北水持續(xù)加倉，加科思-B(01167)靠KRAS能否撐起市場(chǎng)預(yù)期？

在港股一眾醫(yī)藥股近4個(gè)月來漲漲落落的行情中，資本正在低調(diào)進(jìn)場(chǎng)布局加科思-B(01167)。

2月10日，加科思藥業(yè)公告稱以每股配售股份7.26港元配售2210.01萬股，消息傳出當(dāng)日，在恒生醫(yī)療指數(shù)下跌2.7%的情形下，加科思股價(jià)卻逆勢(shì)上漲1.03%。

配售屬于上市公司增發(fā)股票的融資行為，市場(chǎng)的反應(yīng)顯然表明多數(shù)投資者仍對(duì)加科思未來前景持看好態(tài)度。此次加科思預(yù)計(jì)認(rèn)購所得款項(xiàng)凈額約1.59億港元，其中約35%用于推進(jìn)其KRAS G12C抑制劑JAB-21822的臨床試驗(yàn)，約65%用于推進(jìn)其臨床前管線產(chǎn)品的研究和開發(fā)。

據(jù)聯(lián)交所數(shù)據(jù)顯示，新年至今，南下資金持續(xù)凈流入加科思，期間持倉占比增加約3個(gè)百分點(diǎn)至6.92%，創(chuàng)自21年3月首度成為港股通交易標(biāo)的以來新高。與此同時(shí)，中郵證券首次給出“買入”評(píng)級(jí)，目標(biāo)價(jià)為13.8港元，西部證券則認(rèn)為公司被嚴(yán)重低估，未來有望沖擊150億港元市值。

截至2月14日，加科思股價(jià)為7.71港元，已較去年10月3.3港元的最低點(diǎn)反彈了133%，市值為59.48億港元。身為一家至今尚未盈利的生物醫(yī)藥公司，獲得機(jī)構(gòu)與資金雙雙“力挺”的加科思究竟有著多少潛力?

專攻“不可成藥靶點(diǎn)”，進(jìn)度領(lǐng)跑同業(yè)

作為一家還未有產(chǎn)品上市的創(chuàng)新藥企，加科思近年來持續(xù)虧損，自2018-2021年間歸母凈虧損分別為-1.492億元、-4.248億元、-15.14億元和-3.012億元。

但與業(yè)績(jī)截然相反的是，自2020年12月在港交所上市以來，公司股價(jià)持續(xù)居于高位，在上市后一年的大部分時(shí)間里都位于發(fā)行價(jià)14港元以上。

市場(chǎng)之所以如此看好加科思，不僅因?yàn)槠鋭?chuàng)始人曾經(jīng)締造了貝達(dá)藥業(yè)埃克替尼十年?duì)I收超百億的“神話”，更重要的則是加科思在醫(yī)藥板塊中的“稀缺性”：公司在研發(fā)管線上最大的特點(diǎn)就是“攻克不可成藥靶點(diǎn)”。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，加科思主攻的是RAS靶向癌癥治療，RAS基因突變是多種癌癥類型的遺傳驅(qū)動(dòng)因素，包括大腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)、肺腺癌、黑色素瘤和某些血液系統(tǒng)癌癥。

在RAS基因家族中，KRAS突變最為常見。數(shù)據(jù)顯示，KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見于肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，與極差的疾病預(yù)后有關(guān)。長(zhǎng)期以來，由于其蛋白分子較小、表面相對(duì)平滑等原因，難以找到小分子藥物結(jié)合的“口袋”，KRAS一直被認(rèn)為是“不可成藥的靶點(diǎn)”。

隨著生物技術(shù)發(fā)展、新靶向療法問世，用藥物治療KRAS突變有了更多的可能性。而加科思不僅在RAS靶向癌癥治療上早早布局，還有多款在研藥物有望在相應(yīng)領(lǐng)域內(nèi)獲得全球“首發(fā)”的優(yōu)勢(shì)。

目前，加科思是全球唯二同時(shí)擁有SHP2和KRAS兩款抑制劑的公司。SHP2是一種由PTPN11基因編碼的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，是RAS信號(hào)通路中的重要調(diào)節(jié)因子，SHP2抑制劑與KRAS抑制劑的聯(lián)合用藥療法被認(rèn)為有著巨大的潛力。在2022世界肺癌大會(huì)上，安進(jìn)公布的Lumakras的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，SHP2抑制劑有望成為KRAS抑制劑最合適的組合搭檔之一。

而截至2023年，加科思核心研發(fā)管線數(shù)據(jù)即將進(jìn)入密集發(fā)布期。目前公司有5款管線(KRAS G12C、SHP2、BET、Aurora A、CD73)處于臨床階段，2023年將發(fā)布多項(xiàng)劑量爬坡數(shù)據(jù);而多款臨床前管線，包括KRASmulti抑制劑、P53 Y220C 激活劑和免疫刺激ADC等，將在2023-2024年提交IND申請(qǐng)。

在核心管線JAB-21822方面，這是一款安全性潛在BIC、療效第一梯隊(duì)的KRAS G12C抑制劑。2022年9月，加科思在中國(guó)啟動(dòng)JAB21822治療2L非小細(xì)胞肺癌關(guān)鍵2 期注冊(cè)臨床，2022年12月該適應(yīng)癥被CDE納入擬突破性治療品種，有望在2024年上市。

在核心管線JAB-3312方面，這是一款全球進(jìn)度前三的SHP2抑制劑，目前公司已在中國(guó)、全球開展多項(xiàng)單藥和聯(lián)用臨床，基本已經(jīng)完成1期劑量爬坡階段患者入組，等待數(shù)據(jù)發(fā)布。

但在投資者的高期待值推動(dòng)股價(jià)上漲的同時(shí)，18A公司普遍存在的“造血”能力弱的弊病在加科思身上也有顯現(xiàn)。

根據(jù)中郵證券近日對(duì)公司核心管線JAB-21822和JAB-3312的收入預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)公司虧損將持續(xù)至2024年，2022-2024年歸母凈利潤(rùn)分別為-3.81億元、-4.51億元和-3.71億元。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，目前公司虧損主要來自于研發(fā)費(fèi)用的大幅增加：2020年研發(fā)費(fèi)用同比增長(zhǎng)66%，2021年同比增長(zhǎng)83%，達(dá)到4.21億元。2022年上半年，公司研發(fā)投入同比增長(zhǎng)26.3%至2.21億元。

此外，加科思從2020年開始在北京建設(shè)總部研發(fā)中心，目前已進(jìn)入收尾階段，預(yù)計(jì)今年5月竣工后將立即投入使用。

自建產(chǎn)能的舉措表明公司意圖從Biotech向Biopharma轉(zhuǎn)型，這固然顯示出了公司對(duì)自己實(shí)力的自信，但也會(huì)在產(chǎn)品真正商業(yè)化落地之前帶來不小資金壓力。

KRAS抑制劑有多大想象空間?

那么，我們不禁要問，加科思被市場(chǎng)寄予厚望的KRAS研發(fā)管線布局究竟有多少“錢途”呢?

據(jù)興證醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)材料顯示，RAS基因突變是最常見的人類致癌基因突變之一，大約有30%的癌癥發(fā)生RAS基因突變。數(shù)據(jù)顯示，KRAS突變存在于多個(gè)高致死率癌癥中，其中在胰腺癌中的突變率高達(dá)90%，其次是小腸癌(35%)、結(jié)腸癌(30%)和膽管癌(26%)，在肺癌中的突變率則達(dá)到19%。這意味著，KRAS抑制劑潛在應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，將在多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥中具備豐富潛力。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，我國(guó)是癌癥大國(guó)，據(jù)國(guó)家癌癥中心2022年2月發(fā)布的最新全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2016年我國(guó)新發(fā)癌癥病例406.4萬例，其中肺癌發(fā)病人數(shù)為82.8萬人，排名第一;結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)為40.8萬人，胰腺癌發(fā)病為10萬人。其中，結(jié)直腸癌、胰腺癌的發(fā)病和死亡都呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)。

2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中中國(guó)新發(fā)癌癥457萬人，占全球23.7%，死亡人數(shù)300萬，占全球癌癥死亡總?cè)藬?shù)30%，成為癌癥新發(fā)人數(shù)和死亡人數(shù)最多的國(guó)家。

巨大的潛在市場(chǎng)也為藥企們帶來了市場(chǎng)機(jī)遇，據(jù)弗若斯特沙利文分析，2020年中國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到1975億元，預(yù)計(jì)市場(chǎng)在2022年將會(huì)達(dá)到2845億元，2020-2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為16.1%。

不過，在KRAS抑制劑的美好前景背后，仍不乏值得注意的利空因素。

2021年5月，安進(jìn)Lumakras獲美國(guó)FDA附條件上市，用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS-G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。作為全球首個(gè)獲批的KRAS靶向藥物，其商業(yè)化效果顯然有著“風(fēng)向標(biāo)”的作用。

然而，安進(jìn)財(cái)報(bào)顯示，Lumakras上市后銷售不及市場(chǎng)預(yù)期，2022年Lumakras銷售額僅實(shí)現(xiàn)2.85億美元，而此前華爾街的預(yù)測(cè)為3.47億美元。

對(duì)于Lumakras出人意料的失利，其臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)的疲軟或許是原因之一。安進(jìn)在2022年AACR大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，在為期兩年的隨訪分析中，174名患者的客觀緩解率為40.7%，雖相比此前有所提高，但并無決定性優(yōu)勢(shì)，且20%以上的三級(jí)副作用亦引發(fā)了對(duì)其安全性的擔(dān)憂。

2022年年底，F(xiàn)DA宣布加速批準(zhǔn)Mirati公司KRAS G12C抑制劑adagrasib上市(商品名：Krazati)，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。adagrasib是全球第二款KRAS抑制劑，其與K藥的聯(lián)合治療數(shù)據(jù)比安進(jìn)的Lumakras表現(xiàn)更好，有望撼動(dòng)Lumakras的市場(chǎng)地位。

據(jù)2022年底發(fā)布的Nature雜志的一篇盤點(diǎn)文章中統(tǒng)計(jì)，加科思是全球在KRAS通路上布局?jǐn)?shù)量最多的公司，已占有領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。

但從競(jìng)爭(zhēng)格局來看，安進(jìn)的Lumakras已有國(guó)內(nèi)藥企引進(jìn)，Adagrasib的大中華區(qū)權(quán)益也被國(guó)內(nèi)藥企拿下，兩款產(chǎn)品即將在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)展開激烈的競(jìng)爭(zhēng)。

對(duì)于加科思來說，其稀缺的研發(fā)管線和領(lǐng)先進(jìn)展都具備相當(dāng)大潛力，這也是市場(chǎng)看好公司的原因;但重要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)尚未披露的不確定性、及上市后難逃競(jìng)爭(zhēng)“內(nèi)卷化”的處境，將給其未來增添些許陰云。