與賽諾菲(SNY.US)達(dá)成潛值25億美元合作 天演藥業(yè)(ADAG.US)安全抗體技術(shù)有何獨(dú)特之處？

3月2日，天演藥業(yè)(ADAG.US)宣布與賽諾菲(SNY.US)達(dá)成一項(xiàng)研究合作與獨(dú)家技術(shù)授權(quán)協(xié)議，天演藥業(yè)將領(lǐng)導(dǎo)早期研發(fā)活動(dòng)，使用其獨(dú)特的安全抗體SAFEbody技術(shù)開(kāi)發(fā)賽諾菲提供的新一代單克隆與雙特異性抗體的精準(zhǔn)掩蔽型安全抗體，而賽諾菲將負(fù)責(zé)未來(lái)進(jìn)一步的研發(fā)、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)與商業(yè)化活動(dòng)。

其中，賽諾菲向天演藥業(yè)支付1750萬(wàn)美元首付款，可首先啟動(dòng)兩款賽諾菲抗體候選藥物進(jìn)行合作開(kāi)發(fā)。賽諾菲有權(quán)提名額外的兩款候選抗體藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)與商業(yè)化。針對(duì)未來(lái)賽諾菲獨(dú)家開(kāi)發(fā)并商業(yè)化的產(chǎn)品，天演藥業(yè)將有資格獲得高達(dá)25億美元的開(kāi)發(fā)、申報(bào)和商業(yè)里程碑付款，以及產(chǎn)品全球凈銷(xiāo)售額的分級(jí)特許使用費(fèi)。

這是天演藥業(yè)基于其安全抗體SAFEbody技術(shù)達(dá)成的又一里程碑合作。在此之前，天演藥業(yè)已經(jīng)與多家公司達(dá)成合作，以共同開(kāi)發(fā)安全抗體藥物。

例如：2021年2月，天演藥業(yè)與Exelixis公司達(dá)成合作，二者將使用SAFEbody技術(shù)共同開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的安全抗體偶聯(lián)藥物(ADC);同年12月，雙方的首個(gè)合作項(xiàng)目成功達(dá)成關(guān)鍵里程碑，天演藥業(yè)為后者成功篩選到具有精準(zhǔn)掩蔽功能的安全抗體候選藥物。

此外，天演藥業(yè)還先后分別與田邊三菱制藥株式會(huì)社(Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)的子公司美國(guó)田邊研究實(shí)驗(yàn)室，以及ADC Therapeutics公司就開(kāi)發(fā)新一代安全抗體偶聯(lián)藥物達(dá)成戰(zhàn)略合作。

天演藥業(yè)致力于發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)以原創(chuàng)抗體為基石的新型癌癥免疫療法。該公司基于其SAFEbody技術(shù)，正在打造內(nèi)部具高度差異化的產(chǎn)品管線(xiàn)。其中一款抗CTLA-4單抗ADG126正處于1期臨床開(kāi)發(fā)階段，另外兩款安全抗體項(xiàng)目分別是抗CD47單抗ADG153以及抗CD20xCD3雙特異性T細(xì)胞接合器(TCE)ADG152，它們正處于新藥臨床申請(qǐng)階段。

Q: 藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)

A: 羅培志博士

Q：您如何看待本次合作對(duì)于天演藥業(yè)的意義?

A: 我認(rèn)為，這項(xiàng)合作代表了中國(guó)新藥研發(fā)的一個(gè)重要里程碑。這項(xiàng)合作包括了4個(gè)靶點(diǎn)的抗體藥物開(kāi)發(fā)，具體到每一個(gè)靶點(diǎn)也都是較高的合作金額，這代表了我們技術(shù)的創(chuàng)新性、稀缺性和重要性。這項(xiàng)合作意味著，我們同樣有能力研發(fā)出在全球領(lǐng)域具有前沿創(chuàng)新性的技術(shù)，并且得到全球性大型醫(yī)藥公司的認(rèn)可，助力他們的新藥研發(fā)。

Q：請(qǐng)您介紹下天演藥業(yè)的安全抗體SAFEbody技術(shù)有哪些核心優(yōu)勢(shì)?該技術(shù)能夠解決抗體藥物開(kāi)發(fā)的哪些問(wèn)題?

A: 通俗來(lái)講，安全抗體就相當(dāng)于我們給抗體藥物戴了一個(gè)“口罩”或打了一把“傘”。藥物在正常組織內(nèi)循環(huán)的時(shí)候，“口罩”是戴上的，而一旦藥物到達(dá)腫瘤組織，腫瘤的微環(huán)境就會(huì)把藥物的“口罩”摘掉，使其能夠與腫瘤靶點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合而發(fā)揮抗癌作用，這樣就能避免對(duì)健康組織的誤傷。

回到天演藥業(yè)的SAFEbody技術(shù)，這項(xiàng)技術(shù)利用精準(zhǔn)掩蔽技術(shù)覆蓋抗體的抗原結(jié)合域，使抗體在腫瘤微環(huán)境中被特異性激活，從而在腫瘤組織中精準(zhǔn)靶向地進(jìn)行腫瘤抑制，最大限度地減輕對(duì)周?chē)】到M織的毒副作用。

事實(shí)上，很多公司都在用不同的方法開(kāi)發(fā)安全抗體，但那個(gè)“口罩”的位置卻不一定準(zhǔn)確，抗體如果“亂動(dòng)”也不能起到效果。天演藥業(yè)SAFEbody技術(shù)的核心優(yōu)勢(shì)在于動(dòng)態(tài)和精準(zhǔn)，即我們的設(shè)計(jì)能捕獲動(dòng)態(tài)變化的抗體，并對(duì)抗體進(jìn)行精準(zhǔn)遮蔽。這背后代表了天演藥業(yè)對(duì)AI計(jì)算生物學(xué)、AI預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)運(yùn)動(dòng)和折疊帶來(lái)的復(fù)雜生物學(xué)和藥理學(xué)效應(yīng)的深刻理解。

▲天演藥業(yè)獨(dú)有的三體平臺(tái)技術(shù)(圖片來(lái)源：天演藥業(yè)提供)

ADG126是天演藥業(yè)第一個(gè)進(jìn)入臨床的安全抗體項(xiàng)目，為一款靶向CTLA-4新型表位的全人源拮抗型單克隆抗體。CTLA-4是一個(gè)復(fù)雜、毒性高的靶點(diǎn)，現(xiàn)有抗CTLA-4療法因其狹窄的治療窗口限制了廣泛的臨床應(yīng)用。ADG126不僅針對(duì)CTLA-4抗原的保守表位，還結(jié)合了天演藥業(yè)的SAFEbody技術(shù)，僅在腫瘤微環(huán)境中而非外周組織定向清除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，可有效避免因非腫瘤組織中靶標(biāo)的結(jié)合而產(chǎn)生的毒性，有望實(shí)現(xiàn)有效劑量水平上更優(yōu)的全身安全性，提高治療窗口。

根據(jù)我們?cè)?021年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)公布的臨床前數(shù)據(jù)，ADG126在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好耐受性，最高非嚴(yán)重毒性劑量(HNSTD)為200mg/kg，是彼時(shí)報(bào)道的抗CTLA-4抗體最高的HNSTD劑量，相當(dāng)于把安全窗比現(xiàn)有療法提高了20倍。

賽諾菲公司也看到了ADG126的臨床前數(shù)據(jù)，對(duì)我們的技術(shù)的創(chuàng)新性有了深刻的印象。這為雙方最終達(dá)成合作打下了基礎(chǔ)。

Q：天演藥業(yè)的SAFEbody技術(shù)能夠?yàn)楹献骰锇殚_(kāi)發(fā)新藥帶來(lái)哪些關(guān)鍵改變?

A: SAFEbody技術(shù)有望為合作伙伴帶來(lái)兩方面的改變：首先是提高抗體新藥的安全性，我們的這項(xiàng)技術(shù)是經(jīng)臨床驗(yàn)證過(guò)的技術(shù)。我們即將合作開(kāi)發(fā)的兩個(gè)產(chǎn)品均是很有潛力的靶點(diǎn)，而我們的技術(shù)剛好有望解決兩款產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中面臨的安全性問(wèn)題。

其次，我們的技術(shù)有望使賽諾菲開(kāi)發(fā)的抗體新藥在臨床前就展現(xiàn)出高度差異性。過(guò)往新藥開(kāi)發(fā)的案例已經(jīng)反復(fù)證明，一款產(chǎn)品是否擁有很好的臨床治療潛力和差異性，從臨床前的數(shù)據(jù)就能得以體現(xiàn)。SAFEbody技術(shù)可廣泛用于多個(gè)抗體形式，包括單抗、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物及T細(xì)胞接合器等。結(jié)合賽諾菲選擇的具潛力的靶點(diǎn)與天演藥業(yè)的創(chuàng)新技術(shù)，我們將有望更快為患者帶來(lái)更好的抗體療法。

Q：天演藥業(yè)自身還在開(kāi)發(fā)哪些“安全抗體”項(xiàng)目?分別有哪些有特點(diǎn)?

A: 天演藥業(yè)有另外兩款在開(kāi)發(fā)中的安全抗體項(xiàng)目。我們?cè)?021年美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)壁報(bào)展示了這兩款產(chǎn)品的臨床前研究結(jié)果。ADG153是天演藥業(yè)針對(duì)當(dāng)前抗CD47抗體臨床開(kāi)發(fā)中產(chǎn)生的劑量限制性血液毒性及抗原沉默等問(wèn)題，量身打造的一款具有精確掩蔽性的抗CD47安全抗體，該藥可優(yōu)先結(jié)合在腫瘤細(xì)胞上過(guò)表達(dá)的CD47而不被正常細(xì)胞上的抗原沉默。

此外，安全抗體的運(yùn)用使得ADG153可以利用IgG1介導(dǎo)的強(qiáng)效應(yīng)功能有效殺死腫瘤，同時(shí)也最大限度地減少抗原沉默和紅細(xì)胞 (RBC) 消耗，并延長(zhǎng)約8倍的半衰期以方便給藥。臨床前結(jié)果表明，ADG153-G1安全抗體在10mg/kg劑量組仍具有良好的耐受性，紅細(xì)胞僅減少8%，而通過(guò)參考文獻(xiàn)得知，另一款I(lǐng)gG1抗CD47抗體在1mg/kg劑量組使紅細(xì)胞含量下降40%以上。

▲天演藥業(yè)在研管線(xiàn)(圖片來(lái)源：天演藥業(yè)提供)

ADG152則是融合了天演藥業(yè)專(zhuān)有雙特異性CD3 T細(xì)胞接合器平臺(tái)，以及SAFEbody技術(shù)而生成的一款CD20xCD3雙特異性安全抗體，擁有具有精確掩蔽性的抗CD3結(jié)合臂，可最大限度地抑制細(xì)胞因子釋放綜合癥(CRS)以及降低結(jié)合非腫瘤組織里的靶標(biāo)而產(chǎn)生的毒性，從而提升治療指數(shù)。在一項(xiàng)與參考抗體的對(duì)比試驗(yàn)上，ADG152在持續(xù)有效殺傷腫瘤的同時(shí)，細(xì)胞因子釋放弱100倍，半衰期延長(zhǎng) 2~3 倍。

Q：您認(rèn)為當(dāng)下抗腫瘤治療領(lǐng)域的抗體藥物開(kāi)發(fā)還存在哪些挑戰(zhàn)?

A: 當(dāng)下，很多抗PD-1抗體在臨床上看到了單藥療效，我認(rèn)為下一步是如何提高差異化，如何提高有效性和安全性。天演藥業(yè)的研發(fā)管線(xiàn)擁有良好的聯(lián)合用藥潛力，有望給當(dāng)下沒(méi)有治療選擇的患者，或者因藥物毒性太大難以實(shí)現(xiàn)有效治療的患者帶來(lái)更好的治療選擇。

天演藥業(yè)已經(jīng)與默沙東(MSD)達(dá)成了三項(xiàng)臨床試驗(yàn)合作，就天演藥業(yè)的抗CD137激動(dòng)型抗體ADG106、抗CTLA-4新表位抗體ADG116以及抗CTLA-4安全抗體ADG126分別與默沙東的抗PD-1單抗Keytruda聯(lián)合治療，以開(kāi)展三項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增與拓展研究臨床療效的臨床試驗(yàn)，我們也期待未來(lái)公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

我們也希望通過(guò)與大型醫(yī)藥公司的合作，快速將更多的早期創(chuàng)新項(xiàng)目推至臨床階段，早日造福患者。這是非常有價(jià)值，也是最讓我們激動(dòng)的一件事情。

本文轉(zhuǎn)編自醫(yī)藥觀瀾 ，智通財(cái)經(jīng)編輯：mz。