研發(fā)投入最多，這10家藥企榜上有名

本文來(lái)自微信公眾號(hào)“藥明康德”。

2018年是新藥獲批創(chuàng)紀(jì)錄的一年，而這一年，世界上15大生物醫(yī)藥公司投入研發(fā)的資金數(shù)目也首次跨過(guò)了1000億美元的大關(guān)。雖然根據(jù)IQVIA最近的報(bào)告，在新藥研發(fā)領(lǐng)域，新興醫(yī)藥公司對(duì)研發(fā)創(chuàng)新的貢獻(xiàn)越來(lái)越重要，但是大型醫(yī)藥公司在新藥開(kāi)發(fā)方面仍然具有不可忽視的影響。

近日，“FierceBiotech”公布了2018年藥物研發(fā)投入最多的10大藥企。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這些大型藥企在研發(fā)投入方面的最新進(jìn)展和布局。

▲大型藥企研發(fā)投入數(shù)額和占銷售額比例一覽（圖片來(lái)源：FierceBiotech官網(wǎng)）

公司：羅氏（Roche）

研發(fā)投入：109.8億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：19.3%

羅氏一直是生物醫(yī)藥領(lǐng)域研發(fā)投入最多的公司之一。該公司2018年的研發(fā)投入比2017年增長(zhǎng)了6%。該公司有16款新分子實(shí)體（new molecular entities, NME）處于臨床后期研發(fā)階段。

其中兩款新藥預(yù)計(jì)在今年獲批。“first-in-class”抗CD79b抗體偶聯(lián)藥物（ADC）polatuzumab vedotin已于昨日提前2個(gè)月獲得FDA加速批準(zhǔn)，與苯達(dá)莫司汀與rituximab聯(lián)用，治療難治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。這一組合療法與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，能夠將患者的完全緩解率提高一倍有余。

另一款今年可能獲得批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥是“不限癌種”的精準(zhǔn)療法entrectinib，它是一款能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中生效的ROS1/NTRK/ALK小分子抑制劑。在上周剛結(jié)束的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)表明，對(duì)于攜帶NTRK，ROS1或ALK基因融合的實(shí)體瘤兒科患者來(lái)說(shuō)，entrectinib達(dá)到100%的總緩解率。

圖片來(lái)源：參考資料[2]

除了這兩款新藥以外，治療視神經(jīng)脊髓炎的抗IL-6抗體satralizumab可能在今年遞交監(jiān)管申請(qǐng)，它已經(jīng)獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定。治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的口服療法risdiplam也獲得了積極的臨床試驗(yàn)結(jié)果，有望在今年遞交監(jiān)管申請(qǐng)。如果獲得批準(zhǔn)，將為SMA患者帶來(lái)除了基因療法和反義寡核苷酸療法以外的口服治療選擇。

公司：強(qiáng)生（Johnson & Johnson）（JNJ.US）

研發(fā)投入：107.6億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：13.2%

強(qiáng)生公司在世界各地構(gòu)建的JLABS研發(fā)基地幫助將早期科學(xué)突破轉(zhuǎn)化成尖端創(chuàng)新藥物和科技。近日，強(qiáng)生旗下的楊森（Janssen Pharmaceutical Companies）公司表示，該公司有望在2019-2023年期間推出至少10款重磅新藥！

其中，治療尿路上皮癌的“first-in-class”特異性FGFR抑制劑Balversa（erdafutinib）和治療成年治療抵抗性抑郁癥患者的Spravato（esketamine）已經(jīng)分別在今年4月和3月獲得FDA的批準(zhǔn)。

出了上述公布的潛在重磅新藥以外，強(qiáng)生公司還致力于開(kāi)發(fā)多種創(chuàng)新治療模式的技術(shù)平臺(tái)，其中包括細(xì)胞療法，RNAi療法，和基因療法等等。

▲楊森公司的多種在研療法技術(shù)平臺(tái)（圖片來(lái)源：參考資料[3])

該公司與中國(guó)的南京傳奇合作開(kāi)發(fā)靶向BCMA的CAR-T療法和公司內(nèi)部開(kāi)發(fā)的靶向血紅素的CAR-T療法將是強(qiáng)生公司近期細(xì)胞療法的主攻方向。楊森同時(shí)在提高自身制造細(xì)胞療法的生產(chǎn)能力，并且開(kāi)發(fā)解決自體療法局限的下一代細(xì)胞療法。

圖片來(lái)源：參考資料[3]

在基因療法方面，楊森的研發(fā)策略是首先靶向眼睛這類解剖學(xué)上隔離的器官。該公司與MeiraGTx今年達(dá)成研發(fā)合作，共同開(kāi)發(fā)治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病的基因療法。

該公司還與Arrowhead公司去年達(dá)成研發(fā)合作，開(kāi)發(fā)治療乙肝的RNAi創(chuàng)新療法。這是楊森公司利用基因沉默技術(shù)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法的策略之一。

圖片來(lái)源：參考資料[3]

公司：默沙東（MSD）(MRK.US)

研發(fā)投入：97.5億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：23%

默沙東目前在進(jìn)行超過(guò)1000項(xiàng)臨床試驗(yàn)，檢測(cè)其重磅抗癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑Keytruda治療不同類型癌癥的療效。這款抗PD-1抗體的表現(xiàn)也非常出色，今日又獲得FDA批準(zhǔn)，成為治療頭頸癌的一線療法。

今年Keytruda還獲得批準(zhǔn)擴(kuò)展其治療非小細(xì)胞肺癌患者的范圍，與Inlyta聯(lián)用一線治療晚期腎細(xì)胞癌患者，以及作為輔助療法，在手術(shù)切除后治療黑色素瘤轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)中的癌癥患者。

除了Keytruda，默沙東還在疫苗領(lǐng)域有深入布局，目前有4款疫苗處于臨床后期研發(fā)階段。其中包括預(yù)防埃博拉病毒的疫苗和預(yù)防兒童肺炎的15價(jià)肺炎疫苗。這款疫苗已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，并且在日前達(dá)到2期臨床終點(diǎn)。

公司：諾華（Novartis）(NVS.US)

研發(fā)投入：91億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：17.5%

諾華公司對(duì)研發(fā)的投入一直在大型藥企中名列前茅。這些投資在2019年也將帶來(lái)不俗的收獲。迄今為止，該公司已有三款重磅新藥獲批，分別是治療多發(fā)性硬化癥（MM）的Mayzent（siponimod），治療SMA的基因療法Zolgensma，和第一款治療攜帶PIK3CA突變的PI3K抑制劑alpelisib。該公司今年預(yù)計(jì)還可能有一款潛在重磅新藥獲批，它是治療濕性AMD的雙特異性抗體brolucizumab。

該公司未來(lái)3年中將可能有10余款重磅新藥上市，關(guān)于這些新藥的信息藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在日前做過(guò)詳細(xì)介紹。除此以外，根據(jù)諾華內(nèi)部評(píng)估，該公司2019年的藥物研發(fā)管線中73%的研發(fā)項(xiàng)目可能成為“first-in-class”藥物。

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在基因療法方面，通過(guò)收購(gòu)AveXis公司，諾華的基因療法技術(shù)平臺(tái)目前包含了9個(gè)研發(fā)項(xiàng)目。該公司還通過(guò)與Lutathera的合作和收購(gòu)Endocyte公司構(gòu)建了放射性配體（radioligand）療法平臺(tái)，目前這一技術(shù)平臺(tái)中有多項(xiàng)藥物研發(fā)項(xiàng)目，用于治療前列腺癌、乳腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等癌癥。

公司：輝瑞（Pfizer）(PFE.US)

研發(fā)投入：80.1億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：14.9%

輝瑞公司在去年進(jìn)行了結(jié)構(gòu)重組，將所有新藥研發(fā)項(xiàng)目納入一個(gè)名為輝瑞生物醫(yī)藥（Pfizer Biopharmaceuticals）的部門。截至2019年4月30日，該公司的研發(fā)管線中包括97個(gè)研發(fā)項(xiàng)目，其中30個(gè)處于2期臨床階段，23個(gè)處于3期臨床階段，10個(gè)處于監(jiān)管申請(qǐng)階段。其中可能有15個(gè)潛在重磅藥物在2022年之前獲得批準(zhǔn)。

圖片來(lái)源：參考資料[5]

這些研發(fā)項(xiàng)目中的一個(gè)重心是與德國(guó)默克（Merck KGaA）合作開(kāi)發(fā)的PD-L1抗體Bavencio（avelumab）。目前有30個(gè)臨床研究檢測(cè)Bavencio作為單藥或組合療法的一員，治療15種不同癌癥類型的療效。近日，Bavencio和Inlyta構(gòu)成的組合療法已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，一線治療晚期腎細(xì)胞癌患者。

該公司開(kāi)發(fā)的tafamidis已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療因?yàn)橐吧突蜻z傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性引起的心肌病（ATTR-CM）。這是FDA批準(zhǔn)的第一款治療ATTR-CM的療法。

在處于后期研發(fā)階段的研發(fā)項(xiàng)目中，治療特應(yīng)性皮炎的JAK1抑制劑abrocitinib在3期臨床試驗(yàn)中獲得積極頂線結(jié)果。與禮來(lái)（Eli Lilly）合作開(kāi)發(fā)的NGF抑制劑tanezumab也在治療多種慢性疼痛的3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。

基因療法正在成為大型醫(yī)藥公司布局的重點(diǎn)領(lǐng)域，輝瑞也在今年與Vivet Therapeutics公司達(dá)成研發(fā)合作，開(kāi)發(fā)治療治療威爾遜病（Wilson Disease）的基因療法，并且有權(quán)利通過(guò)收購(gòu)Vivet公司，獲得其所有基于創(chuàng)新腺相關(guān)病毒（AAV）技術(shù)的在研產(chǎn)品。

公司：賽諾菲（Sanofi）(SNY.US)

研發(fā)投入：66.6億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：17.1%

前羅氏藥物研究和早期開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人John Reed博士去年加入賽諾菲，領(lǐng)導(dǎo)其研發(fā)管線的開(kāi)發(fā)。在他的領(lǐng)導(dǎo)下，賽諾菲公司的研發(fā)重心將向疫苗和?？浦委燁I(lǐng)域（specialty care）轉(zhuǎn)移。

今年，該公司在這兩個(gè)領(lǐng)域也有所斬獲。治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）的Cablivi（caplacizumab）獲得FDA批準(zhǔn)上市。這是一款靶向抗血管性血友病因子（vWF）的納米抗體。而該公司開(kāi)發(fā)的登革熱疫苗Dengvaxia也在5月份獲得FDA批準(zhǔn)。這是第一款獲得FDA批準(zhǔn)的登革熱疫苗。

除此之外，該公司和Lexicon Pharmaceuticals公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的SGLT1/2雙重抑制劑Zynquista（sotagliflozin）獲得歐盟批準(zhǔn)治療1型糖尿病患者。這是這一療法首度獲批治療1型糖尿病患者。

▲賽諾菲藥物研發(fā)管線中的新分子實(shí)體（圖片來(lái)源：參考資料[6]）

在該公司處于臨床后期研發(fā)階段的在研療法中，治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的抗CD38單克隆抗體isatuximab在3期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)獲得積極結(jié)果，預(yù)計(jì)在今年遞交監(jiān)管申請(qǐng)。

在今年ASCO年會(huì)上公布的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，將istauximab加入到pomalidomide和dexamethasone構(gòu)成的組合療法中，可以將患者的無(wú)進(jìn)展生存期提高5個(gè)月（11.5個(gè)月比6.47個(gè)月），將這些患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了40%。

公司：百時(shí)美施貴寶（BMS）(BMY.US)

研發(fā)投入：63.4億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：28%

BMS的研發(fā)管線中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑一直占據(jù)著重要的位置。該公司開(kāi)發(fā)的抗CTLA-4抗體Yervoy和抗PD-1抗體Opdivo是免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的代表性藥物。BMS的很多研發(fā)投入與開(kāi)展不同臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法在治療不同癌癥類型中的療效相關(guān)。BMS去年還與Nektar公司達(dá)成研發(fā)協(xié)議，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新免疫組合療法。

今年年初，BMS以740億美元收購(gòu)新基（Celgene）公司，這一收購(gòu)在今年四月獲得股東批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)在今年第三季度完成。這一交易將給BMS帶來(lái)豐富的研發(fā)管線，其中治療貧血的luspatercept，治療骨髓纖維化的JAK2抑制劑fedritinib，和治療多發(fā)性硬化癥的ozanimod都已經(jīng)遞交上市申請(qǐng)。Luspatercept和fedritinib還獲得了優(yōu)先審評(píng)資格，有望今年獲得批準(zhǔn)。

公司：阿斯利康（AstraZeneca）(AZN.US)

研發(fā)投入：59.3億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：27%

阿斯利康去年對(duì)公司的結(jié)構(gòu)也進(jìn)行了重組，將MedImmune并入公司內(nèi)部，并且將新藥研發(fā)部門分為腫瘤學(xué)和生物醫(yī)藥（包括非腫瘤學(xué)的研發(fā)項(xiàng)目）兩大塊。

圖片來(lái)源：參考資料[6]

腫瘤學(xué)是阿斯利康公司的研發(fā)重心，該公司擁有多樣化的抗癌產(chǎn)品組合和研發(fā)項(xiàng)目。在剛剛結(jié)束的ASCO年會(huì)上，該公司與默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的PARP抑制劑Lynparza在治療胰腺癌的3期臨床試驗(yàn)中，顯著延長(zhǎng)攜帶生殖系BRCA突變（gBRCAm）患者的無(wú)進(jìn)展生存期。

該公司斥資69億美元與第一三共（Daiichi Sankyo）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan在治療多種HER2+癌癥中也表現(xiàn)出卓越的療效，有望在今年遞交監(jiān)管申請(qǐng)。

圖片來(lái)源：參考資料[7]

預(yù)計(jì)在2019年下半年，阿斯利康公司將遞交近10項(xiàng)監(jiān)管申請(qǐng)，其中包括在中國(guó)獲得首批的治療腎性貧血的roxadustat。

公司：禮來(lái)（Eli Lilly）(LLY.US)

研發(fā)投入：53.1億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：23.2%

禮來(lái)公司在今年年初宣布以80億美元的價(jià)格收購(gòu)開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)療法的Loxo Oncology公司，并且獲得了該公司的三款靶向抗癌療法，包括一款新一代TRK抑制劑，一款口服BTK抑制劑，和名為L(zhǎng)OXO-292的RET抑制劑。LOXO-292已經(jīng)獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療RET+甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌患者。

禮來(lái)的藥物研發(fā)管線中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2（VEGFR2）拮抗劑Cyramza（ramucirumab）獲得FDA批準(zhǔn)，治療甲胎蛋白（AFP）水平高于400 ng/ml，接受過(guò)sorafenib治療的肝細(xì)胞癌患者。CGRP抗體Emgality（galcanezumab-gnlm）也在上周獲得FDA批準(zhǔn)治療陣發(fā)性叢集性頭痛成人患者。

禮來(lái)公司有多款靶向IL-23/IL-17這一明星信號(hào)通路的獲批和在研療法。其中，靶向IL-17A的Taltz（ixekizumab）在治療治療非放射性軸性脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）的3期臨床試驗(yàn)中，達(dá)到主要終點(diǎn)和所有重要的次要終點(diǎn)。它可能成為第一款治療nr-axSpA的IL-17A拮抗劑。而靶向IL-23的mirikizumab在治療克羅恩病的2期臨床試驗(yàn)中也獲得了積極結(jié)果。

公司：葛蘭素史克（GSK）(GSK.US)

研發(fā)投入：51億美元

研發(fā)投入占銷售額比重：12.6%

截至2019年第一季度末，GSK藥物研發(fā)管線中有45款在研療法和13款在研疫苗。該公司于去年年底收購(gòu)了TESARO，并且在今年年初與德國(guó)默克達(dá)成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)雙特異性免疫療法M7824。這兩項(xiàng)舉措顯示出GSK公司對(duì)腫瘤學(xué)領(lǐng)域藥物研發(fā)的重視。

在腫瘤學(xué)方面，該公司將進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，擴(kuò)展從TESARO獲得的PARP抑制劑Zejula的適用范圍。該公司自主研發(fā)的靶向BCMA抗原的抗體偶聯(lián)藥物belantamab mafodotin（GSK2857916）在治療復(fù)發(fā)/難治性MM患者的臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果，達(dá)到60%的ORR，其中完全緩解的患者比例達(dá)到15%。GSK預(yù)計(jì)今年將開(kāi)展4項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，檢測(cè)這一療法治療不同類型MM患者的療效。

(編輯：孔文婕)