信達(dá)生物-B(01801)、輝瑞(PFE.US)、施貴寶(BMY.US)等都在研發(fā)，OX40能否成為腫瘤免疫治療新希望?

本文來(lái)自微信公眾號(hào)“藥明康德”。

6月16日，科望生物宣布其1類新藥ES102注射液在中國(guó)申報(bào)臨床并獲受理，這是一款具有“first-in-class”設(shè)計(jì)理念的靶向激活OX40的六價(jià)抗體。OX40(又稱CD134)是一類重要的T細(xì)胞共刺激分子，曾被人喻為繼PD-1/PD-L1之后的又一藍(lán)海。據(jù)悉，全球已經(jīng)有十余款OX40抗體邁入臨床階段，包括信達(dá)生物-B(01801)、輝瑞(PFE.US)、阿斯利康(AZN.US)、百時(shí)美施貴寶(BMY.US)等公司均有涉足這一領(lǐng)域。

截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)

事實(shí)上，刺激淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)的在研創(chuàng)新療法有很多，包括靶向STING信號(hào)通路、OX40、CD40、ICOS受體等。OX40這一靶點(diǎn)如何成為腫瘤免疫研發(fā)領(lǐng)域熱點(diǎn)之一?這與OX40獨(dú)特的生物學(xué)功能，以及其在腫瘤免疫聯(lián)合療法中的潛力有關(guān)。

OX40與免疫應(yīng)答

如果將免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-1抗體比喻為“去掉抑制免疫系統(tǒng)的剎車”，那么，刺激免疫反應(yīng)的療法就像是“踩下油門(mén)”。OX40抗體的設(shè)計(jì)目的就是提高T細(xì)胞效應(yīng)，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。

▲OX40、PD-1和CTLA-4的結(jié)構(gòu)(圖片來(lái)源：參考資料3)

我們知道，機(jī)體的免疫應(yīng)答過(guò)程需要多種免疫細(xì)胞和免疫分子共同參與，其中T細(xì)胞的活化則是免疫應(yīng)答的核心。通常，T細(xì)胞活化需要至少兩個(gè)信號(hào)，除了第一信號(hào)T細(xì)胞識(shí)別MHC-肽化合物，識(shí)別過(guò)程中各種信號(hào)刺激也是必須的。這就是所謂的雙信號(hào)假說(shuō)。

OX40就是其中一類重要的T細(xì)胞共刺激分子，為腫瘤壞死因子受體(TNF)超家族中的一員。OX40的配體OX40L(又稱CD252)以三聚體的形式和3個(gè)分子的OX40蛋白結(jié)合形成六聚體復(fù)合物，從而激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信號(hào)通路。

這些下游信號(hào)的持續(xù)激活可以刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生，延長(zhǎng)T細(xì)胞的存活時(shí)間，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的分化和活性，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷能力。另外，OX40使T淋巴細(xì)胞在進(jìn)行大量分裂時(shí)，將記憶T細(xì)胞的數(shù)量也進(jìn)行分裂，從而利于第二次兔疫應(yīng)答的順利進(jìn)行。

OX40的這種生物學(xué)特性，意味著基于這一靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的抗體，有望對(duì)多種免疫系統(tǒng)疾病帶來(lái)治療效果，包括腫瘤、器官移植、哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

OX40抗體——為抗擊癌癥“踩下油門(mén)”

事實(shí)上，使用OX40和OX40L共刺激信號(hào)進(jìn)行腫瘤治療，是目前該靶點(diǎn)最重要的研究方向之一。根據(jù)Clinicaltrials.gov網(wǎng)站，目前在研的OX40抗體正在開(kāi)展的臨床研究大多數(shù)也聚焦于各種腫瘤。

研究顯示，OX40在多種不同腫瘤組織中的浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes，TILs)表面均有表達(dá)，包括乳腺癌、黑色素瘤、B細(xì)胞淋巴瘤和頭頸癌。另外，研究人員還在結(jié)腸癌、淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)OX40。

對(duì)于很多癌癥患者來(lái)說(shuō)，僅僅是“去掉剎車”還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠(大約80%患者對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑無(wú)應(yīng)答)。讓免疫系統(tǒng)這輛“車”真正跑起來(lái)，可能還要“踩下油門(mén)”，這樣才能對(duì)癌癥產(chǎn)生攻擊作用。

這就催生了一種新的組合方法，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向共刺激受體的藥物聯(lián)用。事實(shí)上，在臨床研究中，已有OX40抗體與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的案例。如，抗OX40抗體和抗CTLA-4抗體伊匹單抗聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，OX40激動(dòng)劑(GSK3174998)和PD-1抑制劑Keytruda用于晚期實(shí)體瘤。

全球已有十余款OX40抗體邁入臨床

OX40已成為新藥研發(fā)領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)之一。公開(kāi)資料顯示，輝瑞、阿斯利康、百時(shí)美施貴寶等大型醫(yī)藥企業(yè)均有涉足這一領(lǐng)域。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)，已經(jīng)有十余款OX40抗體邁入臨床階段，研究進(jìn)展較快的已經(jīng)進(jìn)入2期臨床。

1、輝瑞：PF-04518600

PF-04518600是輝瑞開(kāi)發(fā)一款靶向OX40的激動(dòng)性抗體，具有潛在的免疫刺激活性。給藥后，PF-04518600可選擇性結(jié)合并激活OX40，誘導(dǎo)記憶和效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的增殖。在存在腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的情況下，這可能會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)表達(dá)TAA的腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

Clinicaltrials.gov網(wǎng)站信息顯示，輝瑞已登記了7項(xiàng)關(guān)于PF-04518600的臨床試驗(yàn)，其中包括三項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，針對(duì)的適應(yīng)癥分別為轉(zhuǎn)移性腎癌、三陰性乳腺癌、晚期惡性腫瘤。

2、協(xié)和發(fā)酵麒麟：KHK4083

KHK4083是日本協(xié)和發(fā)酵麒麟(Kyowa Hakko Kirin)公司開(kāi)發(fā)的一種全人源OX40單克隆抗體，該公司利用其POTELLIGENT defucosylation技術(shù)提高了KHK4083的ADCC(抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用)活性。目前，協(xié)和發(fā)酵麒麟正在開(kāi)發(fā)KHK4083用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎等適應(yīng)癥。

▲KHK4083作用機(jī)理(圖片來(lái)源：參考資料1)

Clinicaltrials.gov網(wǎng)站信息顯示，KHK4083針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的一項(xiàng)2期臨床已經(jīng)完成。此外，根據(jù)協(xié)和發(fā)酵麒麟公司在2018年12月發(fā)布的一項(xiàng)針對(duì)特應(yīng)性皮炎患者的1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，KHK4083表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性。目前，該公司正在開(kāi)展一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估KHK4083治療中重度特應(yīng)性皮炎患者的安全性和有效性。

3、Glenmark：GBR830

GBR830是Glenmark Pharmaceutical公司開(kāi)發(fā)的靶向OX40的抗體藥物。據(jù)悉，GBR830可以抑制活化T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中OX40和OX40L的結(jié)合，從而潛在地減少與特應(yīng)性皮炎癥狀相關(guān)的炎癥。

Clinicaltrials.gov網(wǎng)站信息顯示，Glenmark已經(jīng)完成了一項(xiàng)GBR830針對(duì)特應(yīng)性皮炎患者的2期臨床。此外，該公司還正在中度至重度特應(yīng)性皮炎患者中開(kāi)展一項(xiàng)2期臨床，以評(píng)估GBR830的安全性和有效性。

除了上述幾款藥物，還有許多OX40抗體也正在臨床開(kāi)發(fā)之中，包括BMS的BMS-986178、阿斯利康的MEDI-6383、艾伯維的ABBV-368等等。

中國(guó)已有3款提交臨床申請(qǐng)

在中國(guó)，布局OX40抗體的公司并不多。據(jù)悉，此次科望生物ES102在中國(guó)的臨床申請(qǐng)獲受理，是第三款向CDE提交臨床申請(qǐng)并獲受理的OX40抗體。此前，信達(dá)生物OX40激動(dòng)劑IBI101和麗珠單抗的重組全人源抗OX40單克隆抗體注射液已相繼在中國(guó)獲批臨床。

1、科望生物：ES102

根據(jù)科望生物官網(wǎng)，ES102是一款由該公司開(kāi)發(fā)的，具有“first-in-class”設(shè)計(jì)理念的靶向激活OX40的六價(jià)抗體。其獨(dú)特設(shè)計(jì)使得ES102即便在沒(méi)有外源性交聯(lián)的情況下也能強(qiáng)效激活OX40通路。據(jù)悉，與傳統(tǒng)的二價(jià)或四價(jià)OX40抗體相比較，ES102具有很強(qiáng)的免疫激活能力，并且已經(jīng)在臨床前顯示出顯著的單藥及聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1抗腫瘤藥效，同時(shí)在臨床前安全性評(píng)價(jià)中也展現(xiàn)了良好的安全性特征。

目前，ES102在美國(guó)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，而科望生物也正在準(zhǔn)備開(kāi)展其在中國(guó)的臨床試驗(yàn)，并于不久前與君實(shí)生物達(dá)成臨床合作協(xié)議，將評(píng)估ES102聯(lián)合PD-1抗體特瑞普利單抗在腫瘤治療中的安全性和初步療效。

2、信達(dá)生物：IBI101

IBI101是信達(dá)生物制藥研發(fā)的OX40激動(dòng)劑，擬用于治療多種實(shí)體腫瘤疾病。臨床前研究數(shù)據(jù)證實(shí)，IBI101作用機(jī)制明確，能顯著增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的活化，并介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的清除，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。

2018年，IBI101的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)相繼獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局和美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。根據(jù)信達(dá)生物公告，目前，該產(chǎn)品正在開(kāi)展1期研究。其中，評(píng)估IBI101單藥或聯(lián)合抗PD-1抗體達(dá)伯舒(信迪利單抗注射液)治療晚期惡性腫瘤患者的1a/1b期研究已在中國(guó)完成首例患者給藥。

3、麗珠單抗：重組全人源抗OX40單克隆抗體注射液

根據(jù)麗珠醫(yī)藥集團(tuán)(01513)此前發(fā)布的公告，重組全人源抗OX40單克隆抗體注射液歷經(jīng)2年研發(fā)，是以免疫共刺激分子OX40為靶點(diǎn)的全人源單克隆抗體，可激活T細(xì)胞上的OX40信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞的分裂、存活和分化，調(diào)節(jié)存活蛋白、細(xì)胞周期蛋白等的表達(dá)，增強(qiáng)免疫反應(yīng)。2019年5月，該產(chǎn)品在中國(guó)獲批臨床。

此外，再鼎醫(yī)藥也正在開(kāi)發(fā)靶向OX40的ZL-1101，據(jù)悉，該產(chǎn)品能抑制在免疫反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用的OX40，從而有望治療移植物抗宿主病等疾病。

結(jié)語(yǔ)

在早期臨床研究中，OX40抗體的單藥療法已展現(xiàn)出不錯(cuò)的效果。而近期業(yè)界傳來(lái)的研發(fā)合作，則顯示人們更看好針對(duì)這一靶點(diǎn)的創(chuàng)新療法與其他腫瘤免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用。

不過(guò)需要注意的是，一種免疫療法可能會(huì)改變患者的腫瘤微環(huán)境和T細(xì)胞信號(hào)，而當(dāng)加入另一種免疫療法時(shí)，它起的作用可能與預(yù)期非常不同，甚至可能會(huì)表現(xiàn)出完全相反的結(jié)果。這也意味著，OX40抗體在腫瘤免疫中的聯(lián)合應(yīng)用還有待進(jìn)一步探索。

目前，全球范圍內(nèi)尚未有OX40抗體獲批上市。我們期待這一療法能夠早日在臨床研究中得到驗(yàn)證，為更多患者帶來(lái)創(chuàng)新療法。

(編輯：馬火敏)