新股研報(bào)| 百濟(jì)神州(06160)：首例港+美股架構(gòu) 癌癥創(chuàng)新藥先鋒

本文來自興業(yè)證券的研報(bào)《百濟(jì)神州(06160)：全球癌癥創(chuàng)新藥先鋒，首個(gè)港股+美股架構(gòu)醫(yī)藥公司》，分析師為張憶東、蔡瑩琛。

癌癥創(chuàng)新型療法的全球先鋒：公司專注于開發(fā)及商業(yè)化同類最佳的癌癥療法，包括創(chuàng)新型分子靶向藥物及腫瘤免疫治療藥物，目前公司內(nèi)部開發(fā)的核心候選藥物已處于后期臨床試驗(yàn)階段，同時(shí)還負(fù)責(zé)三種新基公司抗癌藥物在中國(guó)的銷售。公司致力于成為發(fā)現(xiàn)、開發(fā)及商業(yè)化創(chuàng)新療法的全球領(lǐng)導(dǎo)者，現(xiàn)已成長(zhǎng)為一家于中國(guó)以及全球的一體化生物科技公司，具備研究、臨床開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化全面實(shí)力。

創(chuàng)新抗癌藥物蓄勢(shì)待發(fā)，亟待搶占廣闊市場(chǎng)：隨著科技進(jìn)步、新療法上市及全球老齡化人口日益增長(zhǎng)，抗癌藥未來市場(chǎng)具備想象空間。2017年全球腫瘤藥物市場(chǎng)的銷售額為1106億美元，占整體9.1%，預(yù)計(jì)于2030年將達(dá)到4068億美元，占整體16.6%。中國(guó)為全球第二大醫(yī)藥市場(chǎng)，近年來抗腫瘤藥物市增長(zhǎng)迅速。2013年到2017年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為13.7%，預(yù)計(jì)銷售額將于2030年達(dá)到1006億美元，占中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的18.8%。

以同類最佳潛質(zhì)創(chuàng)新藥物鎖定抗癌藥市場(chǎng)：公司在研產(chǎn)品線中包括多種潛在的同類最佳臨床階段抗癌藥物，包括臨床后期的BTK抑制劑zanubrutinib、PD-1單抗tislelizumab及PARP抑制劑pamiparib等，其中zanubrutinib與tislelizumab有望在2018年提交上市申請(qǐng);公司在研產(chǎn)品間的聯(lián)合用藥組合豐富，具備自身協(xié)同優(yōu)勢(shì)，公司亦有望通過license in方式繼續(xù)補(bǔ)充產(chǎn)品管線、豐富聯(lián)用組合。此外新基助力公司成長(zhǎng)，公司獲得新基的白蛋白紫杉醇、來那度胺、阿糖胞苷和臨床在研藥物的中國(guó)區(qū)獨(dú)家銷售權(quán)，為現(xiàn)階段公司收入主要來源。

港股上市前融資情況：公司于2014年11月及2015年4月，分別完成7500萬美元及9700萬美元融資。并于2016年2月8日，在納斯達(dá)克完成1.82億美元的首次公開發(fā)售，出售6.6百萬股美國(guó)預(yù)托股份，相當(dāng)于85.8百萬股本公司普通股。之后，于2016年11月、2017年8月及2018年1月完成2.12億美元、1.9億美元及8億美元的隨后公開發(fā)售。

公司簡(jiǎn)介：癌癥創(chuàng)新型療法的全球先鋒

百濟(jì)神州有限公司(以下簡(jiǎn)稱“百濟(jì)神州”或“公司”)是一家生物技術(shù)公司，最初在北京成立于2010年，專注于開發(fā)及商業(yè)化同類最佳的癌癥療法，包括創(chuàng)新型分子靶向藥物及腫瘤免疫治療藥物，目前公司內(nèi)部開發(fā)的核心候選藥物已處于后期臨床試驗(yàn)階段，同時(shí)還負(fù)責(zé)三種新基公司抗癌藥物在中國(guó)的銷售。公司致力于成為發(fā)現(xiàn)、開發(fā)及商業(yè)化創(chuàng)新療法的全球領(lǐng)導(dǎo)者，現(xiàn)已成長(zhǎng)為一家于中國(guó)以及全球的一體化生物科技公司，具備研究、臨床開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化全面實(shí)力。

1、融資發(fā)售：首家美股港股雙布局的醫(yī)藥公司

公司已在納斯達(dá)克上市，當(dāng)下市值約百億美元。公司于2014年11月及2015年4月分別完成7500萬美元及9700萬美元的首輪融資，并于2016年2月8日在納斯達(dá)克首次公開發(fā)售，上市并出售6.6百萬股美國(guó)預(yù)托股份，相當(dāng)于8580萬股本公司普通股。在之后的三年內(nèi)分別完成2.12億美元、1.9億美元及8億美元的隨后公開發(fā)售。截至2018年8月1日，公司美股收盤價(jià)181.74美元，市值約107億美元。

本次發(fā)行前公司引入基石投資者Baker Bros.、Hillhouse Funds、GIC、Ally Bridge，發(fā)行前公司持股情況為Baker Bros.Advisors LP(22.19%)，Gaoling Fund L.P.(7.68%)、YHG Investment L.P.(0.55%)、Hillhouse BGN Holdings Limited(1.92%)、公司董事及高級(jí)管理層(4.17%)，及公眾股東(63.05%)。

發(fā)行后公眾股東持有比例增加至65.12%，單一最大股東依舊為Baker Bros.Advisors LP(21.09%)，其余依舊為Gaoling Fund L.P.(7.69%)、YHG Investment L.P.(0.54%)、Hillhouse BGN Holdings Limited(1.75%)，及公司董事及高級(jí)管理層(3.82%)持有。

2、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)：自主研發(fā)與代理銷售雙管齊下

公司在研及銷售產(chǎn)品線豐富。于過去八年，公司已發(fā)展成一家全方位一體化的全球生物技術(shù)公司，全面的產(chǎn)品組合由六種內(nèi)部開發(fā)、臨床階段的在研藥物組成，包括三種后期臨床在研藥物，及zanubrutinib(BGB-3111)、tislelizumab(BGB-A317)及pamiparib(BGB-290)。通過與新基的合作，公司獲得三種新基抗癌藥物(白蛋白紫杉醇、來那度胺及阿糖胞苷)的中國(guó)獨(dú)家銷售權(quán)利，和兩種臨床階段的在研藥物在中國(guó)及亞太地區(qū)的其他選定國(guó)家開發(fā)及商業(yè)化的權(quán)利。

3、能力全面：具有全面實(shí)力的一體化生物技術(shù)公司

自2010年成立，公司已成為一家一體化的全球生物技術(shù)公司，擁有涵蓋研究、臨床開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的強(qiáng)大實(shí)力。

公司擁有經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)。截至2018年7月20日，公司于北京擁有一支約200名研究人員的團(tuán)隊(duì)，以及由在癌癥藥物研發(fā)方面具有豐富專業(yè)知識(shí)的世界知名專家組成，由中國(guó)北京生命科學(xué)研究所創(chuàng)辦董事及美國(guó)國(guó)家科學(xué)院及中國(guó)科學(xué)院院士王曉東領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)咨詢委員會(huì)為公司研發(fā)助力。此外，公司與中國(guó)重要關(guān)鍵癌癥中心建立了牢固的合作關(guān)系，令公司研發(fā)人員可解除患者活檢樣本，以開發(fā)大批專有癌癥模型組合。

公司擁有在腫瘤領(lǐng)域強(qiáng)大的臨床開發(fā)能力。公司已擁有全球性的內(nèi)部臨床開發(fā)能力，將比中國(guó)的其他生物技術(shù)公司更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。截至2018年7月20日，公司于美國(guó)擁有超過200名及于中國(guó)及更廣泛的亞太地區(qū)擁有超過300名臨床開發(fā)人員。公司目前有超過50項(xiàng)正在進(jìn)行或擬啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)，包括16項(xiàng)關(guān)鍵性或潛在注冊(cè)試驗(yàn)，已入組超過3000名患者及健康受試者，試驗(yàn)基地覆蓋美國(guó)、澳大利亞、新西蘭、中國(guó)及其他亞洲以及歐洲國(guó)家，所有數(shù)據(jù)及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)均符合人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。公司2017年的研發(fā)投入高達(dá)2.69億美元，為腫瘤領(lǐng)域中投資最大及中國(guó)生物制藥公司中投資最多的公司之一。

公司產(chǎn)能在未來將有大幅提升。公司目前于蘇州擁有占地11000平方米的生產(chǎn)基地，用作具有商業(yè)規(guī)模的小分子藥物及中試規(guī)模的生物制劑藥物的生產(chǎn)。該基地符合中國(guó)、歐盟及美國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。該基地于2018年1月獲得江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局的生產(chǎn)許可證，為在中國(guó)商業(yè)化生產(chǎn)zanubrutinib做準(zhǔn)備。

同時(shí)，公司于廣州擁有一家尚在建設(shè)中的100000平方米的生產(chǎn)基地，用作商業(yè)規(guī)模的生物制劑的生產(chǎn)，預(yù)計(jì)該基地產(chǎn)能將達(dá)到24000升，目前已投入超過3億美元的資金。預(yù)計(jì)第一階段將于2019年竣工。此外，公司亦與商業(yè)供應(yīng)合作伙伴勃林格殷格翰達(dá)成多年獨(dú)家協(xié)議，其于上海的上產(chǎn)基地將作為藥品上市許可持有人制度試驗(yàn)項(xiàng)目的一部分，代為生產(chǎn)公司在研藥物tislelizumab，以供應(yīng)臨床階段和上市初期用藥需求。

吳曉濱博士等的加盟將助力。公司商業(yè)化水平再上新臺(tái)階。在與新基的合作中，公司繼承了新基于中國(guó)的商業(yè)運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)，及銷售新基三種已上市癌癥治療藥物的獨(dú)家許可。該合作為公司提供了產(chǎn)品商業(yè)化的基礎(chǔ)及于中國(guó)上市銷售的藥物產(chǎn)品組合。公司的商業(yè)團(tuán)隊(duì)已與領(lǐng)先醫(yī)院及醫(yī)療專業(yè)人士建立并維持牢固的關(guān)系。并通過多年的研究及臨床開發(fā)工作，與腫瘤學(xué)領(lǐng)域的關(guān)鍵意見領(lǐng)袖(KOL)建立良好關(guān)系。

此外，吳曉濱博士，前輝瑞中國(guó)中國(guó)區(qū)總經(jīng)理及前輝瑞基本健康大中華區(qū)區(qū)域總裁;朱益飛先生，前楊森中國(guó)銷售與市場(chǎng)營(yíng)銷副總裁;及邊欣女生，前楊森中國(guó)創(chuàng)新產(chǎn)品部副總裁的加入增強(qiáng)了公司的商業(yè)領(lǐng)導(dǎo)力。公司正在發(fā)展一個(gè)覆蓋800余家醫(yī)院的頂級(jí)腫瘤學(xué)團(tuán)隊(duì)。該等努力對(duì)公司計(jì)劃上市發(fā)布的內(nèi)部開發(fā)在研藥品及目前及未來可能獲得許可的在研藥品的商業(yè)化非常有利。

行業(yè)概覽：創(chuàng)新抗癌藥物蓄勢(shì)待發(fā)，亟待搶占廣闊市場(chǎng)

1、腫瘤藥物市場(chǎng)：新療法推動(dòng)下高速增長(zhǎng)可期

全球腫瘤藥物市場(chǎng)高速穩(wěn)健增長(zhǎng)。全球醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模龐大，2017年銷售額為12090億美元，預(yù)期將于2030年前增加至24570億美元。全球腫瘤藥物市場(chǎng)是醫(yī)藥市場(chǎng)的重要組成部分，2017年全球腫瘤藥物市場(chǎng)的銷售額為1106億美元，占整體醫(yī)藥市場(chǎng)的9.1%。該市場(chǎng)預(yù)計(jì)將以高于整體醫(yī)藥市場(chǎng)的速度增長(zhǎng)，主要由于科技進(jìn)步、新療法上市及老齡化人口日益增長(zhǎng)所致。全球腫瘤藥物市場(chǎng)的銷售預(yù)計(jì)將于2030年達(dá)到4068億美元，占全球醫(yī)藥市場(chǎng)的16.6%。

中國(guó)腫瘤藥物市場(chǎng)方興未艾。按產(chǎn)品銷售額統(tǒng)計(jì)，中國(guó)為全球第二大醫(yī)藥市場(chǎng)。在經(jīng)濟(jì)發(fā)展及日益增長(zhǎng)的醫(yī)療需求的推動(dòng)下，中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)2017年總銷售額為2201億美元，預(yù)計(jì)將于2030年前增長(zhǎng)至5361億美元。中國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)近年來增長(zhǎng)迅速。2013年銷售額占整體市場(chǎng)的8.4%，并于2017年增長(zhǎng)至9.7%。同期，中國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)按復(fù)合年增長(zhǎng)率13.7%的速度增長(zhǎng)，于2017年達(dá)到214億美元。維持該增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，預(yù)期銷售額將于2030年達(dá)到1006億美元，占中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的18.8%。

2、BTK抑制劑：國(guó)際市場(chǎng)嶄露頭角，中國(guó)市場(chǎng)曙光乍現(xiàn)

BTK抑制劑是治療淋巴癌的新型療法。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年美國(guó)新增72240例霍奇金淋巴癌及20140例死亡，新增20110例慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)及4660例死亡。預(yù)計(jì)中國(guó)每年約有42000至88000例新增淋巴癌及26000至53000例死亡。患者基數(shù)大，未來市場(chǎng)廣闊。

國(guó)際市場(chǎng)

國(guó)際市場(chǎng)參與者不多。截至2018年7月18日，已有兩類BTK抑制劑在全球腫瘤市場(chǎng)上銷售，即強(qiáng)生的IMBRUVICA(伊布替尼)及阿斯利康的CALQUENCE(acalabrutinib)，分別于2013年、2017年獲美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療先前接受至少一種治療的套細(xì)胞淋巴瘤。

全球銷售額將持續(xù)高速增長(zhǎng)。2017年，BTK抑制劑的全球銷售由2014年的1億美元增至32億美元，主要來自伊布替尼的銷售。由于臨床適應(yīng)癥的擴(kuò)大、癌癥患者的滲透率日益提升及中國(guó)等新興市場(chǎng)的發(fā)展，預(yù)期銷售額將于2030年前增至178億美元。

中國(guó)市場(chǎng)

伊布替尼已于2017年底打開中國(guó)市場(chǎng)。2017年11月，IMBRUVICA于中國(guó)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小細(xì)胞淋巴瘤及復(fù)發(fā)，及難治性套細(xì)胞淋巴瘤，是目前中國(guó)唯一上市的BTK抑制劑。由于新藥上市及報(bào)銷范圍擴(kuò)大，估計(jì)中國(guó)BTK抑制劑市場(chǎng)將于未來數(shù)年內(nèi)大幅增長(zhǎng)，2030年銷售額將增加至16億美元。

3、PD-1/PD-L1抗體：全球研發(fā)百花齊放，競(jìng)相上市搶占先機(jī)

PD-1/PD-L1抑制劑類單克隆抗體是腫瘤免疫療法的重要類型之一。目前，腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、放療、化療及分子靶向治療之后癌癥治療的“第五大支柱”。2017年全球腫瘤免疫治療的銷售額達(dá)138億美元，而單克隆抗體占總市場(chǎng)的73.2%。腫瘤免疫治療的全球銷售額預(yù)期將于2030年前增長(zhǎng)至1390億美元，占2030年全球腫瘤藥物市場(chǎng)的34.3%。2017年中國(guó)腫瘤免疫治療的銷售達(dá)1.4億美元，預(yù)期將于2030年前增加至185億美元，占中國(guó)腫瘤藥物市場(chǎng)的18.4%。

國(guó)際市場(chǎng)

上市產(chǎn)品及在研品種豐富。目前多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑已獲美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)，包括兩種PD-1抗體，即默克的KEYTRUDA(pembrolizumab)及百時(shí)美施貴寶的OPDIVO(nivolumab)，及三種PD-L1抗體，即羅氏的TECENTRIQ(atezolizumab)、阿斯利康的IMFINZI(durvalumab)及輝瑞和默克雪諾蘭的BAVENCIO(avelumab)。全球范圍內(nèi)，多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑正處于臨床開發(fā)階段，如百濟(jì)神州的tislelizumab、再生元的cemiplimab、諾華的PDR-001、Tesaro的TSR042及輝瑞的PF-06801591。

中國(guó)市場(chǎng)

14-17年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)400%以上。2017年P(guān)D-1/PD-L1類的全球銷售達(dá)101億美元，令該等療法成為歷史上最快上市且最暢銷的腫瘤藥物之一。隨著未來新適應(yīng)癥的擴(kuò)大及聯(lián)合療法的推出，PD-1/PD-L1抑制劑的全球銷售額預(yù)期將于2030年前大幅增加至789億美元。

若干產(chǎn)品排隊(duì)等待上市。2012年，全球肺癌、胃癌、肝癌及食管癌的死亡人數(shù)中分別有38%、45%、51%及49%來自中國(guó)，且該類癌癥均對(duì)PD-1/PD-L1類藥物有應(yīng)答。目前，中國(guó)僅有百時(shí)美施貴寶的OPDIVO及默克的KEYTRUDA獲批，另有三種PD-1抑制劑已提交新藥上市申請(qǐng)，等待國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批復(fù)。

國(guó)內(nèi)企業(yè)中，君實(shí)于2018年3月就JS001(trepinzumab)提交新藥上市申請(qǐng)，尋求批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤;信達(dá)就IBI308(sintilimab)提交新藥上市申請(qǐng)，尋求批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤;及恒瑞于2018年4月就SHR-1210(camrelizumab)提交新藥上市申請(qǐng)，尋求批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

未來幾年或?qū)⒂瓉肀l(fā)式增長(zhǎng)。鑒于現(xiàn)有患者人數(shù)眾多、負(fù)擔(dān)能力日益提升及PD-1/PD-L1抑制劑具有吸引力的臨床表現(xiàn)，預(yù)計(jì)在中國(guó)此類藥物的銷售額將快速增加，于2030年前達(dá)到151億美元。

4、PARP抑制劑：海外市場(chǎng)前景巨大，中國(guó)市場(chǎng)仍虛位以待

PARP抑制劑用于復(fù)發(fā)性及難治性癌癥的治療及維持治療。多種癌癥已被證明對(duì)PARP抑制劑有所應(yīng)答，包括卵巢癌(OC)、乳腺癌、前列腺癌及胃癌，臨床應(yīng)用前景廣闊。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年約新增22440例卵巢癌、252710例乳腺癌、161360例前列腺癌及28000例胃癌;中國(guó)每年約新增52000例卵巢癌、272000例乳腺癌、60000例前列腺癌及680000例胃癌。

國(guó)際市場(chǎng)

若干上市產(chǎn)品及處于后期臨床的品種。多個(gè)PARP抑制劑已獲美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)，包括阿斯利康的LYNPARZA(plaparib)、ClovisOncology的RUBRACA(rucaparib)及Tesaro的ZEJULA(niraparib)，經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括乳腺癌及卵巢癌。此外，多個(gè)RARP抑制劑正處于后期臨床開發(fā)階段，包括百濟(jì)神州的pamiparib、艾伯維的veliparib及輝瑞的talazoparib。

全球銷售額逐年攀升，增速喜人。2017年P(guān)ARP抑制劑的全球銷售額超過4.61億美元。該市場(chǎng)目前主要以阿斯利康的LYNPARZA為主，其銷售額于2017年高達(dá)2.97億美元。PARP抑制劑預(yù)期將成為全球靶向治療的重要類別之一，年度銷售預(yù)期將于2030年增加至123億。

中國(guó)市場(chǎng)

進(jìn)口藥等待入場(chǎng)，國(guó)產(chǎn)藥研發(fā)加速。截至2018年7月18日，中國(guó)并無已獲批的PARP抑制劑。阿斯利康已就olaparib提交新藥上市申請(qǐng)。此外，再鼎醫(yī)藥已獲得niraparib在中國(guó)的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利，目前正在進(jìn)行臨床1期的藥動(dòng)力學(xué)研究及作為卵巢癌患者接受二線含鉑治療后的維持性療法的3期關(guān)鍵性試驗(yàn)。中國(guó)國(guó)內(nèi)公司正在開發(fā)若干其他PARP抑制劑，如百濟(jì)神州的pamiparib;恒瑞及豪森的fluzoparib。

未來市場(chǎng)規(guī)模樂觀。隨著中國(guó)市場(chǎng)的患者體量日益增加，人口滲透率不斷上升，中國(guó)PARP抑制劑的銷售預(yù)期將于2030年增加至13億美元。

在研管線：以同類最佳潛質(zhì)創(chuàng)新藥物鎖定抗癌藥市場(chǎng)

公司圍繞抗癌藥多靶點(diǎn)全方位布局，兩款臨床后期在研產(chǎn)品有望近年上市。公司的核心候選產(chǎn)品包括潛在同類最佳的在研小分子BTK抑制劑zanubrutinib(BGB-3111)、針對(duì)免疫檢查點(diǎn)受體PD-1的在研人源化單克隆抗體tislelizumab(BGB-A317)及在研PARP1及PARP2酶的小分子抑制劑pamiparib(BGB-290)。

此外，研究管線還包括三種內(nèi)部研究、于臨床1期的候選藥物，在研RAF二聚體抑制劑lifirafenib(BGB-283)、針對(duì)免疫檢查點(diǎn)受體配體PD-L1的在研人源化單克隆抗體BGB-A333及針對(duì)TIM-3的在研人源化單克隆抗體BGB-A425。目前公司正籌備將兩種主要在研產(chǎn)品zanubrutinib及tislelizumab推向市場(chǎng)，該等產(chǎn)品將解決尚未得到滿足的醫(yī)療需求并具有顯著的商業(yè)潛力。

1、Zanubrutinib(BGB-3111)：具有同類最佳潛質(zhì)的的BTK抑制劑

zanubrutinib是用于治療各種淋巴瘤的新一代BTK小分子抑制劑，目前正在中國(guó)以及海外開展關(guān)鍵性臨床項(xiàng)目評(píng)估，有望成為公司最早實(shí)現(xiàn)上市的自主研發(fā)藥品之一。

作用機(jī)制

BTK為BCR信號(hào)通路的關(guān)鍵組成部分，是各種淋巴瘤細(xì)胞增殖及存活的重要調(diào)節(jié)劑。BTK抑制劑阻斷BCR誘導(dǎo)的BTK激活及其下游信號(hào)，從而導(dǎo)致若干稱為B細(xì)胞的惡性白細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制及死亡。zanubrutinib可與BTK共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致酶不可逆失活。

市場(chǎng)機(jī)遇及競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)

第一代BTK抑制劑伊布替尼于2013年首次獲美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療曾接受過至少一次先前治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者。目前已于超過80個(gè)國(guó)家及地區(qū)獲得批準(zhǔn)，并于2017年年底于中國(guó)獲批上市，第二代BTK抑制劑CALQUENCEA calabrutinib于2017年獲美國(guó)食品和藥品管理局加速批準(zhǔn)，已于2018年6月在中國(guó)提交臨床申請(qǐng)，與伊布替尼適應(yīng)癥相同。

對(duì)比一代BTK依魯替尼具備諸多優(yōu)勢(shì)。1)暴露量與結(jié)合率更高，根據(jù)兩款藥物各自的臨床1期單獨(dú)研究經(jīng)驗(yàn)，zanubrutinib的暴露量及其于外周血及淋巴結(jié)隔室中的24小時(shí)BTK結(jié)合率高于伊布替尼。2)抑制BTK方面更具選擇性，據(jù)生物化學(xué)試驗(yàn)，zanubrutinib對(duì)BTK的選擇性高于帶藥物伊布替尼，zanubrutinib對(duì)于其他激酶(EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC)的靶抑制方面脫靶現(xiàn)象較少，潛在藥毒性較低。3)抑制靶器官響應(yīng)效果更佳，相對(duì)高水平的zanubrutinib可能轉(zhuǎn)化成一種更為全面和可持續(xù)的抑制，比依魯替尼具有更好的響應(yīng)效果。4)口服生物利用度更佳，當(dāng)與利妥昔單抗或其他ADCC依賴型抗體療法聯(lián)合時(shí)，zanubrutinib在病人體內(nèi)產(chǎn)生更好活性。

與二代BTK相比具有適應(yīng)癥優(yōu)勢(shì)。目前阿斯利康的acalabrutinib目前只公布了套細(xì)胞淋巴瘤和慢淋兩個(gè)對(duì)于BTK很敏感的瘤種，在華氏巨球蛋白血癥等瘤種中效果還待驗(yàn)證。

根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2017年BTK抑制劑全球銷售額為32億美元，至2030年全球銷售額預(yù)計(jì)可達(dá)138億美金，預(yù)計(jì)于2030年中國(guó)市場(chǎng)銷售額達(dá)到16億美元。鑒于潛在的同類最佳優(yōu)勢(shì)及正進(jìn)行的廣泛的關(guān)鍵性項(xiàng)目，zanubrutinib市場(chǎng)前景廣闊。

臨床試驗(yàn)進(jìn)展與數(shù)據(jù)分析

zanubrutinib正就多種適應(yīng)癥開展廣泛的全球關(guān)鍵性項(xiàng)目，截至2018年7月5日，zanubrutinib的臨床試驗(yàn)已入組1200位患者。在全球范圍，包括單藥對(duì)比伊布替尼治療華氏巨球蛋白血癥的臨床3期頭對(duì)頭試驗(yàn)，與苯達(dá)莫司汀及利妥昔單抗對(duì)比治療處治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤臨床3期試驗(yàn)，與GAZYVA奧比妥珠單抗聯(lián)用治療濾泡淋巴瘤患者的臨床2期試驗(yàn)。并計(jì)劃開展與伊布替尼對(duì)比治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤的臨床3期頭對(duì)頭試驗(yàn)。

在中國(guó)，公司分別進(jìn)行zanubrutinib作為單一療法治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤及華氏巨球的三項(xiàng)關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)。

根據(jù)迄今為止的臨床數(shù)據(jù)，zanubrutinib表現(xiàn)出潛在同類最佳的特點(diǎn)。zanubrutinib在華氏巨球蛋白血癥及慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤等多種B細(xì)胞惡性腫瘤中均表現(xiàn)出良好的緩解率、質(zhì)量，其暴露水平達(dá)到完全及持續(xù)的BTK抑制，且普遍耐受性良好。

上市計(jì)劃

目前公司已收到中國(guó)患者對(duì)復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤的2期研究獨(dú)立審閱結(jié)果，總體緩解率達(dá)到了對(duì)陽性試驗(yàn)預(yù)先指定的標(biāo)準(zhǔn)。公司預(yù)計(jì)2018年將會(huì)遞交在中國(guó)針對(duì)治療復(fù)發(fā)/。難治性套細(xì)胞淋巴瘤的首個(gè)新藥上市申請(qǐng)。目前百濟(jì)神州蘇州的生產(chǎn)工廠已經(jīng)準(zhǔn)備就緒，一旦獲得上市許可，就立即投產(chǎn)。

在海外，zanubrutinib已于2018年7月獲FDA授予用于治療華氏巨球蛋白血癥的快速通道認(rèn)定，公司預(yù)計(jì)將于2019年上半年向向FDA提交針對(duì)華氏巨球蛋白血癥的新藥上市申請(qǐng)。

2、Tislelizumab(BGB-A317)：全球范圍在研的特色機(jī)制PD-1抗體

Tislelizumab是針對(duì)免疫檢查點(diǎn)受體PD-1的在研人源化單克隆抗體，目前正在進(jìn)行四項(xiàng)全球關(guān)鍵性試驗(yàn)及于中國(guó)開展的三項(xiàng)關(guān)鍵性試驗(yàn)。同時(shí)，公司與新基公司就tislelizumab針對(duì)實(shí)體瘤在亞洲(除日本)以外地區(qū)達(dá)成全球合作戰(zhàn)略，將于2018年及2019年合作開展其他關(guān)鍵性試驗(yàn)。廣泛的關(guān)鍵性臨床項(xiàng)目和與新基的戰(zhàn)略合作都將有助于充分發(fā)揮tislelizumab的全球商業(yè)潛力。

作用機(jī)制與特色

Tislelizumab是設(shè)計(jì)用于結(jié)合并阻斷表達(dá)于T淋巴細(xì)胞表面的PD-1受體的下游活性，從而恢復(fù)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的潛力。此外，其工程化改造的Fc與區(qū)可減少在吞噬細(xì)胞上與FcγR的結(jié)合，從而消除抗體依賴性吞噬作用(一種潛在的T細(xì)胞清除機(jī)制)，區(qū)別于目前已獲批的PD-1抑制劑，可能將降低與其他免疫細(xì)胞潛在的負(fù)面作用。

市場(chǎng)機(jī)遇及競(jìng)爭(zhēng)

根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2017年P(guān)D-1類藥物的全球銷售額達(dá)到101億美元，并預(yù)計(jì)將于2030年于全球及中國(guó)分別達(dá)到789億美元及151億美元。美國(guó)食品和藥品管理局已批準(zhǔn)一系列PD-1或PD-L1抗體藥物，并有多種該類藥物正處于臨床開發(fā)階段。在中國(guó)，目前僅有兩種獲批的PD-1抗體藥物，尚無獲批的PD-L1抗體藥物。目前現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)表明，中國(guó)一些最高發(fā)的癌癥，如肺癌、胃癌、肝癌及食管癌對(duì)PD-1類藥物應(yīng)答明顯，PD-1類抗體藥物在中國(guó)有巨大的商業(yè)機(jī)遇。

臨床試驗(yàn)進(jìn)展與數(shù)據(jù)分析

截至2018年7月5日，已有1500位患者入組tislelizumab的臨床試驗(yàn)，其中包括單用與聯(lián)合用藥試驗(yàn)。評(píng)估tislelizumab單藥療法治療晚期實(shí)體瘤的多中心、開放性臨床1期試驗(yàn)正在澳大利亞、新西蘭、美國(guó)、臺(tái)灣及韓國(guó)進(jìn)行，包括劑量遞增、進(jìn)度擴(kuò)大、固定劑量擴(kuò)展及特定疾病隊(duì)列的適應(yīng)癥擴(kuò)大。目前臨床結(jié)果顯示，tislelizumab于多種腫瘤類型中總體而言耐受性良好且表現(xiàn)出抗腫瘤活性。在關(guān)鍵有效性試驗(yàn)方面，截至2018年5月25日(中位隨訪時(shí)間約為7.85個(gè)月)的初步結(jié)果顯示，tislelizumab單藥針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥的總緩解率(ORR)為85.7%，其中完全緩解(CR)為61.4%。

臨床研發(fā)與上市計(jì)劃

公司正與新基開展一項(xiàng)廣泛的開發(fā)計(jì)劃，包括進(jìn)行針對(duì)如非小細(xì)胞肺癌、食管癌及肝細(xì)胞癌等亞洲高發(fā)癌癥的全球關(guān)鍵性試驗(yàn)，旨在支持全球及中國(guó)的監(jiān)管申報(bào)。在全球范圍，公司已啟動(dòng)臨床3期試驗(yàn)以評(píng)估tislelizumab對(duì)比多西他賽作為治療非小細(xì)胞肺癌的潛在二線或三線治療方案;對(duì)比索拉菲尼治療肝細(xì)胞癌的潛在一線治療方案;及對(duì)比選擇化療治療食管鱗狀細(xì)胞癌的潛在二線治療方案。

公司近期亦啟動(dòng)了治療先前接受過晚期肝細(xì)胞癌治療的全球2期臨床試驗(yàn)，以及復(fù)發(fā)/難治性成熟T細(xì)胞及NK細(xì)胞淋巴瘤的全球2期臨床試驗(yàn)。預(yù)計(jì)將于2018年及2019年與新基共同開展其他關(guān)鍵性試驗(yàn)，如胃癌的關(guān)鍵性試驗(yàn)。

于中國(guó)，公司正在進(jìn)行治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤及PD-L1陽性尿路上皮癌的關(guān)鍵性2期試驗(yàn)，且正在為一項(xiàng)結(jié)合化療針對(duì)非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的3期臨床篩選受試者。目前公司已收到復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的2期關(guān)鍵性試驗(yàn)初步結(jié)果。公司預(yù)計(jì)在2018年下半年將據(jù)根據(jù)2期試驗(yàn)的結(jié)果就復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥在中國(guó)申請(qǐng)上市，并計(jì)劃于批準(zhǔn)后不久開始商業(yè)化。

3、Pamiparib(BGB-290)：治療多種實(shí)體瘤的PARP抑制劑

pamiparib是在研的PARP1及PARP2小分子抑制劑，目正作為潛在單藥療法及聯(lián)合用藥治療多種實(shí)體瘤進(jìn)行臨床評(píng)估。由于pamiparib的潛在大腦滲透性、高選擇性、強(qiáng)烈的DNA捕捉活性及良好的口服生物利用度，pamiparib可能具備優(yōu)于其他PARP抑制劑的潛力。此外，Pamiparib在臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭羞€表現(xiàn)出PARP-DNA復(fù)合物捕捉等藥理特性。

作用機(jī)制

PARP家族成員PARP1及PARP2為關(guān)鍵的堿基切除修復(fù)蛋白，在應(yīng)答DNA損傷的細(xì)胞存活中發(fā)揮重要作用，可通過快速結(jié)合受損DNA并調(diào)節(jié)DNA修復(fù)過程中的各種蛋白質(zhì)而發(fā)揮DNA損傷傳感器的作用。另一方面，乳腺癌易感基因BRCA1/2突變的癌細(xì)胞是同源重組的主要參與者，對(duì)PARP抑制高度敏感，被稱為“合成致死”現(xiàn)象，為PARP抑制劑作為BRCA突變癌癥的單一療法提供理論依據(jù)。

第三方臨床研究結(jié)果表明，卵巢癌中對(duì)鉑類化療的敏感性同樣賦予對(duì)PARP抑制劑的敏感性。PARP抑制劑被假設(shè)為可增強(qiáng)包括鉑化合物、替莫唑胺及電離輻射等DNA烷化劑的細(xì)胞毒性，可與該等藥物聯(lián)合用于治療各種癌癥。

臨床研究顯示癌癥的突變負(fù)荷提高使PARP抑制劑與檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)改善產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，阻斷DNA修復(fù)而導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞突變?cè)黾?。同時(shí)，臨床數(shù)據(jù)還表明對(duì)PARP抑制劑敏感的BRCA突變腫瘤可能是免疫原性，并對(duì)PD-1/PD-L1抗體有應(yīng)答。因此，PARP抑制劑亦被認(rèn)為是檢查點(diǎn)抑制劑良好的潛在聯(lián)合伙伴。

市場(chǎng)機(jī)遇及競(jìng)爭(zhēng)

PARP抑制劑的市場(chǎng)機(jī)遇巨大，并于各種腫瘤組織學(xué)、治療環(huán)境及患者細(xì)分群體中不斷擴(kuò)大。PARP抑制劑已在多種腫瘤治療中表現(xiàn)出良好的療效，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胃癌。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)一系列PARP抑制劑，包括阿斯利康的LYNPARZA(奧拉帕尼)，Clovis Oncology的RUBRACA(rucaparib)及Tesaro的ZEJULA(niraparib)，2017年P(guān)ARP抑制劑的全球銷售額超過4.61億美元。

中國(guó)目前暫無獲批藥品，阿斯利康已于中國(guó)提交奧拉帕尼的新藥上市申請(qǐng)，此外，再鼎醫(yī)藥于中國(guó)獲得niraparib的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利，恒瑞及豪森的fluzoparib也在研發(fā)過程中。

臨床試驗(yàn)進(jìn)展與數(shù)據(jù)分析

截至2018年7月5日，已有超過350位患者入組pamiparib的臨床試驗(yàn)，包括聯(lián)合實(shí)驗(yàn)?；颊甙疵看?0mg、40mg或60mg每日兩次的劑量用藥，安全性分析表明pamiparib總體而言耐受性良好。

臨床研發(fā)計(jì)劃

在全球范圍，除正在進(jìn)行的pamiparib與tislelizumab聯(lián)合用藥2期試驗(yàn)外，公司還在進(jìn)行另外兩項(xiàng)全球聯(lián)合實(shí)驗(yàn)，pamiparib聯(lián)合放療及/或替莫唑胺治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的1b/2期試驗(yàn)，及pamiparib聯(lián)合替莫唑胺治療如卵巢癌、三陰性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌及晚期胃癌的1b/2期試驗(yàn)。此外，針對(duì)鉑敏感胃癌患者的全球3期維持試驗(yàn)正在進(jìn)行。

于中國(guó)，pamiparib正在對(duì)曾于晚期或轉(zhuǎn)移性情況下接受先前治療的gBRCA陽性卵巢癌患者進(jìn)行2期關(guān)鍵性試驗(yàn)，以及對(duì)鉑敏感性復(fù)發(fā)性卵巢癌作維持療法的臨床3期試驗(yàn)。

4、Lifirafenib(BGB-283)：治療絲裂原活化蛋白激酶通路畸變癌癥的的PAF二聚體抑制劑

Lifirafenib是具有RAF單體及二聚體抑制活性的在研新型小分子抑制劑。

作用機(jī)制

lifirafenib在臨床前模型及由BRAFV600E突變、非BRAFV600E突變或KRAS/NRAS突變的腫瘤患者中顯示出抗腫瘤活性。公司正在開發(fā)lifirafenib用于治療絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路畸變的癌癥，包括第一代BRAF抑制劑無效時(shí)的BRAF基因突變及KRAS/NRAS基因突變。絲裂原活化蛋白激酶通路由細(xì)胞中的蛋白質(zhì)組成，將信號(hào)從細(xì)胞表面的受體傳輸至細(xì)胞核中的DNA。該通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及存活中發(fā)揮重要作用。因此，將lifirafenib作為單藥療法或與其他藥物聯(lián)合使用可能有治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌及子宮內(nèi)膜癌等各種惡性腫瘤的潛力。

市場(chǎng)機(jī)遇及競(jìng)爭(zhēng)

羅氏的ZELBORAF(vemurafenib)及諾華的TAFINLAR(dabrafenib)是目前獲批用于治療晚期BRAFV600E/K突變型黑色素瘤的兩種BRAF抑制劑。此外，治療BRAFV600E/K突變陽性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的dabrafenib與GSK的MEK抑制劑MEKINIST(trametinib)聯(lián)合用藥，及vemurafenib與另一種MEK抑制劑COTELLIC(cobimeditinib)聯(lián)合用藥也獲得批準(zhǔn)。

針對(duì)BRAFV600E/K突變癌癥，如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、多毛細(xì)胞白血病及甲狀腺癌的若干其他BRAF抑制劑正處于臨床開發(fā)階段，包括目前于臨床3期的Array Biopharma的encorafenib，于臨床1期的Takeda的MLN-2480(BIIB-024)及TAK-580、Daiichi Sankyo的PLX-8394、羅氏的RG-6185、Genentech的HM95573及諾華的LXH254。

臨床試驗(yàn)進(jìn)展與數(shù)據(jù)分析

目前批準(zhǔn)的第一代BRAF抑制劑vemurafenib及dabrafenib僅對(duì)BRAF單體產(chǎn)生活性。而lifirafenib可同時(shí)抑制RAF單體及二聚體，故其有望成為同類首個(gè)RAF二聚體抑制劑。Lifirafenib正于澳大利亞及新西蘭開展一項(xiàng)多中心、開放性的臨床1期試驗(yàn)，以評(píng)估劑量遞增及劑量擴(kuò)展，和針對(duì)BRAF或KRAS/NRAS突變實(shí)體瘤或胰腺癌的安全性及有效性。

于臨床前研究及該試驗(yàn)的劑量遞增部分，lifirafenib在BRAF及KRAS突變腫瘤中均顯示出良好的抗腫瘤活性。96位患者的安全分析表明，lifirafenib的耐受性良好，大多數(shù)藥物相關(guān)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)。在該試驗(yàn)1a期，已確認(rèn)客觀緩解包括BRAFV600E突變黑色素瘤患者完全緩解、1位BRAFV600E突變甲狀腺癌患者及1位KRAS突變子宮內(nèi)膜癌患者部分緩解。

5、其他在研：全方位布局創(chuàng)新型抗癌藥戰(zhàn)線

BGB-A333對(duì)是針對(duì)PD-L1化的在研人源化IgG1變體單克隆抗體。公司擬開發(fā)BGB-A333作為單一療法或與如tislelizumab等其他癌癥藥物聯(lián)合用藥，用于治療各種癌癥及其他潛在適應(yīng)癥。BGB-A333目前正在澳大利亞進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)，評(píng)估于晚期實(shí)體瘤患者中單獨(dú)使用BGB-A333及與tislelizumab聯(lián)合用藥的安全性及抗腫瘤作用。

BGB-A425是針對(duì)T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3(TIM-3)的在研人源化IgG1。變體單克隆抗體。公司目前已收到了美國(guó)的試驗(yàn)性新藥批件，計(jì)劃開發(fā)BGB-A425作為單一療法或與其他癌癥療法聯(lián)合治療各種癌癥。

Sitravatinib是在研廣譜選擇性激酶抑制劑。可有效抑制受體酪氨酸激酶，包括RET、TAM家族受體(TYRO3、Axl、MER)，及斷裂家族受體(VEGFR2、KIT)。2018年1月，公司與Mirati就Mirati的該產(chǎn)品于亞洲(不包括日本及若干其他國(guó)家)、澳大利亞及新西蘭的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化訂立獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議。

目前，Mirati正于劑量擴(kuò)展部分對(duì)sitravatinib作為單藥療法治療針對(duì)有特定基因突變的非小細(xì)胞肺癌及其他腫瘤患者進(jìn)行評(píng)估。Sitravatinib在一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床2期試驗(yàn)中獲得了令人鼓舞的中期資料，該2期試驗(yàn)旨在評(píng)估sitravatinib與nivolumab聯(lián)合用藥對(duì)先前經(jīng)過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的作用。公司計(jì)劃于中國(guó)及其他經(jīng)許可地區(qū)研究sitravatinib與tislelizumab聯(lián)合用藥。

Avadomide(CC-122)是由新基臨床開發(fā)的新一代Cereblon調(diào)節(jié)劑。Avadomide目前正處于多個(gè)1期及1/2期臨床試驗(yàn)，作為單一藥劑或聯(lián)合用藥針對(duì)于中國(guó)境外的血液腫瘤及實(shí)體瘤適應(yīng)癥。Avadomide(CC-122)與之前的化合物，如沙利度胺、來那度胺及泊馬度胺有差異性，可基于對(duì)Cereblon介導(dǎo)蛋白質(zhì)體內(nèi)平衡進(jìn)行開發(fā)。

代理產(chǎn)品：強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，與新基共謀中國(guó)抗癌藥市場(chǎng)版圖

百濟(jì)神州獨(dú)家代理新基在中國(guó)上市的抗癌藥組合。于2017年7月5日，公司與新基全資子公司CelgeneLogistics訂立許可及供應(yīng)協(xié)議，期限為10年，并于2017年8月31日生效。據(jù)此，公司獲獨(dú)家授權(quán)分銷及推廣新基的已獲批癌癥治療藥物ABRAXANE、REVLIMID及VIDAZA，以及其在中國(guó)(香港、澳門及臺(tái)灣除外)臨床開發(fā)中的試驗(yàn)藥物avadomide(CC-122)。此外，倘若新基決定在該期限的前五年內(nèi)通過持牌境內(nèi)的第三方企業(yè)將新的腫瘤產(chǎn)品商業(yè)化，公司有權(quán)優(yōu)先進(jìn)行談判獲得商業(yè)化權(quán)利。

1、ABRAXANE：差異化競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌市場(chǎng)

白蛋白結(jié)合型紫杉醇：廣譜化療抗癌藥物。ABRAXANE，即白蛋白結(jié)合型紫杉醇，為利用新基專有nab技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的無溶劑化療產(chǎn)品。在全球范圍內(nèi)，ABRAXANE獲批用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌及胃癌，不同國(guó)家存在獲批適應(yīng)癥差異。在中國(guó)，ABRAXANE獲批用于治療轉(zhuǎn)移性疾病聯(lián)合化療失敗后或于輔助化療六個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

市場(chǎng)機(jī)遇及競(jìng)爭(zhēng)

乳腺癌為中國(guó)女性中最常見的腫瘤類型。據(jù)測(cè)算，2015年中國(guó)約268600名婦女患有乳腺癌，并有69500因此而死亡。紫杉烷為治療三陰性乳腺癌、Her2+或侵襲性雌激素受體陽性及/或孕激素受體陽性乳腺癌的支柱療法。

對(duì)比當(dāng)下市場(chǎng)中的紫杉烷產(chǎn)品，白蛋白結(jié)合型紫杉醇為目前唯一獲批的無需地塞米松的預(yù)先用藥以預(yù)防過敏反應(yīng)的紫杉烷，若干臨床3期試驗(yàn)證明其療效及安全性可對(duì)比轉(zhuǎn)移性乳腺癌及新輔助藥物中的溶劑型紫杉烷。此外，在胰腺癌治療領(lǐng)域中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇優(yōu)于其他紫杉烷產(chǎn)品，已成為全球轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)的支柱療法。

2017年，ABRAXANE于中國(guó)紫杉烷市場(chǎng)估計(jì)持有5.4%的價(jià)值份額。2018年2月，石藥集團(tuán)的白蛋白結(jié)合型紫杉醇獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn);恒瑞的白蛋白結(jié)合型紫杉醇也正處于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審核中。

商業(yè)化策略

在2018年，公司希望在中國(guó)市場(chǎng)通過產(chǎn)品差異化定位來與仿制藥競(jìng)爭(zhēng)。公司計(jì)劃擴(kuò)大銷售隊(duì)伍及醫(yī)院覆蓋范圍，并通過擴(kuò)大重大疾病保險(xiǎn)談判及省級(jí)醫(yī)保目錄覆蓋以提高患者準(zhǔn)入。截止2018年7月18日，ABRAXANE獲列入福建、湖北、寧夏及江蘇的省級(jí)醫(yī)保目錄，以及浙江及山東的重大疾病保險(xiǎn)計(jì)劃。ABRAXANE近期亦獲列入湖南的省級(jí)醫(yī)保目錄，即將于2018年9月1日起生效。

2、REVLIMID瑞復(fù)美：醫(yī)保談判進(jìn)入，以價(jià)換量擴(kuò)市場(chǎng)

來那度胺：治療多發(fā)性骨髓瘤的口服免疫調(diào)節(jié)劑。REVLIMID瑞復(fù)美，即來那度胺，先后于2013年及2018年獲批與地塞米松聯(lián)合用藥治療先前曾接受至少一次治療的多發(fā)性骨髓瘤(MM)成人患者，及與地塞米松聯(lián)合用藥治療不符合移植資格的之前未曾接受治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

市場(chǎng)機(jī)遇及競(jìng)爭(zhēng)

多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，頻發(fā)于老年人，男性患病率稍高于女性。根據(jù)Luetal.2014、IMS分析及當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)調(diào)查，2017年中國(guó)發(fā)病率約為每十萬人中1至2例，約有18000例新增病例。隨著人口老齡化及診斷技術(shù)的不斷提升，中國(guó)的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率呈穩(wěn)步上升趨勢(shì)。

盡管多發(fā)性骨髓瘤不可治愈，但可通過治療延長(zhǎng)患者的生命周期并提高生活質(zhì)量。目前中國(guó)的主流用藥為萬珂與瑞復(fù)美。西安楊森強(qiáng)生的蛋白酶體抑制劑VELCADE萬珂目前于中國(guó)一線多發(fā)性骨髓瘤治療市場(chǎng)中占據(jù)主導(dǎo)地位，并與REVLIMID瑞復(fù)美共享二線市場(chǎng)。就治療復(fù)發(fā)/難治性及新診斷的多發(fā)性骨髓瘤及維持治療，中國(guó)治療指南推薦來那度胺作為標(biāo)準(zhǔn)療法。其他競(jìng)品方面，雙鷺?biāo)帢I(yè)的來那度胺仿制藥已于2018年2月獲批，日本武田開發(fā)的全新口服蛋白酶體抑制劑伊沙佐米已于2018年4月在中國(guó)獲批。

商業(yè)化策略

預(yù)計(jì)2017年，中國(guó)前30家醫(yī)院的二線多發(fā)性骨髓瘤中REVLIMID瑞復(fù)美的份額將由36%上升至47%。2017年6月，REVLIMID瑞復(fù)美通過與人力資源和社會(huì)保障局的價(jià)格談判成功被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，已經(jīng)開啟以價(jià)換量的快速增長(zhǎng)通道。

3、VIDAZA維達(dá)莎：一線推薦治療方案，中國(guó)市場(chǎng)前景樂觀

VIDAZA維達(dá)莎，嘧啶核苷類似物阿扎胞苷。可逆轉(zhuǎn)DNA甲基化作用并促進(jìn)后續(xù)基因重新表達(dá)。于2017年4月在中國(guó)獲批用于治療中危-2及高危骨髓增生異常綜合癥(MDS)、慢性粒單核細(xì)胞白血病及急性髓性白血病(CMML)及伴有20%至30%骨髓原始細(xì)胞的急性髓性白血病(AML);并于2018年1月在中國(guó)啟動(dòng)商業(yè)化。

市場(chǎng)機(jī)遇及競(jìng)爭(zhēng)

在中國(guó)，中危-2及高危骨髓增生異常綜合癥的傳統(tǒng)護(hù)理療法采用低甲基化劑(HMAs)。西安楊森銷售的地西他濱DACOGEN達(dá)珂為中國(guó)首個(gè)獲批的低甲基化劑。于過去幾年，至少有六種地西他濱仿制藥上市。2017年，地西他濱被列入國(guó)家醫(yī)保目錄。盡管如此，仍有超過50%的高危骨髓增生異常綜合癥患者接受傳統(tǒng)護(hù)理療法，尚未滿足的需求量仍很大。

VIDAZA維達(dá)莎為目前唯一獲批用于延長(zhǎng)骨髓增生異常綜合癥患者生存期的低甲基化劑。除逆轉(zhuǎn)DNA超甲基化的作用外，VIDAZA維達(dá)莎還可通過與RNA合并抑制蛋白質(zhì)合成。根據(jù)中國(guó)骨髓增生異常綜合癥治療指南，VIDAZA維達(dá)莎?為中危-2及高危骨髓增生異常綜合癥的推薦一線治療方案。

競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)：產(chǎn)品間協(xié)同聯(lián)用廣泛，全球化合作持續(xù)豐富產(chǎn)品線

公司在研產(chǎn)品間具備廣泛聯(lián)合用藥潛質(zhì)，具備協(xié)同優(yōu)勢(shì)。腫瘤免疫制劑與靶向療法結(jié)合有望產(chǎn)生一加一大于二的協(xié)同作用，形成更持久的抗腫瘤反應(yīng)，并提高腫瘤患者生存率，聯(lián)合用藥已成為未來單抗用藥發(fā)展的方向。目前公司正在開發(fā)的腫瘤免疫制劑PD-1單抗tislelizumab以及三種靶向療法，包括zanubrutinib、pamiparib以及l(fā)ifirafenib有望在組合治療中大展頭角，tislelizumab+zanubrutinib、tislelizumab+pamiparib、tislelizumab+lifirafenib的三種組合在小鼠癌癥治療模型及其他類似模型中均表現(xiàn)一定的抑制協(xié)同作用。目前來看，tislelizumab+zanubrutinib的PD-1+BTK聯(lián)合組合可能變成全球第一或者第二個(gè)上市的PD-1+BTK聯(lián)合組合，公司在研聯(lián)合用藥組合豐富，有望打造出優(yōu)質(zhì)協(xié)同效應(yīng)。

定位全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展，與新基合作收獲國(guó)內(nèi)市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)。2017年7月，百濟(jì)神州與新基公司達(dá)成戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，向新基轉(zhuǎn)讓了在研PD-1單抗產(chǎn)品tislelizumab在美國(guó)、歐洲、日本和亞洲以外的其他地區(qū)的實(shí)體瘤開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益，保留在亞洲(除日本外)開發(fā)和商業(yè)化tislelizumab用于治療實(shí)體瘤的權(quán)益，以及用于治療惡性血液腫瘤和進(jìn)行內(nèi)部組合療法的全球范圍權(quán)益。此外，百濟(jì)神州獲得了新基公司在華獲批藥物——注射用白蛋白紫杉醇、來那度胺、和阿扎胞苷的獨(dú)家授權(quán)，并接管新基在華商業(yè)運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)。這使得百濟(jì)神州從2017年9月開始獲得產(chǎn)品銷售收入，并為未來百濟(jì)神州自主研發(fā)的候選藥物和未來計(jì)劃引進(jìn)藥物的上市銷售推廣奠定基礎(chǔ)。

從license out到到license in，產(chǎn)品線有望進(jìn)一步豐富。2018年初，百濟(jì)神州從美國(guó)MiratiTherapeutics公司引進(jìn)在研酪氨酸激酶抑制劑Sitravatinib在亞洲(日本除外)、澳大利亞和新西蘭的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，用以加強(qiáng)PD-1抗體tislelizumab的聯(lián)合用藥組合研究，首付款僅1000萬美元，Mirati有資格獲得高達(dá)1.23億美元的潛在里程碑付款，以及在特許地區(qū)銷售分紅。這也標(biāo)志著百濟(jì)神州已經(jīng)開始實(shí)現(xiàn)從license out到license in的轉(zhuǎn)變，未來公司有望繼續(xù)引進(jìn)的優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目以豐富自身產(chǎn)品組合管線。

資金用途

公司預(yù)計(jì)本次將籌得所得款項(xiàng)凈額6476.5百萬港元，主要用于核心產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)、登記備案及商業(yè)化。

財(cái)務(wù)分析

風(fēng)險(xiǎn)提示

與候選藥物的臨床開發(fā)有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)：可能無法成功完成臨床開發(fā)、獲得監(jiān)管批準(zhǔn)并商業(yè)化候選藥物，或該等事項(xiàng)面臨重大延遲;

與廣泛的政府監(jiān)管相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)：可能最終無法獲得候選藥物的監(jiān)管批準(zhǔn);藥物聯(lián)合使用的任何醫(yī)療產(chǎn)品可能出現(xiàn)安全性、療效或其他問題;候選藥物可能無法獲得報(bào)銷;

與藥物及候選藥物商業(yè)化有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)：公司缺乏營(yíng)銷及商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，可能無法商業(yè)化候選藥物;可能無法獲得市場(chǎng)認(rèn)可度;市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn);

財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)及額外資本的需求：虧損風(fēng)險(xiǎn);匯率波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn);

與公司知識(shí)產(chǎn)權(quán)有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)：可能無法獲得專利期限延長(zhǎng)及數(shù)據(jù)保護(hù);

第三方依賴風(fēng)險(xiǎn)：在臨床研究、生產(chǎn)、分銷上對(duì)第三方的依賴風(fēng)險(xiǎn);可能無法實(shí)現(xiàn)與新基及德國(guó)默克集團(tuán)等建立的聯(lián)盟或特許協(xié)議的利益;

與公司的行業(yè)、業(yè)務(wù)及運(yùn)營(yíng)有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn);

與在中國(guó)開展業(yè)務(wù)有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)：監(jiān)管法規(guī)的變動(dòng)、中國(guó)政府政治及經(jīng)濟(jì)政策的變動(dòng)、法律法規(guī)的不確定性等可能造成的不利影響;

與發(fā)行及發(fā)行有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。（編輯：王夢(mèng)艷）

附：興業(yè)證券早前生物科技新股系列報(bào)告

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