歌禮制藥-B（01672）:借PD-1生600億HBV市場蛋？

從2月15日騰盛博藥的股價(jià)閃崩，到2月17日歌禮制藥-B(01672)早盤股價(jià)沖高至11個(gè)點(diǎn)，投資者在看醫(yī)藥股股價(jià)“蹦迪”的同時(shí)，也讓乙肝功能性治愈再次回到市場的聚光燈下。

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，2月16日，歌禮宣布，北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科主任及肝病中心主任王貴強(qiáng)教授在亞太肝臟研究協(xié)會(huì)2023年年會(huì)上口頭報(bào)告了皮下注射抗PD-L1抗體ASC22(恩沃利單抗)對照安慰劑隊(duì)列的最終數(shù)據(jù)。

口頭報(bào)告顯示，ASC22可以實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎功能性治愈。

在“得適應(yīng)癥者得天下”的PD-1戰(zhàn)場上，能率先在乙肝大適應(yīng)癥上有所建樹，顯然為ASC22后續(xù)打破國內(nèi)PD-1內(nèi)卷踏出第一步。不過，雖然乙肝是全球公認(rèn)的難以攻克疾病，但其全球2.9億HBV攜帶者的龐大適應(yīng)癥市場讓不少生物藥公司也在該領(lǐng)域積極布局，歌禮在乙肝上的競爭之路或許才剛剛開始。

破除內(nèi)卷，走向乙肝功能性治愈之路

2022年新版醫(yī)保目錄落地，首個(gè)國產(chǎn)PD-1——君實(shí)生物特瑞普利單抗價(jià)格從2019年定價(jià)的7200元/240mg直接“砍腳脖子”至1912.96元/240mg。超過80%的定價(jià)降幅直接將國產(chǎn)PD-1的年治療費(fèi)用壓至4萬元以內(nèi)。

這也就意味著，在傳統(tǒng)的抗腫瘤適應(yīng)癥賽道上，國內(nèi)PD-1市場破除內(nèi)卷的可行性幾乎為零。因此開辟新的適應(yīng)癥賽道顯得很有必要。其中，歌禮制藥的PD-L1單抗ASC22，瞄準(zhǔn)的適應(yīng)癥就是慢乙肝和艾滋病。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，乙肝病毒的致病機(jī)理是病毒通過受體黏附到肝細(xì)胞表面，再通過與病毒受體結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生病毒內(nèi)吞，病毒基因組的rcDNA被釋放進(jìn)入細(xì)胞核，通過細(xì)胞的DNA復(fù)制機(jī)制轉(zhuǎn)化成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)。由于cccDNA具有高穩(wěn)定性，在細(xì)胞核內(nèi)可以維持長達(dá)數(shù)年之久，所以導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，即便治療后仍會(huì)出現(xiàn)不定期反彈，成為乙肝無法治愈的根本原因。

市面上的乙肝常用NAs核苷類藥物(恩替卡韋、替諾福韋等)均需終身服用，且只能抑制乙肝病毒DNA復(fù)制，緩解炎癥，卻無法徹底清除肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA，核苷類似物的耐藥問題也會(huì)影響治療的結(jié)果。

目前利用抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，在多種實(shí)體瘤中顯示出卓越的抗腫瘤療效。從慢乙肝的發(fā)病機(jī)制來看，通過不同途徑阻斷PD-1/PD-L1通路可以使耗竭的T淋巴細(xì)胞功能得到改善，實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎的臨床有效治愈。

實(shí)際上在全球范圍內(nèi)，PD-1/PD-L1抗體目前用于慢乙肝臨床試驗(yàn)的并不多，除了歌禮制藥的ASC22外，此前還有施貴寶公司的納武利尤單抗曾進(jìn)行過用于治療慢乙肝的臨床試驗(yàn)。

而此次歌禮披露的在亞太肝臟研究協(xié)會(huì)2023年年會(huì)上口頭報(bào)告的便是皮下注射抗PD-L1抗體ASC22(恩沃利單抗)對照安慰劑隊(duì)列的最終數(shù)據(jù)。

通常來說，慢乙肝功能性治愈是指經(jīng)過有限的療程(通常為24周至48周)實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除，并在至少24周隨訪結(jié)束時(shí)，仍然保持HBsAg清除。

該研究中，48例患者完成了24周 1.0mg/kg ASC22(每兩周皮下注射一次)的治療以及隨訪;15例患者完成了24周安慰劑的治療以及隨訪。

接受ASC22治療24周后，在基線HBsAg≤100 IU/mL的患者亞組中，42.9% (3/7)的患者在治療期間實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除(HBsAg低于檢測下限，即LLOQ<0.05 IU/mL)，并在24周或41周隨訪結(jié)束時(shí)保持HBsAg清除，表明ASC22在這些患者中實(shí)現(xiàn)了慢乙肝功能性治愈。

此外，ASC22在慢性乙肝患者中安全性、耐受性良好。大多數(shù)不良事件(AEs) (97.5%)的嚴(yán)重程度為1-2級(jí)。1.0mg/kg ASC22隊(duì)列中，沒有出現(xiàn)與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(SAE)。

雖然以上數(shù)據(jù)內(nèi)容在一定程度上驗(yàn)證了ASC22在乙肝功能性治愈方面存在的有效性和安全性，但這篇口頭報(bào)告的關(guān)鍵點(diǎn)或許在后面提到的藥物有效性與病毒載量的相關(guān)性。

在該口頭報(bào)告中，數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，經(jīng)過ASC22治療后的HBsAg的降低與患者基線(治療前)HBsAg水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。

與基線HBsAg為101-1000 IU/mL (n=18)和基線HBsAg>1000 IU/mL (n=23)的患者亞組相比，基線HBsAg≤100 IU/mL (n=7)的患者亞組在24周治療結(jié)束時(shí)和24周隨訪結(jié)束時(shí)均觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的HBsAg降低(P<0.001)。其他基線特征，如既往干擾素治療和既往核甘(酸)類似物(NAs)治療時(shí)間，對HBsAg的降低沒有影響。

簡言之，ASC22在病毒載量100 IU/mL以內(nèi)(HBsAg≤100 IU/mL)才起作用，超過100 IU/mL的病毒載量后的有效性數(shù)據(jù)并不明顯。

值得一提的是，在歌禮制藥宣布的前一日，騰盛博藥宣布了BRII-835與BRII-179聯(lián)合療法用于治愈乙型肝炎病毒(HBV)感染II期研究積極結(jié)果的初步結(jié)論，并在2月18日給出了詳細(xì)的數(shù)據(jù)。對比當(dāng)前已有的關(guān)于乙肝功能性治愈同賽道其他產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，歌禮ASC22面臨的挑戰(zhàn)依然較大。

能否在乙肝領(lǐng)域拔得頭籌?

作為PD-1鮮有立足的適應(yīng)癥賽道，開拓慢性乙肝龐大的未滿足治療市場是歌禮積極布局的重要推動(dòng)力。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，我國是全球HBV感染人數(shù)最多的國家。全球約2.9億HBV攜帶者，中國大約有8000萬，是全球乙肝病毒感染人數(shù)最多的國家，慢性乙肝是驅(qū)動(dòng)肝癌死亡的主要因素。

雖然乙肝疫苗可以有效預(yù)防新發(fā)感染，但是無法解決現(xiàn)有乙肝患者的問題。由于存量患者數(shù)字巨大，乙肝相關(guān)肝硬化、肝癌死亡率仍居高位，特別是肝癌死亡率仍呈現(xiàn)逐年增加趨勢。

隨著更多創(chuàng)新型治療乙肝藥物，尤其是可提供功能性治愈的藥物出現(xiàn)，考慮到中國HBV疫苗接種可得性的提高，預(yù)期中國乙肝治療市場將從2019年的16億美元大幅增長至2029年的89億美元，折合人民幣610.3億元，復(fù)合年增長率達(dá)到18.9%。

而這僅是國內(nèi)市場，實(shí)際上截至目前全球范圍內(nèi)都未有乙肝治愈藥物上市，因此市場注定極為可觀。而近年來，海外多項(xiàng)乙肝功能性治愈臨床取得進(jìn)展，推動(dòng)國內(nèi)資本市場熱情。

以GSK為例，今年2月1日，Ionis宣布合作伙伴GSK啟動(dòng)了兩項(xiàng)反義寡核苷酸(ASO)新藥bepirovirsen治療慢性乙肝的III期臨床試驗(yàn)B-Well 1和B-Well 2。

Bepirovirsen用于治療慢性乙肝患者的IIb期B-Clear研究結(jié)果在NEJM雜志發(fā)表，9%~10%的患者在治療結(jié)束24周后保持HBsAg和HBV DNA陰性。相較之下，去年6月GSK公布的bepirovirsen的IIb期B-Clear研究結(jié)果顯示，慢性乙肝患者在接受24周bepirovirsen治療后，28%的患者保持HBsAg和HBV DNA陰性。

也就是說，GSK在陰性率大跌的情況下，仍在今年2月啟動(dòng)了bepiroversen的三期研究。而除了GSK的bepirovirsen外，Vir Biotechnology的VIR-2218與VIR-3434聯(lián)合療法、GSK的ASO療法GSK836、楊森的JNJ-3989同樣有望成為乙肝功能性治愈領(lǐng)域First-in-class藥物。

相較國外企業(yè)，國內(nèi)企業(yè)針對乙肝功能性治愈也在積極布局，且治療性疫苗、siRNA、干擾素、中和抗體等各具看點(diǎn)。

除了主要布局單抗和小分子的歌禮制藥外，目前騰盛博藥主要布局治療性疫苗+siRNA、治療性疫苗+干擾素聯(lián)合療法和中和抗體治療，較具特色。特寶生物和凱因科技干擾素進(jìn)展較快，廣生堂主要布局小分子，舒泰神主要布局RNAi。

值得一提的是，根據(jù)騰盛博藥在2月18日披露的中期數(shù)據(jù)：70%的患者產(chǎn)生HBsAg特異性T細(xì)胞應(yīng)答，大于40%的患者產(chǎn)生了高抗-HBs滴度(100-1000IU/L)，54%的患者抗-HBs滴度大于10IU/L，說明其BRII-835+BRII-877聯(lián)藥降低患者HBsAg效果顯著。

從目前全球?qū)W界普遍認(rèn)可的觀點(diǎn)來看，乙肝功能性治愈理想的目標(biāo)是停藥后沒有反彈，且可激發(fā)宿主免疫應(yīng)答，抑制病毒復(fù)制，達(dá)到清除的目標(biāo)。而聯(lián)合用藥則可能是較優(yōu)的治療策略。目前騰盛博藥的聯(lián)藥停藥數(shù)據(jù)已從側(cè)面初步證明了該策略的有效性，因此市場對其后隨訪數(shù)據(jù)及治療結(jié)束半年數(shù)據(jù)將格外關(guān)注。

相較之下，此次歌禮制藥PD-1的100 IU/mL以內(nèi)病毒載量亞組數(shù)據(jù)說明歌禮制藥在乙肝功能性治愈方面踏出關(guān)鍵一步，但要想實(shí)現(xiàn)PD-1在慢性乙肝的功能性治愈還任重道遠(yuǎn)。