細(xì)胞免疫療法：盛名之下，其實(shí)難副？

本文源自 微信公眾號“新康界”。

細(xì)胞免疫療法的投資并購火熱

近幾年，細(xì)胞免疫療法憑借新穎的科學(xué)理論和治療癌癥患者的顯著療效，頻頻占據(jù)新聞?lì)^條。細(xì)胞免疫療法以其魅力掀起了醫(yī)療領(lǐng)域的一場革命，不僅給患者帶來了潛在的巨大臨床治療價(jià)值，而且提升了人們對疾病治療方式的認(rèn)知。從事細(xì)胞免疫療法研發(fā)的生物技術(shù)公司如雨后春筍般涌現(xiàn)，數(shù)以億計(jì)的資本蜂擁而至，在全球范圍內(nèi)廣泛投資，期待產(chǎn)生顯著的臨床和商業(yè)獲益(圖表1)。

全球頭部大型制藥公司中，有許多都在細(xì)胞免疫療法上押下重注。2017年8月，吉利德(GILD.US)以119億美元收購Kite Pharma(凱特)。2018年1月，新基(Celgene)以90億美元收購了Juno Therapeutics(巨諾)。這兩筆高值交易有力地體現(xiàn)了細(xì)胞療法在臨床療效和改善現(xiàn)有治療模式方面所受到的認(rèn)可。

國外細(xì)胞免疫療法研發(fā)概況

細(xì)胞免疫療法(cell immunotherapy)，或者說免疫細(xì)胞療法(immune cell therapy)，其基本過程為采集人體免疫細(xì)胞，體外激活以增強(qiáng)靶向殺傷能力，擴(kuò)增后回輸人體，通過調(diào)動人體免疫系統(tǒng)殺傷血液和組織中的癌細(xì)胞、病原體和突變細(xì)胞等(圖表2)。

細(xì)胞免疫療法經(jīng)歷了較長的發(fā)展歷程，早在1982年，美國醫(yī)生Grimm等在外周血單核細(xì)胞中，加入IL-2體外培養(yǎng)，誘導(dǎo)出LAK(淋巴因子激活殺傷細(xì)胞)，可以殺傷對CTL(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)、NK(自然殺傷細(xì)胞)不敏感的癌細(xì)胞。此后，TIL(腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞)、CIK(細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞)、CAR-T(抗原嵌合受體T細(xì)胞)被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。目前，細(xì)胞免疫療法可分為非特異性和特異性兩大類(圖表3)。

CAR-T療法，作為最新一代的細(xì)胞免疫療法，近幾年在臨床上得到了概念確證，商業(yè)價(jià)值正在顯現(xiàn)。2017年8月，諾華上市Kymriah，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。同年10月，吉利德旗下的KitePharma上市Yescarta，用于治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。2020年7月，Kite Pharma的Tecartus獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)(圖表4)。

除了以上3款產(chǎn)品，還有多款細(xì)胞免疫療法項(xiàng)目處于研發(fā)后期，即將上市。隨著更多細(xì)胞免疫療法產(chǎn)品的上市，很可能將極大地改變多種腫瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)(圖表5)。

國內(nèi)細(xì)胞免疫療法研發(fā)概況

得益于政府政策扶持，在VC/PE投資的支持下，中國的細(xì)胞療法研發(fā)欣欣向榮，大有趕超國際先進(jìn)水平的趨勢。2017年12月和2018年1月，先后有4款CAR-T療法的臨床試驗(yàn)申請(IND)被納入優(yōu)先審評，包括：傳奇生物BCMA靶向CAR-T療法LCAR-B38M、科濟(jì)生物的GPC-3靶向CAR-T、北京馬力諾的CD19靶向CAR-T，以及上海恒潤達(dá)的CD19靶向CAR-T。傳奇生物的LCAR-B38M在2019年12月被美國FDA 授予突破性療法認(rèn)定之后，又在2020年8月成為中國首個(gè)被擬納入突破性治療藥物審評工作程序的品種。目前，中國發(fā)起的CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量已經(jīng)超越美日歐成熟醫(yī)藥市場，居于全球首位(圖表6)。

在中國市場上，除了本土生物技術(shù)公司積極進(jìn)行細(xì)胞免疫療法研發(fā)，國外企業(yè)也在加快與本土企業(yè)合作，通過合資企業(yè)、授權(quán)許可開展合作，從而獲取本地化的研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化能力，加快產(chǎn)品上市速度。這種合作包括復(fù)星醫(yī)藥(02196)和Kite Pharma(凱特)、藥明康德(02359)和Juno Therapeutics(巨諾)，以及西比曼和諾華(Novartis,NVS.US)。南京傳奇生物和強(qiáng)生(JNJ.US)(旗下楊森)的合作則是側(cè)重于本土創(chuàng)新技術(shù)的向外授權(quán)，借助強(qiáng)生遍布全球的資源，實(shí)現(xiàn)全球商業(yè)化(圖表7)。2020年3月，復(fù)星凱特的益基利侖賽注射液(即Yescarta)的中國上市申請被納入優(yōu)先審評。2020年9月，藥明巨諾(02126)的CD19靶向CAR-T瑞基侖賽注射液(基于JCAR017研發(fā)的JWCAR029)被納入突破性治療品種，其中國上市申請被納入優(yōu)先審評。

叫好不叫座？

雖然細(xì)胞免疫療法在全球掀起了研發(fā)熱潮，并且得到了大量資本的青睞，但是目前已經(jīng)上市的CAR-T療法產(chǎn)品的銷售額卻差強(qiáng)人意。2017年上市的Kymriah和Yescarta在2019年的全球銷售額分別為2.78億美元和4.56億美元，低于業(yè)界預(yù)期，與重磅炸彈級別產(chǎn)品尚有不小的差距(上文圖表4)。

2020年11月3日，藥明康德與JunoTherapeutics對等股權(quán)投資創(chuàng)辦的藥明巨諾(JW Therapeutics)在港交所掛牌上市，發(fā)行價(jià)每股23.8港元，當(dāng)日以22.00港元收盤，較發(fā)行價(jià)下跌7.56%。截至目前，在2020年10家登陸港股的未盈利醫(yī)藥企業(yè)，僅有藥明巨諾在上市首日破發(fā)(圖表8)。

藥明巨諾反常的破發(fā)，是否表示資本市場對于細(xì)胞免疫療法看法的轉(zhuǎn)變？細(xì)胞免疫療法是否從叫好不叫座變成了既不叫好也不叫座？細(xì)胞免疫療法存在哪些問題，未來又會怎樣？

困擾的安全性問題

CAR-T療法的傳奇始于成功治愈美國女孩艾米麗(Emily Whitehead)。2010年，5歲的艾米莉被診斷患有急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)，隨后經(jīng)歷了三輪化療和兩次復(fù)發(fā)。2012年4月，艾米莉加入了諾華關(guān)于CTL019(即后來的Kymriah)的臨床I期試驗(yàn)，成為第一位接受CAR-T療法的兒童患者。在接受治療3周后，艾米莉的病情就得到了緩解，3個(gè)月后就已經(jīng)檢測不到癌細(xì)胞。此后每年檢測一次，直到2020年5月仍未有復(fù)發(fā)跡象，可以認(rèn)為達(dá)到了臨床治愈。

成功治愈白血病給細(xì)胞免疫療法帶來了無數(shù)贊譽(yù)，但是截至目前，全球范圍內(nèi)公開報(bào)道的治愈病例仍然比較有限。此外，公眾只注意到CTL019治愈了艾米麗，卻忽視了治療過程中的不良反應(yīng)。艾米麗在接受CTL019注射后，迅速發(fā)燒，血壓驟降，重度昏迷，在重癥監(jiān)護(hù)室使用呼吸機(jī)兩周，最終通過使用IL-6抑制劑托珠單抗(tocilizumab)獲得了好轉(zhuǎn)。

安全性問題一直困擾著細(xì)胞免疫療法的研發(fā)和商業(yè)化。2016年，美國3名復(fù)發(fā)/難治性ALL患者在JunoTherapeutics(巨諾)關(guān)于JCAR015的II期臨床試驗(yàn)中死亡，促使美國FDA發(fā)布了有關(guān)細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品開發(fā)和審批流程的5項(xiàng)綜合性法規(guī)。此外，Kite Pharma的KTE-C19(即2020年獲批的Tecartus)和Cellectis的UCART123都出現(xiàn)過患者在治療過程中死亡的事件。目前已獲批的3款CAR-T療法在臨床試驗(yàn)中顯示了突出的療效，但是安全性問題也比較突出(圖表9)。這3款療法的標(biāo)簽中都被FDA加上了黑框警告，包括細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性(NT)，此外不良反應(yīng)還有過敏反應(yīng)、嚴(yán)重感染、延長的血細(xì)胞減少、丙球蛋白減少、繼發(fā)性惡性腫瘤，以及影響駕駛和操作機(jī)器。

制造和應(yīng)用中的問題

細(xì)胞免疫療法制造和應(yīng)用過程復(fù)雜，全程需要在無菌、無毒素、無偶然污染的環(huán)境下進(jìn)行，細(xì)胞的提取、分離、誘導(dǎo)、擴(kuò)增和回輸?shù)纫幌盗辛鞒绦枰谳^短時(shí)間內(nèi)完成，對技術(shù)人員要求高，對存儲和運(yùn)輸?shù)囊髧?yán)格。然而，現(xiàn)有質(zhì)量管控多來自企業(yè)或機(jī)構(gòu)，缺乏通用的管理標(biāo)準(zhǔn)。

CAR-T療法主要涉及基因工程載體的構(gòu)建和CAR-T細(xì)胞制備，但是多數(shù)企業(yè)沒有成熟的工藝及質(zhì)量研究平臺，載體的供應(yīng)成為制造環(huán)節(jié)的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。病毒載體具有高度多樣性和復(fù)雜性，需要數(shù)年才能構(gòu)建相關(guān)的專業(yè)知識體系，而且規(guī)模化制造非常耗時(shí)，這可能是細(xì)胞免疫療法產(chǎn)品規(guī)模化快速供應(yīng)的瓶頸。

細(xì)胞免疫療法與傳統(tǒng)藥物的主要區(qū)別的一個(gè)方面是，應(yīng)用場景必須是醫(yī)院，而且醫(yī)院需要做好充足的準(zhǔn)備。生物制藥公司需要深入評估有意使用細(xì)胞療法的醫(yī)院的現(xiàn)有能力，通過多種渠道(當(dāng)面、線上等)提供適當(dāng)?shù)馁Y源和培訓(xùn)，使患者順利度過復(fù)雜的治療旅程。這個(gè)治療旅程包括收集和運(yùn)送患者的細(xì)胞到生物制藥公司，跟蹤制造過程，接收、儲存和應(yīng)用治療，最后為患者提供監(jiān)測。生物制藥公司或者供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)與盡量多的醫(yī)院建立合作，從而獲取更多的患者資源。

高昂的價(jià)格

圍繞細(xì)胞免疫療法的最大爭論是其高昂的價(jià)格。目前已經(jīng)商業(yè)化的療法的價(jià)格分別為37.3萬到47.5萬美元，但是如果考慮應(yīng)用和管理這些療法的醫(yī)療成本，每位患者的花費(fèi)可能增加到100萬美元。生物制藥公司常以細(xì)胞免疫療法的潛在治愈屬性，及其針對的臨床需求，為高昂的定價(jià)進(jìn)行辯護(hù)。在真實(shí)世界環(huán)境中證明細(xì)胞免疫療法的療效將是關(guān)鍵，這有利于將其納入國家醫(yī)保或商業(yè)健康險(xiǎn)。由于細(xì)胞免疫療法的高價(jià)，目前只在部分發(fā)達(dá)國家被納入醫(yī)保(圖表10)。

未來，細(xì)胞免疫療法的高價(jià)將不可避免地影響其在中低收入國家(如中國)的商業(yè)化。生物制藥公司在制定細(xì)胞免疫療法定價(jià)模型時(shí)，應(yīng)當(dāng)深思熟慮地制定患者援助計(jì)劃，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而增加患者的就醫(yī)機(jī)會。這有利于生物制藥公司積累真實(shí)世界證據(jù)，從而支持細(xì)胞免疫療法被納入國家醫(yī)保。

適應(yīng)癥的局限性

已獲批的3款CAR-T療法都是靶向CD19，治療血液腫瘤，包括急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、B細(xì)胞淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。血液腫瘤在全部腫瘤中僅占10%左右，而且已存在多種藥物，如靶向PD-1/PD-L1、CD19、CD20的單抗和雙抗，以及小分子BTK抑制劑等，是相對擁擠的賽道。獲批的CAR-T療法主要針對血液腫瘤復(fù)發(fā)后的后線治療，患者數(shù)量相對一線治療較少。

目前在研細(xì)胞免疫療法的靶點(diǎn)較少，主要集中在CD19，潛在治療血液腫瘤。實(shí)體瘤的相關(guān)靶點(diǎn)，如HER2、GPC3、GD2等都是腫瘤相關(guān)抗原(TAA)，在正常細(xì)胞上也有表達(dá)。靶向這些靶點(diǎn)的細(xì)胞免疫療法有可能存在脫靶效應(yīng)，攻擊正常細(xì)胞。在關(guān)于HER2靶向CAR-T治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中，患者發(fā)生急性肺水腫并死于呼吸衰竭，與HER2在正常肺組織細(xì)胞上低表達(dá)相關(guān)。此外，改造后的免疫細(xì)胞如何滲透進(jìn)入實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境也是一大問題。

結(jié) 語

雖然細(xì)胞免疫療法存在諸多問題，但是不應(yīng)忽視其突出的療效，以及臨床治愈的潛力。相信隨著科技的進(jìn)展，細(xì)胞免疫療法在突破通用性問題、解決安全性問題、拓展適應(yīng)癥之后，將會贏得巨大的市場潛力，并且給患者帶來治愈的希望。

（編輯：趙錦彬）