數(shù)十家跨國藥企圍獵NTRK激酶抑制劑!誰是王者

本文來源微信公眾號“藥渡”

NTRK融合，廣泛分布在不同類型的癌癥當中，如涎腺乳腺樣分泌癌和先天性纖維肉瘤，可檢測到100%NTRK融合，且2018/2019兩款NTRK抑制劑的獲批，業(yè)界更是對該方向藥物的產(chǎn)出寄予了厚望，甚至一度被認為是比肩于PD-1的小分子抗癌神藥。筆者通過查詢，全球大型制藥公司已有數(shù)十家對該領域跑馬圈地，并從化合物結構入手，總結如下。

1、NTRK&TRKA-C簡介

NTRK，即神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶(NeuroTrophin Receptor Kinase)，由高度同源性的激酶TRK-A、TRK-B、TRK-C組成，屬于NTRK基因編碼。

1982年，即從在兩個結腸癌患者中發(fā)現(xiàn)了高分子量DNA，從而進一步鑒定出激酶TRK-A;盡管TRK最初在腫瘤轉(zhuǎn)化中被確定，但是該家族普遍分布在神經(jīng)系統(tǒng)中，并且與神經(jīng)發(fā)育高度相關;而TRK系列也是由NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼為TRK-A，TRK-B和TRK-C。

TRK A-C的內(nèi)源性配體略有不同，相關性最高的為激活PI3k/Akt和RAS/RAF/MAPK的途徑(PS：這兩大重要腫瘤通路，已上市數(shù)十個藥物)。

2、已上市代表藥物

1)首個上市藥物-拉羅替尼(larotrectinib)

最初，Janne和Doebele等報道發(fā)現(xiàn)了larotrectinib，一種泛NTRK抑制劑，其IC50值在2-20 nM之間，對其他激酶具有良好的選擇性(IC50> 1 mM)。該品種美中不足的是，患者耐藥后療效持續(xù)時間大大降低。Larotrectinib于2018年獲FDA批準(商品名稱：Vitrakvi)，用于治療患有NTRK基因融合而非特定癌癥類型的實體瘤的成年和小兒患者。

2)第2個上市藥物-恩曲替尼(Entrectinib)

恩曲替尼，可靶向TRKs、蛋白激酶ROS和激酶Alk，具有抑制多種癌癥適應癥的活性。對TRKA-C的IC50 <10 nM。研究發(fā)現(xiàn)恩曲替尼對3種不同類型的癌細胞具有抑制活性：TRKA驅(qū)動的細胞系(KM12，IC50-17 nM)，Alk依賴性細胞系(SU-DHL-1，IC50-20 nM)和依賴Flt3的AML細胞系(MV-4-11 ，IC50-81 nM)。PS：與拉羅替尼結構對比，仍為3部分組成，但已存在顯著的不同之處。

3)LOXO-195(II期)-克服耐藥

為克服拉羅替尼的耐藥問題，Rothenberg和Hyman等人，報道發(fā)現(xiàn)了LOXO-195?；钚苑矫?，LOXO-195與拉羅替尼相似，但拉羅替尼對突變的TRKA的抑制作用大大降低，而LOXO-195對該突變的IC50仍可到2-9 nM;該品種目前處于II期階段。

3、跑馬圈地-數(shù)十家跨國公司圍獵NTRK

當前TRK抑制劑的開發(fā)方向可大致分為“ATP競爭性抑制劑”、“非ATP競爭性抑制劑”兩大類，其中以“ATP競爭性抑制劑”為主，這也是大多數(shù)制藥公司的圍攻熱點。

經(jīng)查詢，有近20家大型制藥公司對該領域進行了專利布局跑馬圈地，篇幅原因，在此進一步挑選出具有代表性的制藥公司(如阿斯利康、默沙東，及我國的正大天晴等)所布局的專利及代表化合物，以總覽TRK抑制劑的全球布局狀態(tài)。

1)阿斯利康-專利群圍攻NTRK

阿斯利康，自2005年以來已申請了如下圖所示的多個專利;并從中篩選出的N-嘧啶-1H-吡唑-3-胺結構，被最先定為TRK抑制劑的母核開發(fā)方向。PS：至今，阿斯利康已有多個化合物進入到臨床不同階段。

后發(fā)現(xiàn)，將嘧啶替換為取代的苯環(huán)會降低其對TRKs的抑制作用，后繼續(xù)嘗試將嘧啶環(huán)替換為吡啶環(huán)，以及研究N在吡啶環(huán)中的位置，發(fā)現(xiàn)其活性趨勢如下圖所示。

進一步，在專利WO2007049041中，將5-氟哌啶進一步引入上述結構中可大大增強對TRKs的抑制作用。此外，該化合物對JAK2的IC50值為3.9 nM。

2)默沙東-同樣申請了眾多專利

默沙東，專利WO2015042085保護了一系列對TRKA具有強抑制能力的聯(lián)芳基脲衍生物;其要求的保護的實施例化合物IC50近50nM。

又一項專利中，保護了脲鏈接的芳基-芴結構，對TRKA的IC50值約為30 nM。

另一項專利，刪除了脲結構中的氮原子，以酰胺的方式鏈接兩個芳環(huán);該系列代表化合物對TRKA的抑制可達1 nM水平。

再一項專利中，開發(fā)了一個相似的核心骨架-吡唑并[4,3-b]吡啶，同樣，該系列化合物還顯示出高效的TRKA抑制能力。

3)輝瑞-WO2015159175/WO2015170218

輝瑞，專利保護了一類稠環(huán)化合物，以N-苯基吡唑環(huán)作為核心骨架，3-位引入酰胺結構;該系列代表化合物的IC50值可以達到2 nM。

另一專利WO2015170218，保護了一系列芳基取代的3-酰胺吡唑衍生物;同樣對TRKA存在較好的活性數(shù)據(jù)。

4)百時美施貴寶- WO2007061882

Bristol-Myers Squibb，專利保護了一系列吡咯并三嗪衍生物，該系列化合物對TRKA/B的IC50值最小<1 nM。

5)雷迪博士- US20150368238

雷迪博士實驗室，專利保護了一系列咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，該系列化合物對TRKA的抑制活性可達<50 nM。PS：結構與拉羅替尼很接近。

6)正大天晴-WO2018022911

中國正大天晴制藥集團有限公司，申請專利保護一系列吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物;在這一系列化合物中，LOXO-101中的脲基被酰胺基取代;且存在伯胺。該系列化合物具有泛TRK抑制能力，對TRKA-C的IC50值<10 nM，而JAK2不受影響;于國內(nèi)而言，值得關注。

7)TP therapeutics-WO2018077246

TP therapeutics公司專利保護了一系列大環(huán)化合物，與LOXO-195相比，最大的不同是芳基和吡唑并[1,5-a]嘧啶二胺基之間的引入了一個氧原子;同時，該系列化合物顯示出對TRKA的高選擇性。

8)Array Biopharma Inc-WO2015175788

Array Biopharma Inc，專利保護了一系列芳基脲衍生物，這些衍生物對TRKA同樣具有良好的抑制能力及選擇性。PS：這類化合物仍以3部分組成，脲結構被保留。

9)鹽野義-WO2017135399

鹽野義，專利保護了一系列的四氫吡咯取代的脲衍生物，該系列代表化合物也可達到<50 nM的IC50值。

又一化合物專利，提出了一系列3環(huán)稠合脲衍生物;同樣該系列化合物對TRKA也存在較高的抑制活性。

10)藍圖藥物-WO2017087778/US20160168156

藍圖藥物，專利保護了一系列吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其實施例代表化合物除活性IC50值<10nM，同時對G595R-KM12細胞系中的TRK具有較好的抑制作用。

2017年，藍圖還申請了一系列吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物，代表化合物的IC50值<10 nM。

4、小結

綜上結構不難發(fā)現(xiàn)，當前大多數(shù)制藥公司開發(fā)的NTRK抑制劑主要由3部分構成，以拉羅替尼為參照的較多;同時，也有部分公司開發(fā)的結構，成功完成了骨架躍遷。但，如此多的高活性化合物，真正進入到臨床的并不多。筆者將在后續(xù)的文章中，繼續(xù)對該熱門方向藥物進行梳理，會著重研究那些未進入臨床“失敗”的化合物，以了解是何種原因降低了他們的成藥性!

編輯：莊東騏