阿斯利康(AZN.US)重磅ADC乳腺癌藥物獲得驚艷II期數(shù)據(jù)，2021年能在中國(guó)上市？

本文來(lái)自微信公眾號(hào)“醫(yī)藥魔方”。

近日，阿斯利康(AZN.US)和第一三共在2019年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)(SABCS)和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上同步公布了抗體偶聯(lián)藥物DS-8201(trastuzumab decuxtecan)治療乳腺癌的II期結(jié)果(DESTINY-Breast01)。

該項(xiàng)單臂試驗(yàn)在全球入組184例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。這些患者先前已經(jīng)幾乎用盡各種藥物，包括恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine，100%)、曲妥珠單抗(trastuzumab，100%)、帕妥珠單抗(pertuzumab，65.8%)、其他抗HER2療法(54.3%)、激素療法(48.9%)以及其他系統(tǒng)療法(99.5%)，但仍然無(wú)法控制病情，可以說(shuō)到了無(wú)藥可治的絕境。然而針對(duì)這樣的患者，DS-8201卻顯示出了良好的療效：客觀反應(yīng)率達(dá)到60.9%，疾病控制率97.3%，12個(gè)月總生存率達(dá)到了86%。

這個(gè)數(shù)據(jù)與DS-8201在I期研究中針對(duì)111例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床結(jié)果基本一致(分別是59.5%和93.7%)，充分說(shuō)明了藥物療效可靠且穩(wěn)定。雖然II期研究的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間相比I期研究有一定幅度減少，但14.8個(gè)月和16.4個(gè)月對(duì)于晚期癌癥患者來(lái)說(shuō)還是相當(dāng)驚艷，更何況是各種治療手段失敗已經(jīng)到了無(wú)藥可治境地的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。

DS-8201兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

來(lái)源：1)10.1016/S1470-2045(19)30097-X ;2)10.1056/NEJMoa1914510

正是憑借如此突出的療效，第一三共已經(jīng)于2019年9月向日本PMDA提交了DS-8201上市申請(qǐng)，并獲得了先驅(qū)療法資格認(rèn)定(Sakigake designation)。2019年10月，阿斯利康也向美國(guó)FDA提交了DS-8201的上市申請(qǐng)，并獲得突破性療法資格認(rèn)定(Breakthrough therapy designation)。從審批進(jìn)度上看，預(yù)計(jì)DS-8201在2020年3月和4月就能分別獲得日本和美國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。

重磅交易，豪氣十足

DS-8201憑借今年早期的一筆重磅交易已經(jīng)走到了聚光燈下。2019年3月，阿斯利康和第一三共宣布聯(lián)合開(kāi)發(fā)DS-8201，為此將向第一三共支付13.5億美元的預(yù)付款，以及高達(dá)55.5億美元的里程金，交易總額共計(jì)69億美元。阿斯利康與第一三共制藥在全球范圍內(nèi)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化DS-8201，第一三共保留日本市場(chǎng)的獨(dú)家權(quán)利，同時(shí)將全權(quán)負(fù)責(zé)制造和供應(yīng)。

阿斯利康宣布這項(xiàng)69億美元的交易時(shí)，DS-8201尚只有I期數(shù)據(jù)，距離上市還存在很大不確定性，可以說(shuō)仍有較高開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而，DS-8201的I期臨床數(shù)據(jù)實(shí)在是太誘人了，而且產(chǎn)品定位和阿斯利康的戰(zhàn)略規(guī)劃完全吻合。如此完美的標(biāo)的怎能錯(cuò)過(guò)?哪怕前路仍然存在很大不確定性，哪怕要付出一大筆真金白銀，也要果斷出手。阿斯利康的勇氣、魄力和專(zhuān)業(yè)決策令人佩服。

眾里尋他，無(wú)可挑剔

為什么阿斯利康認(rèn)定DS-8201是一個(gè)完美的產(chǎn)品?

從產(chǎn)品線來(lái)看，阿斯利康已經(jīng)在乳腺癌領(lǐng)域耕耘了超過(guò)40年。從1977年歷史上第一個(gè)靶向雌激素受體的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物Nolvadex(他莫昔芬)開(kāi)始，阿斯利康相繼上市了3款乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，分別是1987年的諾雷得(戈舍瑞林，一種合成的促性激素釋放激素的類(lèi)似物)，1995年的瑞寧得(阿那曲唑，一種高選擇性非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑)和2002年的芙仕得(氟維司群，一種雌激素受體下調(diào)劑)，覆蓋了從早期到晚期、絕經(jīng)前到絕經(jīng)后的激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者。踩著恰到好處的節(jié)奏，陸續(xù)推出上述四個(gè)產(chǎn)品，成就了阿斯利康在乳腺癌內(nèi)分泌治療領(lǐng)域當(dāng)之無(wú)愧的領(lǐng)導(dǎo)者地位。

不過(guò)此后很長(zhǎng)一段時(shí)間里，阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域鮮有重磅產(chǎn)品推出，遭遇產(chǎn)品斷檔。直到2018年初，奧拉帕利在2018年初被批準(zhǔn)用于治療攜帶BRCA基因胚系突變、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，阿斯利康總算是收獲了乳腺癌領(lǐng)域的一個(gè)新品種。

反觀乳腺癌領(lǐng)域的主要競(jìng)爭(zhēng)廠家，羅氏在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域不斷推陳出新，1998年推出曲妥珠單抗、2012年推出帕妥珠單抗，緊接著2013年推出恩美曲妥珠單抗。這三大HER2產(chǎn)品在2018年為羅氏帶來(lái)了超過(guò)100億美元銷(xiāo)售額。更要命的是，MacroGenics公司研發(fā)的Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化后增強(qiáng)免疫系統(tǒng)參與的Margetuximab已經(jīng)從臨床研究后期即將來(lái)到上市申請(qǐng)階段?？粗思遥跄懿患刀?

從腫瘤機(jī)制來(lái)看，阿斯利康在腫瘤基因驅(qū)動(dòng)和耐藥性、DNA損傷應(yīng)答、腫瘤免疫治療以及抗體偶聯(lián)藥物(ADC)展開(kāi)布局。其中，腫瘤基因驅(qū)動(dòng)和耐藥性機(jī)制下有第一代EGFR抑制劑吉非替尼和第三代EGFR奧希替尼;DNA損傷應(yīng)答機(jī)制下有PARP抑制劑奧拉帕利;腫瘤免疫治療機(jī)制下有PD-L1抑制劑度伐利尤單抗。然而在ADC方面，卻尚未有產(chǎn)品上市，而研發(fā)管線乏力。有此缺憾，怎能不心急?

在眾多可選ADC藥物標(biāo)的中，為何DS-8201能讓阿斯利康如此著迷?

首先，這是一個(gè)ADC產(chǎn)品，契合阿斯利康的管線規(guī)劃，并且在開(kāi)發(fā)階段上有望迅速填補(bǔ)阿斯利康在這個(gè)領(lǐng)域的空白。

其次，DS-8201首要開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥是乳腺癌。不僅適用于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，就是對(duì)HER2低表達(dá)的患者，也同樣表現(xiàn)出不錯(cuò)的效果。憑借著在乳腺癌領(lǐng)域的輝煌歷史，和新近批準(zhǔn)的奧拉帕利，完全可以重塑阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的領(lǐng)袖地位。

最重要的是，DS-8201在HER2乳腺癌領(lǐng)域顯示出了優(yōu)勢(shì)，不僅可以讓阿斯利康擁有對(duì)抗羅氏三大HER2產(chǎn)品的資本，也有望憑借出色的臨床數(shù)據(jù)反超原本在進(jìn)度上處于領(lǐng)先的Margetuximab，讓阿斯利康在HER2乳腺癌領(lǐng)域取得戰(zhàn)略?xún)?yōu)勢(shì)。

如果再考慮到羅氏三大HER2產(chǎn)品在2018年銷(xiāo)售額超過(guò)100億美元，那么大家可能就不會(huì)覺(jué)得69億美元太貴了。

獨(dú)特結(jié)構(gòu)，成就經(jīng)典

介紹了這么多，眾人肯定十分好奇，這樣完美的千金之軀到底是個(gè)什么樣子呢?

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DS-8201設(shè)計(jì)巧妙，具有7大特點(diǎn)：1)全新高活性毒素;2)最高載藥量;3)良好均一性;4)選擇性酶切連接子;5)連接子與毒素結(jié)構(gòu)穩(wěn)定;6)毒素半衰期短;7)旁觀者效應(yīng)。

具體說(shuō)來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物DS-8201三大部分，除了經(jīng)過(guò)20年臨床實(shí)踐的曲妥珠單抗之外，其設(shè)計(jì)奧妙之處就在于毒素和連接子。

先說(shuō)說(shuō)毒素。伊立替康是一種喜樹(shù)堿類(lèi)似物，因其廣譜抗癌作用和細(xì)胞毒機(jī)制被用于治療多種實(shí)體瘤。伊立替康進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)羧酸酯酶作用轉(zhuǎn)化為7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿，從而發(fā)揮其抗癌作用。DS-8201所采用的毒素是一種全新分子，稱(chēng)為DXd，其抗癌活性是7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿的10倍。相比恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine)中的毒素emtansine是紫杉醇和多柔比星這些傳統(tǒng)化療藥物活性高出幾十到100倍甚至1000倍，DXd毒性較低，避免誤傷正常細(xì)胞。此外，毒素還具有良好的透膜性，可以穿透已經(jīng)被殺死的癌細(xì)胞，繼續(xù)殺死旁邊圍觀的癌細(xì)胞，這就是所謂的旁觀者效應(yīng)。

對(duì)于DS-8201，每個(gè)單抗可以裝載8個(gè)毒素DXd，這也是傳統(tǒng)半胱氨酸偶聯(lián)技術(shù)能夠達(dá)到的最高載藥量，而恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine)的載藥量是3.5個(gè)毒素emtansine。之所以能夠做到最高載藥量，離不開(kāi)特殊的連接子。DS-8201采用連接子的是一種酶切四肽(GGFG)，有固定的氨亞甲基空間，相比傳統(tǒng)對(duì)氨基芐基空間，可以降低疏水性，也能保證在體循環(huán)內(nèi)保持穩(wěn)定。

這樣的ADC藥物設(shè)計(jì)方式，不僅大幅提高療效，也有助于降低副作用，或許會(huì)成為研發(fā)人員新的研發(fā)思路。

翹首以盼，何時(shí)進(jìn)口

這樣一個(gè)好藥，中國(guó)老百姓最關(guān)心的事情就是什么時(shí)候可以批準(zhǔn)進(jìn)口。

醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，前面提到的I期和II期兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)并沒(méi)有在中國(guó)開(kāi)展。目前國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行的是兩項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)，都是在2019年啟動(dòng)。其中一項(xiàng)是針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，全球計(jì)劃入組500例患者(NCT03529110)，包括中國(guó)12家臨床基地的60例(CTR20190378)。另一項(xiàng)針對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌患者，全球計(jì)劃入組540例患者(NCT03734029)，包括中國(guó)20家臨床基地的81例(CTR20191730)。鑒于中國(guó)龐大的患者人群，在很短時(shí)間內(nèi)完成患者入組并不是一件難事。不過(guò)，終點(diǎn)指標(biāo)分別設(shè)計(jì)為45個(gè)月和3年，等到試驗(yàn)結(jié)束還需要等待漫長(zhǎng)的時(shí)間。

顯然，患者是等不起的。但是，可以在最早時(shí)間申請(qǐng)進(jìn)口嗎?通常來(lái)說(shuō)，一個(gè)新藥上市申請(qǐng)需要基于III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。不過(guò)，對(duì)于療效突出且臨床急需的新藥來(lái)說(shuō)，也可以采用II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。比如，目前DS-8201在日本和美國(guó)提交上市申請(qǐng)就是采取這種路徑。國(guó)外如此，我國(guó)也同樣可以這樣操作。如2018年12月批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑信迪利單抗，就是采用2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。此外，自從2015年開(kāi)始的藥品審評(píng)審批改革以來(lái)，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)于臨床急需的進(jìn)口新藥，可以接受使用全球境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于在中國(guó)進(jìn)口注冊(cè)的申請(qǐng)。如2017年批準(zhǔn)進(jìn)口的九價(jià)HPV疫苗，國(guó)家藥監(jiān)局只用了短短9天就給予有條件批準(zhǔn)進(jìn)口。

綜合來(lái)看，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)臨床急需的創(chuàng)新藥給與優(yōu)先審評(píng)和有條件批準(zhǔn)，這條路徑是可行的且有成功案例。因此，DS-8201完全可以在明年4月日本和美國(guó)批準(zhǔn)上市后，以境外同樣2期臨床數(shù)據(jù)在中國(guó)申請(qǐng)有條件上市。日本人與中國(guó)人同屬黃種人，也有充分的人種差異研究數(shù)據(jù)。同時(shí)，如果國(guó)內(nèi)III期臨床試驗(yàn)有數(shù)據(jù)更新，也可以滾動(dòng)提交?？紤]到阿斯利康中國(guó)區(qū)業(yè)務(wù)的亮眼表現(xiàn)，以及中國(guó)市場(chǎng)在阿斯利康全球版圖中的重要地位，DS-8201最快于2021年上半年在中國(guó)上市也不是沒(méi)有可能。

（編輯：張金亮）