國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品現(xiàn)狀：多數(shù)處于臨床研發(fā)階段，較國際進(jìn)展仍有較大差距

本文來自微信公眾號“佰傲谷BioValley”，作者：小刺猬。

時至今日，腫瘤(也稱癌癥)仍然是公眾健康的最可怕殺手，免疫療法被認(rèn)為是攻克癌癥最有希望的手段，去年一度成為免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域數(shù)量最多的在研藥物，而其中的CAR-T治療宛如一匹黑馬，總體增幅最大。CAR-T治療近幾年在國內(nèi)外迅速發(fā)展，大量的生制藥公司加入其中，可謂百花齊放。

CAR-T療法

CAR-T 療法即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，1989 年這個概念被提出，通過基因工程技術(shù)，將患者T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR(腫瘤嵌合抗原受體)，將T細(xì)胞這個普通“戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞。能夠精準(zhǔn)、快速、高效的消滅腫瘤細(xì)胞，且有可能治愈癌癥，相比其他細(xì)胞治療，這是一種非常有前景的新型腫瘤免疫治療方法。

2019年3月和2020年3月管線變化對比(TAA，腫瘤相關(guān)抗原;TCR，T細(xì)胞受體;TIL，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞;TSA，腫瘤特異性抗原)

全球范圍內(nèi)的 CAR-T 現(xiàn)狀

目前為止，全球范圍內(nèi)已獲批上市的CAR-T 產(chǎn)品有三款，分別是諾華(Novartis )的 Kymriah(主要用于B細(xì)胞急性淋巴性白血病的治療)，以及吉利德(Kite)的 Yescarta (主要用于B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤治療)，和 Tecartus(今年7月獲批，用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤治療)，這三者均以 CD19 為靶點(diǎn)。

國內(nèi)CAR-T現(xiàn)狀

中國CAR-T研究數(shù)量在世界各國名列前茅

居美國之后，我國是世界第二大進(jìn)行CAR-T臨床研究的國家。目前為止，單單就臨床研究數(shù)量而言，我國在世界各國名列前茅。全球CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量已高達(dá)718項，截止今年3月，中國已正式開展臨床試驗(yàn)148項，僅次于美國位居第二，共涉及CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品131個。研究靶點(diǎn)除了明星靶點(diǎn)CD19，還包括CD22、BCMA，CD20等多個靶點(diǎn)，腫瘤類型以血液腫瘤為主，有急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)等。

國內(nèi)CAR-T研究進(jìn)展

目前國內(nèi) CAR-T 類產(chǎn)品申報上市的有兩個，分別為復(fù)星凱特的 3 類藥益基利侖賽注射液以及藥明巨諾(02126)的 1 類藥瑞基侖賽注射液。其他大多處于臨床研究階段，國內(nèi)CAR-T進(jìn)展詳情如下表：

中國企業(yè)百花齊放

顯而易見，研究最多的是治療血液瘤的靶向CD19的品種，而最特別的研究，當(dāng)屬上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心集團(tuán)有限公司正在研發(fā)的非病毒載體CD19 CAR-T細(xì)胞注射液(BZ019)，相比其他療法，該療法采用非病毒載體，優(yōu)勢明顯。從理論上講，采用非病毒載體，可以避免病毒在轉(zhuǎn)染過程中重新復(fù)制，安全性更高。另外，這種療法會產(chǎn)生更多的記憶T細(xì)胞，可以更好防止癌癥的復(fù)發(fā)。而且相比病毒載體，非病毒載體在轉(zhuǎn)染環(huán)節(jié)成本更低，可以進(jìn)行更多次的嘗試，進(jìn)行多基因轉(zhuǎn)染，利用多個靶標(biāo)來定位實(shí)體瘤細(xì)胞，從而有可能提高CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的有效率。

此外不得不說上?？茲?jì)生物研發(fā)出的國際上首個靶向Claudin18.2的實(shí)體瘤CAR-T療法，Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認(rèn)為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點(diǎn)。CT041已被中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)和美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。且在一個月前的10月5日，美國食品藥品管理局(FDA)授予科濟(jì)生物靶向Claudin18.2 自體嵌合抗原受體T細(xì)胞(CLDN18.2 CAR-T)“孤兒藥”稱號，用于治療胃腺癌和食管胃結(jié)合部腺癌， 這一矚目的成績領(lǐng)跑全球，給實(shí)體瘤領(lǐng)域帶去希望。

Claudin蛋白

另外還有亙喜生物的GC007g注射液(通用CAR)，同種異體CAR-T療法，這種療法在因靶點(diǎn)丟失造成的腫瘤復(fù)發(fā)方面的效果被認(rèn)可，這也是將是CAR-T療法的一大發(fā)展趨勢。

上海恒瑞達(dá)生也于10月20日傳來喜訊，其雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品抗CD19-CD22 T細(xì)胞注射液的臨床申請獲得受理，這是國內(nèi)首個獲得臨床受理的雙靶點(diǎn)CAR-T候選產(chǎn)品。在此之前，該企業(yè)已有3款CAR-T產(chǎn)品在一期階段。

CAR-T療法面臨諸多挑戰(zhàn)

隨著CAR-T藥企新藥上市申請的陸續(xù)提交，CAR-T療法市場前景十足，然而，CAR-T療法仍然面臨技術(shù)的天花板。

首先眾所周知的一點(diǎn)，就是實(shí)體瘤領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。現(xiàn)有療法大都集中在血液瘤， CD19是血液瘤中效果最好的靶點(diǎn)。在實(shí)體瘤的靶點(diǎn)選擇中，腫瘤特異性抗原屬于最理想的靶點(diǎn)，然而，實(shí)體瘤的腫瘤特異性抗原非常少，現(xiàn)有的靶點(diǎn)缺乏特異性，靶向性不足，不可避免會出現(xiàn)脫靶效應(yīng)。另一方面，由于實(shí)體瘤的異質(zhì)性，即使找到了安全的靶點(diǎn)，療效也無法保證。

此外，還需考慮腫瘤微環(huán)境對于CAR-T細(xì)胞的影響，如何保持細(xì)胞的增殖和殺傷活性也是一個問題。

腫瘤微環(huán)境

除了實(shí)體瘤領(lǐng)域有待突破，在血液瘤方面，CAR-T療法也面臨諸多挑戰(zhàn)。雖然血液瘤方面療效很好，但明顯適應(yīng)癥較少，而且大多尚在臨床階段，國外臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)患者死亡事件也不是新鮮事，這無疑是CAR-T技術(shù)必須竭力解決的現(xiàn)實(shí)難題。

結(jié)語

創(chuàng)新政策支持下， CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品層出不窮，但我國CAR-T細(xì)胞治療與國際進(jìn)展仍無法媲美，擁有非常廣闊的探索空間。目前大多數(shù)仍處于臨床研發(fā)階段，其療效和安全性等均需要時間來證明。

（編輯：張金亮）