近百條管線齊開，四環(huán)醫(yī)藥(00460)如何做“不燒錢的創(chuàng)新藥”?

年初至今，四環(huán)醫(yī)藥(00460)因近期多個板塊業(yè)務的進展及重點產品的研發(fā)進展飽受關注，其在醫(yī)美產業(yè)的布局成為外界關注的焦點。

實際上，雖然四環(huán)醫(yī)藥的醫(yī)美產業(yè)發(fā)展已經步入正軌，未來市場前景頗為樂觀，但總體來說，醫(yī)美產業(yè)只是四環(huán)醫(yī)藥的冰山一角。

四環(huán)醫(yī)藥的更多價值，體現(xiàn)在其少為人知的創(chuàng)新藥業(yè)務上。

11月25日，四環(huán)醫(yī)藥發(fā)布公告，中國國家藥品監(jiān)督管理局同意在研1類創(chuàng)新藥吡羅西尼聯(lián)合芳香化酶抑制劑的聯(lián)合治療開展III期臨床試驗，早在今年8月，吡羅西尼與氟維司群的聯(lián)合治療已獲批開展III期臨床試驗;標志著軒竹生物在乳腺癌領域產品的研發(fā)上的重大進展。

10月22日，四環(huán)醫(yī)藥發(fā)布公告，中國國家藥品監(jiān)督管理局已受理安納拉唑鈉腸溶片的新藥上市申請(NDA)。安納拉唑鈉腸溶片是四環(huán)醫(yī)藥附屬公司軒竹生物第一個遞交的新藥上市申請，該新藥獲得受理標志著軒竹生物踏入從研發(fā)步入商業(yè)化發(fā)展的新里程。

幾乎同時，軒竹生物收到國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心同意在研創(chuàng)新藥XZP-3621開展III期臨床試驗的申請，具體適應癥為ALK陽性晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，這標志著軒竹生物在非小細胞肺癌領域首個產品進入關鍵開發(fā)階段。

而實際上，四環(huán)醫(yī)藥的漫漫創(chuàng)新藥之路，早在10年前便已開始。

發(fā)力創(chuàng)新，十年飲冰

早在2010年，港股上市之初，四環(huán)醫(yī)藥便引入6家基石投資者，其中有高瓴資本、索羅斯旗下的量子基金以及馬云和虞鋒成立的云鋒基金。

頭部機構的看好也引來了其它普通投資者的追捧，四環(huán)醫(yī)藥被23萬人認購，成為了當年的“凍資王”。

不過受到熱捧的四環(huán)醫(yī)藥并沒有被一時的熱度沖昏頭腦。這家公司清醒地認識到，只有創(chuàng)新，才是醫(yī)藥公司增長的發(fā)動機。

于是四環(huán)醫(yī)藥在2012年全資收購軒竹生物，其后更投入20億元發(fā)力創(chuàng)新藥領域，彼時中國醫(yī)藥創(chuàng)新剛剛起步，醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)屈指可數(shù)，四環(huán)醫(yī)藥堪稱押注創(chuàng)新的先行企業(yè)。

在此之后，四環(huán)醫(yī)藥一直潛心創(chuàng)新，不聲不響地走過了10年。

近年來，隨著中國醫(yī)藥領域的發(fā)展，越來越多醫(yī)藥企業(yè)發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新的重要性，并不斷在研發(fā)上投入資金。創(chuàng)新藥企不斷涌現(xiàn)，并借著科創(chuàng)板的熱潮走入投資者們的視野，成為市場上炙手可熱的標的。

創(chuàng)新藥從默默無聞到人盡皆知，已經成為了市場的香餑餑。而四環(huán)醫(yī)藥則默默無聞地進行創(chuàng)新，直到今天。

如今，軒竹生物即將進入收獲期。

十年積累之后，軒竹生物已經成長為國內一流的、具備小分子和大分子自主研發(fā)能力的創(chuàng)新藥研發(fā)公司，也是國內乳腺癌賽道布局最全面的公司之一，對乳腺癌的主要靶點進行了全面的布局。此外，軒竹生物在腫瘤、代謝、感染、消化及男性健康等具有重大臨床需求的領域建立了豐富的藥物管線，始終堅持自主研發(fā)，不依賴License in 和CRO，具備持續(xù)創(chuàng)新、產出的能力。擁有在研管線25個，具備超過600項發(fā)明專利申請，并擁有這些藥物的全球IP，具有License-out的潛力。

軒竹生物藥物管線一覽

此次獲批III期臨床的吡羅西尼是一種全新結構的CDK4/6抑制劑，有望克服激素受體陽性(HR+)乳腺癌患者內分泌治療的耐藥問題;同時亦觀察到吡羅西尼單藥針對多線治療的晚期乳腺癌患者有明顯療效。臨床前研究結果表明，吡羅西尼具有獨特的藥代動力學特征，能夠有效通過血腦屏障，對乳腺癌腦轉移的患者和腦癌患者預期會產生良好療效。此外，由于CDK4/6新穎的靶點作用機制，吡羅西尼可以和多個靶點藥物聯(lián)用，具有重要的臨床意義和廣闊的市場前景。

為了搭配吡羅西尼，軒竹生物還同步引進了氟維司群的中國權益，預計明年年初申報ANDA，進度國內前三。另外，針對HER2+領域軒竹生物布局了3個大分子生物藥，帕妥珠生物類似藥(KM118)，預計會在2021.12進入III期。另外兩個大分子藥品在雙抗及雙抗ADC中都有比較新的創(chuàng)新型，是HER2靶點的下一代創(chuàng)新藥，分別為針對HER2中高表達的HER2雙特異性抗體藥物KM257以及針對HER2中低表達的HER2雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物藥物KM501。KM257預計2021.11申報IND，2022年初開啟I期臨床。雙抗-ADC(KM 501)創(chuàng)新型更強，是國內首個申請專利的雙抗-ADC，同類藥中具備First in class的潛力，預計明年申報IND。此外，軒竹還準備引進三陰性乳腺癌的管線，來豐富乳腺癌管線布局。

再以軒竹生物已被受理新藥上市申請的安納拉唑鈉腸溶片為例，該藥物是一款針對十二指腸潰瘍的新藥，也是目前國內唯一一個具有自主知識產權的質子泵抑制劑(PPI)。

質子泵抑制劑是一種常用的消化系統(tǒng)抑酸藥物，其適應癥相當廣泛，包括胃炎、反流性食管炎、消化道潰瘍、消化道出血，幽門螺旋桿菌聯(lián)合治療等。而安納拉唑鈉腸溶片的安全性及癥狀緩解均優(yōu)于同類產品，一旦上市，將在當前國內的質子泵抑制劑市場中具備強而有力的競爭優(yōu)勢。

軒竹進入III期的XZP-3621，同樣具有巨大的市場規(guī)模，2020年，國內ALK抑制劑(克唑替尼、阿來替尼、色瑞替尼)的市場規(guī)模便達到約人民幣18.3億元。而XZP-3621為新一代的ALK/ROS1雙靶點抑制劑，藥效優(yōu)于已上市產品，且臨床研究結果表明具有更好的安全性，安全窗口高于一代及二代ALK抑制劑。

XZP-3621如果能在III期臨床中獲得成功并獲批，有望成為新一代ALK抑制劑中的Best-in-class，成為四環(huán)醫(yī)藥業(yè)績增長的新抓手。

實際上，像吡羅西尼、安納拉唑鈉腸溶片和XZP-3621一樣頗具價值的藥物，在軒竹生物的研發(fā)管線中比比皆是。無論是治療非小細胞肺癌的NTRK/ROS1雙靶點抑制劑XZP-5955，還是治療ED的復達那非，都擁有廣闊的市場前景。

一方面，除了軒竹生物之外，四環(huán)醫(yī)藥旗下還有專注糖尿病藥物的惠升生物。該公司是目前國內唯一一家實現(xiàn)糖尿病及并發(fā)癥領域全產品覆蓋的企業(yè)，多款產品進入臨床I期至III期階段，創(chuàng)新產品持續(xù)涌現(xiàn)。包括其自主研發(fā)的創(chuàng)新藥SGLT-2抑制劑加格列凈正在進行NDA申報準備;第四代德谷胰島素、德谷門冬雙胰島素等重磅產品，臨床進展領跑行業(yè)，均有望成為國產第一家上市。GLP-1系列產品中利拉魯肽即將進入III期，重磅產品將在未來三到五年內陸續(xù)上市。

惠升生物研發(fā)管線一覽

而更值得一提的是，在建立并維持龐大自研管線的同時，四環(huán)醫(yī)藥卻沒有資金上的顧慮，比其它創(chuàng)新藥企更加從容。

“不燒錢”的創(chuàng)新藥企

作為一家創(chuàng)新藥企，研發(fā)經費必不可少。而由于研發(fā)、審批乃至生產銷售的困難，所以對于大部分尚無產品的創(chuàng)新藥企來說，連年巨額虧損是必經之路。即便產品推出，也需要相當?shù)臅r間才有機會扭虧為盈。

因此，創(chuàng)新藥企的成長，往往伴隨著一輪又一輪的融資，以及持續(xù)的研發(fā)“燒錢”。

但對于四環(huán)醫(yī)藥而言，卻不需要依靠外部融資來支撐創(chuàng)新。因為他們擁有強大的“現(xiàn)金?！?，可以幫助公司獲得源源不斷的研發(fā)資金。

這頭牛，便是公司的仿制藥、原料藥與CDMO業(yè)務。

在過往的發(fā)展中，四環(huán)醫(yī)藥積累了大量仿制藥產品，僅2021年上半年，便有7款仿制藥取得生產批件。而該公司旗下的澳合研究院常年致力于高端仿制藥研發(fā)，并取得了豐碩的成果。在其研發(fā)管線中，還有很多仿制藥正逐漸上市。

澳合研究院仿制藥研發(fā)管線一覽

今年7月，四環(huán)醫(yī)藥開發(fā)的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液獲得國家藥監(jiān)局頒發(fā)的《藥品注冊證書》。該藥物國內銷售額超20億元，并且還在持續(xù)增長，成為抗感染領域的重要藥物。

而在11月9日，四環(huán)醫(yī)藥再次宣布，其開發(fā)的硫酸氫氯吡格雷片獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的生產批件，允許該產品生產。該產品是治療腦卒中、心肌梗死及其他外周動脈疾病的一線用藥，在血小板聚集領域市占比一直維持在60%以上。

重磅仿制藥產品的接連獲批，給了四環(huán)醫(yī)藥加速發(fā)展的動力。2021年上半年，四環(huán)醫(yī)藥非重點監(jiān)控目錄仿制藥銷售額達11.91億元，較去年同期增長122%。

而在原料藥與CDMO方面，該公司主攻抗病毒、抗凝血、抗真菌藥物等領域，形成突出的產品系列特色及核心競爭力， 產品供應全球市場。

四環(huán)醫(yī)藥原料藥有 100 家以上國外客戶，包括日本頭部的仿制藥公司 Kaneka ，韓國仿制藥領域前三名的 Hanmi、 Dong A及印度前二十工廠中半數(shù)以上的公司都與其保持著長期友好的合作;國內客戶近 50 家，包括恒瑞、正大天晴、揚子江、科倫等。四環(huán)醫(yī)藥現(xiàn)有CDMO客戶也包括韓國幾家頭部企業(yè)和日本頭部原研企業(yè)。

由此可見，四環(huán)醫(yī)藥不僅依靠著現(xiàn)有藥物的持續(xù)收益，在藥物研發(fā)領域十年磨劍，積累了大量具有競爭力的創(chuàng)新管線，且在藥物的合規(guī)、獲批領域乃至生產銷售方面同樣具有豐富的經驗，積累了相當扎實的“內功”。

而依靠這份內功，四環(huán)醫(yī)藥還有更遠大的可能性。

四環(huán)醫(yī)藥的Big Pharma潛力

當前，中國創(chuàng)新藥領域投資火熱，市場上有大量優(yōu)質Biotech公司存在。然而這些公司擅長研發(fā)，擁有先進的技術，但公司沒有生產與銷售能力，想要在研發(fā)之后繼續(xù)發(fā)展，要么自己組建團隊，要么尋找CDMO代工、CSO代銷，成本并不算低。

隨著市場上的創(chuàng)新藥企逐漸走向后期，單純的Biotech想要獨立促成產品過審，并發(fā)展成為有生產銷售能力的Bio Pharma，所需要面臨的障礙與競爭將越來越多。

正在走向收獲期、即將獲得超額利潤的四環(huán)醫(yī)藥，便有望成為這些Biotech的歸宿。

四環(huán)醫(yī)藥投入逾20億元打造了具備高效率低成本優(yōu)勢的現(xiàn)代化生產平臺，旗下多個原料藥及制劑生產平臺擁有最全劑型的生產能力、富足的產能，具備顯著成本優(yōu)勢。

此外，四環(huán)醫(yī)藥還擁有市場公認的強大的銷售能力，其所擁有的覆蓋全國、專業(yè)而高效的學術營銷團隊和商務銷售網絡，通過所合作的超過3000家分銷商及背后超過20000人的銷售團隊，實現(xiàn)近15000家醫(yī)院覆蓋，及100%一線和新一線城市覆蓋，具備極強的新產品上市的“變現(xiàn)”能力，既能推動現(xiàn)有產品快速滲透，又能實現(xiàn)新產品的高速變現(xiàn)。

無論是高效率低成本的銷售平臺、亦或是強大的銷售能力，其所產生的協(xié)同效應都能快速輔助旗下創(chuàng)新藥平臺快速實現(xiàn)商業(yè)化及銷售業(yè)績成長。

因此，作為擁有豐富經驗的醫(yī)藥公司，四環(huán)醫(yī)藥能夠在研發(fā)產品獲批上市后或者在引進新的創(chuàng)新產品后，快速地幫助這些新產品直接進行市場準入、生產、銷售等一系列工作。

這也是國外所有Big Pharma崛起與持續(xù)發(fā)展的重要途徑。通過自研與并購的結合，跨國藥企們不斷鞏固公司的競爭力，在茫茫藥海中尋得下一個“重磅炸彈”藥物，并獲得新一輪的爆發(fā)增長。

如今的中國，擁有Big Pharma潛力的藥企屈指可數(shù)，醫(yī)藥大企業(yè)對各類中小型Biotech公司的收購仍處于起步階段。在此情況下，擁有找到優(yōu)秀企業(yè)的能力和果斷出手的決心，便顯得格外重要。

實際上，四環(huán)醫(yī)藥對收購頗為在行。從上市以前收購整合的北京四環(huán)制藥、深圳四環(huán)醫(yī)藥，到上市后的軒竹生物、吉林遨通、吉林佳輝，再到今年的康明百奧等等，四環(huán)醫(yī)藥依靠著收購不斷擴大研發(fā)、生產、銷售能力，在成為Big Pharma方面做足了準備。

距離真正的爆發(fā)，只等一個明星藥物的出現(xiàn)。

這個明星藥物，可能是吡羅西尼、加格列凈，也可能是XZP-3621、第四代德谷胰島素、德谷門冬雙胰島素，還可能是軒竹生物與惠升生物管線內的任何一款創(chuàng)新藥。但無論是哪一款藥物挺身而出，都將給四環(huán)醫(yī)藥這輛已經頗具規(guī)模的醫(yī)藥列車注入前所未有的動力，沖破桎梏，奔向未來。

本文選編自“晨哨并購”，作者：Kevin;智通財經編輯：黃明森。