新股前瞻丨現(xiàn)金不足支撐研發(fā)開支，三葉草借新冠疫苗赴港求金

最近幾天朋友圈被印度疫情刷爆了，每天新增幾十萬的新冠確診病例，面對如此強的傳染性，最有效的控制辦法還是推行新冠疫苗，只有大面積接種新冠疫苗，才是目前世界上控制疫情的最有效手段。

目前已有多款新冠疫苗上市，但仍有不少的疫苗研發(fā)企業(yè)依舊處于臨床階段。由于新冠疫苗研發(fā)成本極高，據(jù)部分上市公司調(diào)研資料顯示，新冠疫苗研發(fā)費用高達十幾億，如此高昂的費用支出，對于小的疫苗企業(yè)而言，無疑資金壓力巨大，上市融資成為解決資金問題最好的方式，生物藥研發(fā)企業(yè)四川三葉草生物制藥有限公司(以下簡稱三葉草)就向港交所遞交了招股書，中金和高盛擔(dān)任聯(lián)席保薦人。

提起三葉草，醫(yī)藥投資者并不陌生，今年2月，三葉草完成2.3億美元C輪融資，本輪融資由高瓴創(chuàng)投和淡馬錫共同領(lǐng)投。彼時，估值已經(jīng)達到9.3億美元，一年之內(nèi)上漲6倍，也將這家此前甚少出現(xiàn)在公眾視野的公司推向了臺前。IPO前，三葉草生物前三大股東分別為董事長梁朋持股22.19%，高瓴資本持股18.43%，淡馬錫持股10.61%。

智通財經(jīng)APP了解到，三葉草是一家全球性的臨床階段生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)新型疫苗及生物治療候選產(chǎn)品，解決全球最危及生命的疾病及公共衛(wèi)生威脅。Trimer-Tag專利技術(shù)平臺是公司獨有的研制新型疫苗及生物療法的產(chǎn)品開發(fā)平臺。通過該技術(shù)平臺可以三聚體化數(shù)十種包膜RNA病毒(如冠狀病毒、狂犬病、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感、艾滋病病毒(HIV)及埃博拉病毒)。

截至最后實際可行日期，三葉草的產(chǎn)品管線包括六種候選疫苗、兩種腫瘤候選產(chǎn)品及三種Fc融合候選產(chǎn)品，涵蓋13種適應(yīng)癥，SCB-2019是公司的核心產(chǎn)品。

年內(nèi)凈虧損3.15億元，新冠疫苗后來居上

目前三葉草并未有產(chǎn)品商業(yè)化，2019年至2020年分別虧損4858.3億元人民幣(單位下同)及9.13億元，刨除可轉(zhuǎn)換可贖回優(yōu)先股公允價值變動，2020年凈虧損3.15億元。導(dǎo)致2020年虧損大幅增加的主要原因為公司研發(fā)費用大幅增加，從2019年的4579.9萬元上升至2.28億元。

由于研發(fā)費用的大幅增加，SCB-808(依那西普預(yù)灌裝注射器制劑)進入國內(nèi)III期臨床試驗，預(yù)計將在2022年提交新藥申請，準備商業(yè)化。由于新冠疫情的影響，三葉草大力開發(fā)新冠疫苗，依托Trimer-Tag?技術(shù)平臺構(gòu)建的重組蛋白新冠疫苗有可能后來居上。

2020年12月，三葉草生物發(fā)布重組蛋白疫苗I期臨床結(jié)果，研究數(shù)據(jù)表明在與美國生物制藥公司Dynavax的CpG1018加鋁佐劑聯(lián)合使用下，該新冠疫苗可在成年和老年受試者中誘導(dǎo)出強烈的免疫應(yīng)答，顯示了良好的安全性和免疫原性。

今年上半年，三葉草生物啟動了重組蛋白疫苗與CpG/鋁佐劑系聯(lián)合使用的全球范圍II/III期臨床有效性試驗，預(yù)計將在今年年中取得中期疫苗療效數(shù)據(jù)。

招股書透露，若結(jié)果積極，三葉草生物將于今年下半年向EMA、國家藥監(jiān)局及世界衛(wèi)生組織提交有條件的監(jiān)管審批申請，并計劃在2021年年底前啟動產(chǎn)品上市。

目前，全球共有五條主要的疫苗開發(fā)技術(shù)路線獲使用開發(fā)COVID-19疫苗，包括重組蛋白、mRNA、滅活病毒、腺病毒載體及DNA。截至4月21日，全球共有249款新冠肺炎疫苗候選藥物。雖然候選疫苗眾多，但處于上市階段(附有上市條件和上市前期)的卻寥寥幾款。249款新冠肺炎疫苗中，處于附有條件上市及上市前期階段僅有7款，處于臨床II期及臨床III期的有20款，剩余基本處于臨床I期及臨床前階段。

與其他幾種技術(shù)路徑相比，重組蛋白技術(shù)路徑無須處理感染病毒，可使用良好的生產(chǎn)工藝快速實現(xiàn)規(guī)模量產(chǎn)，并且可使用佐劑提高免疫原性。該技術(shù)已應(yīng)用多年，效果也不錯。

從目前上市的幾款疫苗數(shù)據(jù)來看，重組蛋白疫苗的有效性高達89.3%(含變異85.6%，不變含變異95.6%)，并且儲藏溫度在2℃~8℃，數(shù)據(jù)非常好。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，假設(shè)疫苗方案為兩劑次，以及考慮全球政府的采購及儲備，預(yù)計直至2026年全球需要的COVID-19疫苗量將達到約150億劑。中國有14億人口，倘若按每人需要接種2劑計算，接種率達到70%，那么至少需要19.6億劑。

目前國內(nèi)的新冠廠商設(shè)計的產(chǎn)能合計約為70億劑左右，但這些產(chǎn)能大部分在2021年底才陸續(xù)上市，并且這些疫苗廠商并非國內(nèi)自用，不少疫苗出口到國外，因此對疫苗的需求量仍十分明顯。

只要三葉草的重組蛋白疫苗能在年底之前獲批，仍有非常大的市場空間。目前三葉草有四臺2000升生物反應(yīng)器，約合每年生產(chǎn)超過10億劑的新冠疫苗(SCB-2019)。截至目前，三葉草的長興廠房已取得符合歐盟cGMP標準的QP資格，2021年預(yù)計將會進行SCB-2019(CpG1018加鋁佐劑)全球上市許可新藥申請相關(guān)的其他批準前GMP檢查。

不過需要注意的是，目前全球市場共有14款COVID-19疫苗及24款候選疫苗處于II/III期或較后階段。具體而言，俄羅斯聯(lián)邦及中國各有一款COVID-19重組蛋白疫苗，全球有11款重組蛋白候選疫苗處于II/III期或較后階段。

而且重組蛋白技術(shù)路徑、mRNA技術(shù)路徑以及腺病毒載體路徑產(chǎn)能基本上沒有受限制，因此后續(xù)不排除會出現(xiàn)新冠疫苗產(chǎn)能過剩的局面。一旦產(chǎn)能過剩，屆時拼的將是技術(shù)，效果更好的疫苗，將獲得更大的市場。

TNF-α抑制劑市場空間大，但競爭對手已上市多年

再看公司的SCB-808(依那西普生物類似藥)，依那西普是一種TNF-α抑制劑，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、類風(fēng)濕性脊柱炎(AS)和銀屑病。

依那西普的適應(yīng)癥之一是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這是一種自身免疫性疾病，目前類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的常用治療手段涉及患者宣教、休息及運動、關(guān)節(jié)保護、藥物治療和手術(shù)治療等。根據(jù)沙利文資料顯示，2019年中國的患者達591萬例，2015年至2019年的復(fù)合年增長率為0.6%，估計該數(shù)據(jù)將按0.7%的復(fù)合年增長率增加至2030年的641萬例。

目前類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有兩種主流治療方案，即傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥(DMARD)以及TNF-α抑制劑單抗及小分子藥物等靶向藥物。根據(jù)弗若斯特沙利文資料，傳統(tǒng)合成DMARD是全球公認的RA一線用藥，但是對于中度和重度患者，TNF-α抑制劑單抗等生物藥具有更好的療效。

依那西普的另一個適應(yīng)癥是類風(fēng)濕性脊椎炎。根據(jù)流行病學(xué)研究，2019年中國的類風(fēng)濕性脊椎炎患病達387萬例，2015年至2019年的復(fù)合年增長率為0.6%，預(yù)計患者人數(shù)將按0.4%的復(fù)合年增長率增加至2030年的405萬例。

類風(fēng)濕性脊椎炎并無治愈方法，但有可減輕癥狀及推遲疾病進程的療法。目前非甾體抗炎藥(NSAID)用于一線治療而TNF-α抑制劑用于二線治療。NSAID療法能快速改善患者的腰背部疼痛與僵硬，但是NSAID可誘發(fā)惡心、過敏及高血壓等副作用。TNF-α抑制劑可快速降低疾病活動程度，在隨機臨床試驗中顯現(xiàn)出顯著的改善病情的效果，TNF-α抑制劑因而可使患者長期受益。

市場空間方面，依那西普是安進、輝瑞公司及武田制藥銷售的一款暢銷藥物，2020年全球銷售額達63億美元。

中國目前有四款依那西普生物類似藥在售，兩款正在進行BLA審核，兩款正在臨床試驗中接受評估。

所有獲批的依那西普生物類似藥為凍干粉劑。該劑型在注射前須由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)療人員加水復(fù)原。此外，由于中國所有在售的依那西普生物類似藥都是在國家藥監(jiān)局于2015年頒布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》施行前獲批，這些依那西普生物類似藥均無發(fā)布臨床試驗結(jié)果，證明其與Enbrel的生物等效性。三葉草生物制藥的SCB-808是唯一一款進行與Enbrel生物等效性研究的在研產(chǎn)品。

對于三葉草來說，雖然公司的SCB-808是唯一一款進行與Enbrel生物等效性研究的在研產(chǎn)品，但是在銷售方面，益賽普、恩利、強克以及安百諾已經(jīng)銷售多年，且銷售穩(wěn)定。作為新進入者，三葉草尚未有產(chǎn)品商業(yè)化經(jīng)驗，且即使新冠疫苗今年能獲批上市，其銷售渠道一方面無需自己開拓，另一方面疫苗與藥品銷售渠道完全不一樣，因此SCB-808上市后，三葉草仍需組建銷售渠道，驗證其銷售能力。

綜合來看，三葉草研發(fā)管線十分豐富，因此需要高額研發(fā)支出，就新冠疫苗來說，通常三期臨床費用就高達十幾億，而三葉草2020年末現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物僅5.16億元，不夠開展新冠疫苗三期臨床，因此上市融資對它來說是最好的途徑。

只要新冠疫苗這個大品種年內(nèi)能獲批，基本上能給三葉草帶來足夠的現(xiàn)金流，支撐公司研發(fā)后續(xù)的產(chǎn)品。就疫苗管線而言，也就新冠疫苗進度較快，其他的品類雖多，但進度較慢，給不了太多估值;在抗腫瘤領(lǐng)域，三葉草也有布局，不過目前也僅在臨床一期以及發(fā)現(xiàn)階段，后續(xù)仍需燒大量的錢;在Fc-融合蛋白方面，三葉草也就一款依那西普生物類似藥進度較快，其他幾大適應(yīng)癥也均處于IND階段?？梢?，三葉草后續(xù)仍需大量的研發(fā)支出，目前上市也足以看出公司十分缺錢，想依靠資本的力量完成其新冠的研發(fā)，并支撐后續(xù)的產(chǎn)品研發(fā)支出。