新藥研發(fā)為何要以臨床價值為導(dǎo)向?藥監(jiān)局官員首次權(quán)威解讀

今年7月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)發(fā)布了《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》(簡稱“《指導(dǎo)原則》”)，引起市場廣泛關(guān)注。

但事實上，自2015年起，以臨床價值為導(dǎo)向的藥物研發(fā)和創(chuàng)新就已經(jīng)成為國家藥監(jiān)局藥品審評審批改革的一項重要內(nèi)容。并且，不管是《藥品管理法》還是《藥品注冊管理辦法》，均有提出藥物創(chuàng)新應(yīng)以臨床價值為導(dǎo)向。

而藥監(jiān)局此次出臺的《指導(dǎo)原則》也早就醞釀已久。

25日，在“第六屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會”上，國家藥監(jiān)局藥品審評中心副主任周思源通過題為《以臨床價值為導(dǎo)向的藥物研發(fā)和科學(xué)監(jiān)管》的主旨演講，詳細(xì)介紹了在過去六年中，藥品審評審批改革取得的一系列成果，以及出臺本次《指導(dǎo)原則》的背景。

以下為華爾街見聞?wù)淼膱蟾鎯?nèi)容：

審評審批改革助力中國藥物創(chuàng)新走向國際

1、消除積壓

六年前(2015年)，藥品審評審批面臨的最大困難就是審評不正常，注冊申請存在大量積壓。而通過這六年的努力，我們消除了積壓，讓審評走向正?；?。

2019年至2021年8月底，審評中心一共受理了注冊申請25535件，審結(jié)注冊申請25120件，任務(wù)進(jìn)出平衡差在1.6%左右，近三年任務(wù)進(jìn)出量基本平衡。正因為積壓件的消除，才為藥物創(chuàng)新創(chuàng)造了空間。

2、藥品注冊分類改革—提升研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)

2016年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》(2016年第51號)，開始了藥品注冊分類改革。

藥品注冊分類改革首先提升的是藥品的研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。比如按照新分類要求，在物質(zhì)基礎(chǔ)原創(chuàng)性和新穎性基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)臨床價值的要求，其中改良型新藥要求比改良前具有明顯的臨床優(yōu)勢;對仿制藥的審評審批，則強(qiáng)調(diào)與原研藥品質(zhì)量和療效的一致。

與此同時，原分類標(biāo)準(zhǔn)也有了升級。按照要求，原分類化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審評的，均須開展一致性評價。

3、建立了研發(fā)與審批過程中的溝通交流機(jī)制

截至2021年8月底，共接到了3000多件來自企業(yè)的溝通交流的申請，還有近300件通過會議的方式進(jìn)行溝通交流的申請，推動了藥品的研發(fā)和創(chuàng)新。

4、建立了臨床試驗申請默示許可制度

臨床試驗申請默示許可制度的實施，使臨床試驗申請平均審評用時從2015年的16個月壓縮至50天。

近3年，受理臨床試驗申請4128件，審評完成3992件，其中批準(zhǔn)1類創(chuàng)新藥臨床試驗申請2491件。

5、建立并豐富了藥品加快上市通道

自2016年2月起實施優(yōu)先審批制度，截至2021年8月底，已有784件(484個品種)注冊申請通過優(yōu)先審評審批獲批上市。

2020年7月起，新《藥品注冊管理辦法》正式實施，《藥品注冊管理辦法》主要提供了四個藥品加快上市的通道，分別是附條件批準(zhǔn)、突破治療、優(yōu)先審評、特別審批。

截至2021年8月底，已將67件突破性治療藥物申請(共計54個品種)納入突破性治療藥物程序;55件(33個品種)注冊申請經(jīng)附條件批準(zhǔn)上市;經(jīng)特別審批程序批準(zhǔn)上市4個新冠疫苗。

6、大力推進(jìn)技術(shù)要求國際接軌

首先是積極轉(zhuǎn)化實施ICH指導(dǎo)原則，ICH指導(dǎo)原則共63個，目前已充分實施了46個，其他指導(dǎo)原則預(yù)計在明年全部轉(zhuǎn)化實施。

同時，對自有指導(dǎo)原則進(jìn)行了豐富和完善。截至2021年8月，藥審中心已起草發(fā)布指導(dǎo)原則共318個，覆蓋了藥學(xué)、臨床、非臨床、臨床藥理、生物統(tǒng)計和多學(xué)科。

2020年，藥審中心起草發(fā)布119個指導(dǎo)原則，今年計劃開展指導(dǎo)原則制修訂108個(《指導(dǎo)原則》正是其中一個)。

7、中國藥物創(chuàng)新走向國際

通過這些努力，中國的藥物創(chuàng)新開始走向國際。

從2015年到2021年8月，國家藥監(jiān)局一共批準(zhǔn)上市72個創(chuàng)新藥，其中4個品種是中美雙報。特別是近兩年，批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥數(shù)量有明顯提升，去年是20個，今年到目前為止已經(jīng)達(dá)到25個。

但在這樣一個成績之下，我們也能看到自己與他人的差距。美國FDA在2018年至2020年期間批準(zhǔn)了160個創(chuàng)新藥，與之相比，我們的First-In-Class新藥還很少。而從治療領(lǐng)域分布來看，我們的治療領(lǐng)域也還不夠多樣化。

藥品創(chuàng)新應(yīng)關(guān)注患者需求，充分探索臨床價值

藥品審評審批改革迄今已過6年，但到現(xiàn)在為止，我們依然沒有擺脫重復(fù)申請帶給我們的各種困擾。

我們也感受到從仿制藥審評到創(chuàng)新藥的審評，無論是監(jiān)管機(jī)構(gòu)還是業(yè)界仍然面臨一些挑戰(zhàn)。我們的藥物創(chuàng)新需要更加重視患者的需求，要對臨床價值給予關(guān)注，要充分探索臨床價值，讓我們藥物創(chuàng)新更上一層樓。

目前，國內(nèi)藥物創(chuàng)新主要有以下幾個特點(diǎn)：

1、藥物創(chuàng)新仍集中在少數(shù)幾個治療領(lǐng)域

非官方統(tǒng)計顯示，國內(nèi)心血管疾病患者約3.3億，糖尿病患者約1.3億，成人哮喘患者約0.45億，慢性肝病4.47億，慢性腎病患者1.3億，腸胃病患者1.2億，皮膚病患者1.5億。但是，近5年我國開展的臨床試驗研究有60%集中在抗腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)及消化系統(tǒng)疾病。

2018年到2021年8月，NMPA批準(zhǔn)創(chuàng)新藥64個，其中抗腫瘤藥物和抗感染/病毒藥物占比達(dá)到58%。2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的53款新藥中，21個是抗腫瘤藥，占比40%，另外31個(58%)則落在罕見病領(lǐng)域。

我們對罕見病和兒童用藥研發(fā)的關(guān)注還不夠。

2、研發(fā)基礎(chǔ)相對薄弱，產(chǎn)品同質(zhì)化問題較為突出

除了抗腫瘤藥研發(fā)扎堆以外，我們的新藥研發(fā)還存在一個特點(diǎn)，即基礎(chǔ)研究相對薄弱，產(chǎn)品同質(zhì)化問題突出。

以PD-1/PD-L1為例，截至目前，CDE共受理PD-1注冊申請276件，涉及申報企業(yè)42家;PD-L1注冊申請148件，涉及申報企業(yè)29個。其中有企業(yè)最多申請了59個受理號，還有企業(yè)申請的適應(yīng)癥最多達(dá)到了33個適應(yīng)癥;PD-L1方面，有企業(yè)最多申請了61個受理號，涉及的適應(yīng)癥有54個。如果將兩者申請的適應(yīng)癥進(jìn)行整合，可以看到一共涉及18個瘤種，而肺癌多達(dá)155個受理文號，涉及42家企業(yè)。

由此可見，大量的臨床研究資源都集中在了PD-1和PD-L1。

3、對臨床價值的探索還不夠充分

在開展臨床前的藥效學(xué)研究的時候，不能充分了解目標(biāo)疾病的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、現(xiàn)有治療手段及其優(yōu)缺點(diǎn)等;缺乏主動針對安全性發(fā)現(xiàn)的分析和評價，更多的是依賴于監(jiān)管機(jī)構(gòu)的評估。

在臨床研究方面，對臨床價值的探索和確定，同樣不能提供全面的支持和證據(jù)。比如在探索性臨床研究階段時，缺乏對早期探索性臨床研究重要性的認(rèn)識，對關(guān)鍵性臨床研究的支持性證據(jù)偏弱。另外，在關(guān)鍵性臨床試驗設(shè)計環(huán)節(jié)，與早期探索性臨床研究之間邏輯關(guān)系弱，證據(jù)鏈不完整。而在產(chǎn)品上市后，則缺乏對有效性和安全性的進(jìn)一步探索等。

與此同時，臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)較低。比如我們對臨床研究的規(guī)劃和設(shè)計，更多是出于臨床注冊的目的，而不是基于對臨床價值的探索。

另外，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常要求開展兩項關(guān)鍵性臨床試驗支持注冊上市，而現(xiàn)在國內(nèi)只需要開展一項關(guān)鍵性臨床試驗。

因此，企業(yè)要將臨床價值作為藥物研發(fā)和評價的核心，包括：

1、藥物創(chuàng)新應(yīng)全面關(guān)注各個治療領(lǐng)域的臨床需求，比如罕見病、兒童用藥、中藥等。

2、藥物研發(fā)是一個發(fā)現(xiàn)、探索、確證臨床價值的過程。確定臨床的有效性和安全性是基礎(chǔ)，還應(yīng)關(guān)注其在現(xiàn)有治療體系中的特點(diǎn)、地位以及是否滿足患者的需求，要真正以患者為中心，給患者提供有臨床價值的治療。

3、要通過高標(biāo)準(zhǔn)、高質(zhì)量、高效率的臨床研發(fā)為臨床價值的評估提供全面、科學(xué)的證據(jù)。

與產(chǎn)業(yè)界一樣，審評機(jī)構(gòu)也需要堅持以患者為中心，以臨床價值為導(dǎo)向鼓勵藥物的創(chuàng)新和發(fā)展，包括：

1、要按照藥物研發(fā)創(chuàng)新的規(guī)律及國際通行標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步完善藥品審評標(biāo)準(zhǔn)，以適應(yīng)藥物創(chuàng)新的需要。

2、嚴(yán)格審評要求。特別是針對目前藥物創(chuàng)新存在的臨床價值探索不充分，采用低標(biāo)準(zhǔn)評估臨床價值，臨床價值評估的依據(jù)不科學(xué)、不充分的問題，盡快建立和完善研發(fā)和審評標(biāo)準(zhǔn)，以適應(yīng)藥物創(chuàng)新的需要。

通過這些調(diào)整，發(fā)揮好審評標(biāo)準(zhǔn)“指揮棒”的作用;以臨床價值為導(dǎo)向，高標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)要求，推動中國的藥物創(chuàng)新真正成為國際認(rèn)可的“全球新”，完成從量變到質(zhì)變的過程。

本文轉(zhuǎn)自微信公號“華爾街見聞”，作者：徐紅，智通財經(jīng)編輯：莊東騏