輝瑞(PFE.US)、羅氏(RHHBY.US)等大型藥企追捧，資本青睞，蛋白降解療法為何如此受歡迎？

本文源自“醫(yī)藥觀(guān)瀾”微信公眾號(hào)。

近日，羅氏(RHHBY.US)與Vividion Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)數(shù)十億美元的全球獨(dú)家許可協(xié)議，以利用后者的蛋白質(zhì)組學(xué)篩選平臺(tái)和專(zhuān)有的小分子數(shù)據(jù)庫(kù)，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的蛋白降解療法。這項(xiàng)合作再次引起人們對(duì)蛋白降解療法這一新型治療方法的關(guān)注。

事實(shí)上，羅氏并不是唯一一家通過(guò)合作布局這一領(lǐng)域的公司。公開(kāi)信息顯示，近幾年，葛蘭素史克(GSK.US)、默沙東(MSD.US)、輝瑞(PFE.US)、拜耳（BAYRY.US）等多家全球性藥企，已就蛋白降解療法與不同的公司達(dá)成了十幾項(xiàng)合作。而資本市場(chǎng)，也對(duì)這一領(lǐng)域青睞有加，前不久，專(zhuān)注于這一創(chuàng)新療法的兩家公司Kymera和Nurix均完成了超1億美元的融資。

那么，蛋白降解療法究竟是什么?它有什么獨(dú)特之處?全球性藥企和資本為何如此看好它?

細(xì)胞里的“垃圾處理站”

蛋白降解療法的原理是基于細(xì)胞里的“垃圾處理站”——泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system, UPS)。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)于上世紀(jì)70年代末、80年代初被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，它是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，參與了約80%以上的蛋白質(zhì)降解。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)由泛素、泛素活化酶(E1)、泛素結(jié)合酶(E2)、泛素連接酶(E3)、蛋白酶體及其底物(蛋白質(zhì))構(gòu)成。在泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中，細(xì)胞會(huì)給需要降解掉的蛋白質(zhì)添加上一些泛素分子，這就好像是給“垃圾”打上了“可回收”的標(biāo)記。然后，這些被泛素標(biāo)記的蛋白質(zhì)會(huì)被送到細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體處。后者就像是垃圾處理中心，能把蛋白質(zhì)分解成短肽和氨基酸，供細(xì)胞合成其他蛋白質(zhì)使用。2004年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予給了發(fā)現(xiàn)這一機(jī)制的三名科學(xué)家，以表彰他們所做的貢獻(xiàn)。

▲蛋白發(fā)生降解的過(guò)程(圖片來(lái)源：Kymera Therapeutics)

實(shí)際上，降解蛋白質(zhì)對(duì)于疾病治療有著非常重要的意義——很多嚴(yán)重疾病的背后原因，正是蛋白質(zhì)的功能失調(diào)。但是，常規(guī)的小分子藥物和抗體類(lèi)藥物只能抑制大約20%的蛋白，剩下的80%被貼上了“不可成藥”的標(biāo)簽。而蛋白降解療法的出現(xiàn)有望攻克這一難題。

靶向蛋白降解劑的設(shè)計(jì)和優(yōu)勢(shì)

人體內(nèi)的“泛素/E3泛素連接酶”系統(tǒng)是維持蛋白生成和降解平衡的天然系統(tǒng)，負(fù)責(zé)啟動(dòng)對(duì)調(diào)節(jié)功能異常、折疊或合成錯(cuò)誤蛋白的銷(xiāo)毀。通常小分子抑制劑想要發(fā)揮作用，需要阻斷催化位點(diǎn)或者與能夠影響蛋白功能的“口袋”相結(jié)合。與之不同的是，靶向蛋白降解劑理論上可以與蛋白上的任何角落結(jié)合來(lái)驅(qū)動(dòng)對(duì)蛋白的降解。

靶向蛋白降解劑的設(shè)計(jì)理念是，通過(guò)一種像“雙面膠”似的具有兩個(gè)活性端的小分子，一端與靶標(biāo)蛋白相結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶相結(jié)合。通過(guò)此靶標(biāo)蛋白會(huì)被泛素化，然后被運(yùn)送到細(xì)胞的“垃圾處理站”蛋白酶體中被降解掉。

研究表明，靶標(biāo)、降解劑和E3連接酶之間構(gòu)成的三元結(jié)構(gòu)對(duì)蛋白降解療法的療效非常重要。這個(gè)結(jié)構(gòu)最微小的改變可能會(huì)影響藥物的作用方式。這可以解釋為什么有些特異性很差的靶標(biāo)結(jié)合配體轉(zhuǎn)化為降解劑時(shí)卻表現(xiàn)出了超強(qiáng)的特異性，而有些情況下對(duì)任一部件的微小改變卻能夠?qū)⒌鞍捉到鈩┑幕钚酝耆?/p>

與傳統(tǒng)療法相比，靶向蛋白降解劑具有以下幾個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)：

理論上，它們具有讓原先的“不可成藥”靶點(diǎn)成藥的潛力，這有望解決各種癌癥細(xì)胞中約80%的靶點(diǎn)不具有成藥性的難題。

蛋白降解劑化合物通常具有很好的可溶性，能夠滲透進(jìn)入細(xì)胞，可以口服，并且能夠抵抗代謝過(guò)程的降解，甚至有些可以跨越血腦屏障，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

蛋白靶向降解劑在蛋白被降解后，可以被釋放出來(lái)，繼續(xù)靶向其它蛋白，從而迅速降低靶向蛋白的水平。這種將藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)分離開(kāi)的潛力意味著短暫的降解劑作用可能導(dǎo)致對(duì)信號(hào)通路的長(zhǎng)久影響。

新銳領(lǐng)航，技術(shù)平臺(tái)是核心 由于蛋白降解療法的上述優(yōu)點(diǎn)，它已成為當(dāng)下非常有前途的創(chuàng)新療法之一。目前，許多開(kāi)發(fā)這一創(chuàng)新療法的新銳公司都獲得了資本的青睞。以下，我們將通過(guò)幾家專(zhuān)注蛋白降解療法研究的公司，帶大家了解下開(kāi)發(fā)這一新療法的技術(shù)平臺(tái)和在研藥物有哪些?

1、Arvinas

Arvinas公司成立于2013年，主要利用蛋白降解平臺(tái)PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)來(lái)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法。PROTAC技術(shù)使用的是小分子藥物，它的一頭能靶向目標(biāo)蛋白，另一頭能讓E3連接酶與目標(biāo)蛋白接觸促進(jìn)它降解。通過(guò)這種方法，實(shí)現(xiàn)特異性地降解特定致病蛋白的目的。

目前，Arvinas公司有兩款進(jìn)展較快的候選藥：一款是ARV-110，能選擇性地靶向雄激素受體蛋白使其發(fā)生降解，擬用于治療前列腺癌，已被美國(guó)FDA授予快速通道資格，該藥是首款進(jìn)入臨床的PROTAC小分子藥物;另一款是ARV-471，它是靶向雌激素受體(ER)PROTAC蛋白降解劑，擬用于治療乳腺癌。根據(jù)Arvinas公司在去年10月發(fā)布的1期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果，這兩款在研藥均有良好的耐受性。在今年的ASCO年會(huì)上，Arvinas公司將公布ARV-110在1期臨床試驗(yàn)中的安全性和初步療效數(shù)據(jù)。

此外，還值得一提的是，Arvinas公司的科學(xué)創(chuàng)始人Craig Crews博士的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種名為ENDTAC的靶向蛋白降解技術(shù)平臺(tái)，可將蛋白降解技術(shù)擴(kuò)展到靶向細(xì)胞外蛋白，有望進(jìn)一步擴(kuò)展這一創(chuàng)新治療模式的適用范圍。

2、Kymera Therapeutics

Kymera公司成立于2016年，專(zhuān)注于利用細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法。其特有的Pegasus技術(shù)平臺(tái)利用人體的天然蛋白回收機(jī)制降解致病蛋白，它能夠使用基于小分子藥物的方法，去針對(duì)那些無(wú)法被傳統(tǒng)小分子藥物所抑制的蛋白。2019年，該公司入選了“生物技術(shù)猛公司”榜單。

Kymera在研管線(xiàn)中的一個(gè)主要靶點(diǎn)是IRAK4。IRAK4是一種在toll樣受體和IL-1受體介導(dǎo)的炎癥中起重要作用的蛋白。雖然IRAK4能夠被小分子抑制劑靶向，但是Kymera的蛋白降解療法可以通過(guò)降解IRAK4，起到小分子抑制劑無(wú)法產(chǎn)生的作用。根據(jù)該公司去年6月公布的數(shù)據(jù)，IRAK4蛋白降解劑KYM-001在治療攜帶MYD88基因突變的B細(xì)胞淋巴瘤時(shí)，將IRAK4水平降低75%，并且在小鼠模型中導(dǎo)致腫瘤消退。該公司正計(jì)劃在多種自身免疫性疾病、腫瘤等適應(yīng)癥中推進(jìn)IRAK4降解療法。

此外，Kymera還在開(kāi)發(fā)針對(duì)STAT3的新型蛋白質(zhì)降解療法。JAK-STAT通路是人類(lèi)生物學(xué)中得到驗(yàn)證最多的通路之一，但作為關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，STAT3的成藥性并不好。Kymera找到了一些能夠結(jié)合STAT3與E3連接酶的小分子，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，已證實(shí)其可以完全降解掉STAT3蛋白。

3、Nurix Therapeutics公司

Nurix Therapeutics公司具有功能互補(bǔ)的兩個(gè)專(zhuān)有的泛素/E3泛素連接酶平臺(tái)：一個(gè)是“嵌合靶向分子平臺(tái)”，利用人體的天然蛋白回收系統(tǒng)來(lái)降解導(dǎo)致疾病的蛋白;另一個(gè)是“E3泛素連接酶抑制劑”平臺(tái)，通過(guò)抑制E3泛素連接酶阻礙人體的天然蛋白回收系統(tǒng)，進(jìn)而升高靶向蛋白的水平。今年3月，Nurix公司剛完成1.2億美元融資，以推進(jìn)其在研療法進(jìn)入臨床。

目前，Nurix公司的研發(fā)管線(xiàn)中進(jìn)展較快的有兩款產(chǎn)品：一款是以BTK為靶點(diǎn)的嵌合靶向分子，擬用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤，該公司希望在年底之前向美國(guó)FDA提交該藥的IND申請(qǐng);另一款是口服的CBL-B連接酶抑制劑，可刺激T細(xì)胞活化和IL-2分泌，是一種新型的免疫腫瘤藥物。這兩種候選藥物都是基于Nurix的DELigase靶向蛋白調(diào)節(jié)平臺(tái)開(kāi)發(fā)，該平臺(tái)能將DNA編碼文庫(kù)的使用和E3連接酶的擴(kuò)展集結(jié)合起來(lái)，實(shí)現(xiàn)靶向蛋白調(diào)節(jié)。

4、C4 Therapeutics

C4 Therapeutics(C4T)由來(lái)自哈佛大學(xué)和丹娜法伯癌癥研究所的科學(xué)家共同創(chuàng)建，專(zhuān)注于利用細(xì)胞自身蛋白降解機(jī)制開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法。C4T公司的策略是力圖優(yōu)化化合物激活泛素系統(tǒng)的能力，而不只是將靶標(biāo)和連接酶拉近。該公司開(kāi)發(fā)的名為Degronimid的小分子，一方面可以與靶標(biāo)蛋白結(jié)合，另一方面可以與細(xì)胞內(nèi)的泛素蛋白酶體系統(tǒng)中的蛋白相結(jié)合，為靶標(biāo)蛋白加上泛素的標(biāo)簽，使其最終被蛋白酶體降解。

5、Cedilla Therapeutics

Cedilla公司致力開(kāi)發(fā)能夠精確調(diào)節(jié)關(guān)鍵致病蛋白的下一代靶向癌癥療法。該公司采用一種集成的方法，使用小分子來(lái)評(píng)估恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的多種機(jī)制。2018年，Cedilla已完成了由Third Rock 投資的5600萬(wàn)美元A輪融資。

根據(jù)Cedilla公司之前發(fā)布的新聞稿，該公司正在采取不同的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)降解蛋白的目標(biāo)：

第一種是通過(guò)小分子與靶蛋白結(jié)合引發(fā)生物物理變化，從而使蛋白質(zhì)被降解機(jī)器所識(shí)別;

第二種方法包含上游調(diào)節(jié)器，通過(guò)小分子靶向一個(gè)控制蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的過(guò)程，而并針對(duì)蛋白質(zhì)本身;

第三種被稱(chēng)為“蛋白質(zhì)孤立(protein orphaning)”，當(dāng)它與其他蛋白結(jié)合時(shí)，通過(guò)干擾蛋白與蛋白的相互作用來(lái)破壞蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性;

第四種方法是通過(guò)大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)來(lái)繪制蛋白質(zhì)易感性圖譜，這使得公司能夠在蛋白質(zhì)組中評(píng)估每一種蛋白質(zhì)，以找出哪些條件可能有利于或阻礙降解，并確定以上三種方法中的哪一種最適合。

目前，Cedilla公司尚未公開(kāi)披露其研發(fā)管線(xiàn)。

羅氏、葛蘭素史克等大型藥企紛紛加入

除了上述新銳企業(yè)外，一些全球性藥企也加入了蛋白降解療法的開(kāi)發(fā)中。諾華(Novartis)已經(jīng)成功使用分子間膠技術(shù)降解超過(guò)70種靶點(diǎn)蛋白，在研發(fā)管線(xiàn)中有10個(gè)研發(fā)項(xiàng)目，其中一款蛋白降解療法已經(jīng)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。賽諾菲(Sanofi)開(kāi)發(fā)的SERD(’859)是一款特異性雌激素受體(ER)靶向蛋白降解劑，擬治療HR陽(yáng)性乳腺癌患者, 該候選藥已獲得FDA授予的快速通道資格。

此外，還有一些全球性藥企選擇與其它公司合作，來(lái)布局這一領(lǐng)域。前述幾家專(zhuān)注蛋白降解療法領(lǐng)域的公司，Kymera、Nurix、Arvinas等等都受到了不同全球性藥企的青睞。根據(jù)公開(kāi)信息，羅氏、葛蘭素史克(GSK)、默沙東、輝瑞(Pfizer)、拜耳(Bayer)等均已與這些公司達(dá)成合作，利用它們的專(zhuān)有技術(shù)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)針對(duì)不同適應(yīng)癥的創(chuàng)新蛋白降解藥物。

小結(jié)

作為一種有望解決80%“不可成藥”靶點(diǎn)難題的新型療法，蛋白降解療法已被研究人員視為未來(lái)人類(lèi)新藥開(kāi)發(fā)最重要的方向之一。目前，擁有蛋白降解療法開(kāi)發(fā)專(zhuān)有技術(shù)的幾家新銳公司，不僅得到了資本的看好，也得到了全球性藥企的青睞。

在中國(guó)，目前開(kāi)發(fā)這一創(chuàng)新療法的企業(yè)并不太多。不過(guò)，公開(kāi)信息顯示，已有一些企業(yè)涉足這一領(lǐng)域，例如開(kāi)拓藥業(yè)開(kāi)發(fā)的雄激素受體(AR)降解劑，目前正處在臨床前研究階段。此外海創(chuàng)藥業(yè)也擁有開(kāi)發(fā)蛋白降解療法的PROTAC技術(shù)平臺(tái)。

不過(guò)，作為一種新型的技術(shù)，蛋白降解療法的開(kāi)發(fā)過(guò)程中還是存在很多挑戰(zhàn)。比如一些公司所采用的PROTAC技術(shù)，就面臨合成路線(xiàn)復(fù)雜、步數(shù)較多的困難。研究人員也在開(kāi)發(fā)應(yīng)對(duì)這一難關(guān)的方法。例如藥明康德已經(jīng)針對(duì)PROTAC分子搭建了一個(gè)較完善的一體化賦能平臺(tái)，集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測(cè)試等能力于一體，可以幫助企業(yè)找到更多具有良好藥效的PROTAC分子。

最后，希望在科學(xué)家、企業(yè)、資本等的多方努力下，蛋白降解療法可以得到快速的發(fā)展和進(jìn)步，攻克“不可成藥”靶點(diǎn)的難關(guān)，讓患者擁有更多的選擇!（編輯：任白鴿）