手握19億現(xiàn)金，這家藥企下一步棋會如何走

進入8月中下旬，生物藥企中期業(yè)績紛紛亮相，給近期波動不定的生物醫(yī)藥指數(shù)又增添了新的變數(shù)。市場在快速解讀企業(yè)中報，做出判斷的同時，也在觀望各家藥企近期的系列動作和未來走向。剛剛過去的8月也掀起了藥企合作的一波高潮，前有本土企業(yè)和外企之間的全球交易，后有國內(nèi)創(chuàng)新藥企和傳統(tǒng)藥企之間的聯(lián)姻。如何解讀交易背后釋放的信號，成為了近期投資者們津津樂道的話題。

8月23日，康寧杰瑞制藥-B(09966)與石藥集團(01093)簽訂了10億元的中國內(nèi)地授權合作，合作圍繞一款HER2雙抗產(chǎn)品展開。根據(jù)協(xié)議條款，石藥集團子公司津曼特將獲得KN026在中國內(nèi)地乳腺癌、胃癌適應癥上的臨床開發(fā)和商業(yè)化許可權;另外，津曼特有權將KN026與其他藥物(包括但不限于KN046)進行乳腺癌、胃癌適應癥上的聯(lián)合用藥開發(fā)?？祵幗苋饘@得1.5億元人民幣的首付款和最高可達8.5億元人民幣的里程碑付款，以及兩位數(shù)的分層銷售提成。

這是石藥集團8月份第二筆重磅BD交易，一買一賣，動作不斷。幾天后，康寧杰瑞公布了中期業(yè)績。手握19億的現(xiàn)金儲備，加上與石藥集團合作帶來的首付款、潛在里程碑付款和銷售提成，可以判斷，至少未來一兩年，康寧杰瑞的現(xiàn)金流不成問題。在這個時間節(jié)點上，選擇與石藥集團合作，背后的戰(zhàn)略意圖值得分析。

KN026是康寧杰瑞采用具有自主知識產(chǎn)權Fc異二聚體平臺技術(CRIB)開發(fā)的抗HER2雙特異性抗體，可以同時結合HER2的兩個非重疊表位，即羅氏曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的表位，因此從誕生起，KN026對標的便是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用。HER2靶點的競爭近年來愈演愈烈，除了羅氏在這一領域建立的優(yōu)勢地位，包括恒瑞(600276.SH)、百濟(06160)、榮昌(09995)、三生國健(688336.SH)等眾多藥企紛紛布局這一領域。以百濟神州引進的ZW25為例，雖然也是HER2靶點雙抗，但是現(xiàn)階段選擇開發(fā)較冷門的適應癥膽道癌。在胃癌領域，今年6月榮昌生物的ADC藥物獲批治療后線HER2過表達的患者。在HER2+乳腺癌，則需要直面化療序貫或聯(lián)合帕妥珠單抗/曲妥珠單抗聯(lián)合這一標準療法的比較。要想在激烈的競爭中突圍，一方面需要藥物本身具有獨特優(yōu)勢，另一方面，也離不開強大的臨床資源和市場推廣能力。康寧杰瑞在國內(nèi)選擇與石藥合作，可以說是一個最優(yōu)解。

從數(shù)據(jù)上看，KN026早期臨床研究顯示出優(yōu)異的安全性，無心臟相關副作用，腹瀉等副作用甚至低于同靶點的單藥，同時在標準抗HER2治療失敗的HER2陽性乳腺癌患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，這意味KN026在開發(fā)前線療法上具備獨特的競爭優(yōu)勢。2021年ASCO年會上公布的摘要數(shù)據(jù)顯示，KN026在HER2陽性晚期胃及胃結合部癌患者中，客觀緩解率(ORR)為55.6%，疾病控制率(DCR)為72.2%，對于既往接受過曲妥珠治療的患者，客觀緩解率(ORR)為44.4%，疾病控制率(DCR)為66.7%;在近期的投資者電話會議上，康寧杰瑞創(chuàng)始人徐霆表示，希望通過與石藥合作，能夠快速推進KN026在前線治療乳腺癌、胃癌上的臨床開發(fā)和商業(yè)化。而從石藥來說，利用自身豐富的專家資源和強大的市場推廣能力，都將加快KN026的臨床開發(fā)和上市進程，在激烈的市場競爭中獲得先機。

除了KN026單藥，KN026與康寧杰瑞核心產(chǎn)品KN046的聯(lián)合開發(fā)同樣值得關注。近年的研究顯示，HER2信號通路與內(nèi)在免疫系統(tǒng)密切相關，抑制HER2可以激活免疫系統(tǒng)，這意味著KN026與PD-L1/CTLA-4雙抗KN046正好可以起到協(xié)同作用。從已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來看，這種協(xié)同作用也得到了初步驗證。在2020年SITC上公布的數(shù)據(jù)顯示，KN026聯(lián)合KN046無化療治療HER2陽性實體瘤的客觀緩解率(ORR)為64.3%、疾病控制率(DCR)為92.9%，并且不受既往曲妥珠單抗和抗PD-1免疫檢查點抑制劑以及PD-L1表達狀態(tài)的影響; 在近期的投資者電話會上，徐霆表示，KN026聯(lián)合KN046在一線HER2陽性胃癌的數(shù)據(jù)將在今年ESMO上公布，KN026聯(lián)合多西他賽一線HER2陽性乳腺癌的研究也進展順利。目前KN026聯(lián)合KN046一線治療胃癌的患者加速入組，計劃盡快啟動三期。這一雙抗加雙抗的組合，等于四藥聯(lián)合，在展示出優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)的同時，又能夠有良好的耐受性，有望給Her2陽性乳腺癌和胃癌患者提供無化療解決方案，臨床價值和市場前景開闊。此次合作約定，石藥集團負責開展KN026+KN046聯(lián)合治療乳腺癌和胃癌的注冊臨床研究。康寧杰瑞仍保留KN046的產(chǎn)品權益。而考慮到石藥自身的產(chǎn)品管線，未來可以選擇的聯(lián)合用藥開發(fā)策略可能不止于此，如利用石藥白蛋白紫杉醇，以及改良的米托蒽醌、多西他賽等，與KN026進行聯(lián)合用藥研究，有可能會重新定義HER2陽性實體瘤的一線療法。

而這些臨床研究，也將為康寧杰瑞下一步與跨國大藥廠進行KN026的海外授權合作奠定良好的基礎，其交易金額更是值得期待。

獨特的技術平臺優(yōu)勢，充足的現(xiàn)金儲備，即將上市的KN035帶來的可預期的健康現(xiàn)金流，康寧杰瑞的下一步棋要怎么走?透過公司中報和投資者電話會議披露的信息，我們可以看到一條清晰的路線。

康寧杰瑞顯然將未來一兩年的重心放在了其核心雙抗產(chǎn)品KN046上。根據(jù)公司中期業(yè)績公告，KN046聯(lián)合化療治療鱗狀非小細胞肺癌Ⅲ期臨床研究患者入組已經(jīng)過半，將于下半年完成患者入組和中期分析，明年申報BLA，這意味著KN046將成為國內(nèi)同類靶點雙抗中第一個在肺癌大適應癥上獲批的產(chǎn)品。其次，KN046聯(lián)合侖伐替尼治療PD-(L)1經(jīng)治的非小細胞肺癌下半年將啟動關鍵臨床。KN046聯(lián)合化療一線治療晚期胰腺癌的Ⅲ期關鍵臨床即將正式啟動。治療胸腺癌的Ⅱ期注冊臨床研究完成中國患者入組。加上計劃中肝癌國際多中心注冊臨床研究，算下來到2022年上半年，KN046至少會有五項關鍵臨床同時進行，涵蓋從大適應癥到PD-(l)1耐藥或響應不充分的瘤種，臨床推進策略明顯加快了步伐。今年康寧杰瑞已經(jīng)開始組建商業(yè)化團隊，為即將啟動的KN046上市做好準備。

新一代的創(chuàng)新候選藥物開發(fā)也提上了日程。在業(yè)績公告中，除了抗PD-L1/OX40雙特異性抗體KN052，另外一款抗HER2雙特異性抗體偶聯(lián)藥物JSKN003可以重點關注。

依托于自主開發(fā)的抗體偶聯(lián)技術，康寧杰瑞在KN026的基礎上研發(fā)了JSKN003。徐霆在投資者電話會議上透露，公司對這款產(chǎn)品將采取激進的臨床策略，不排除從一期開始就開展注冊臨床，爭取未來兩到三年申報上市。與KN026重點開發(fā)前線治療不同，JSKN003將優(yōu)先開發(fā)后線治療和Her2 表達的，重點關注占實體瘤接近1/3的低表達人群。通過獨有的糖基化定點偶聯(lián)方式，JSKN003直接對標Enhertu,也就是引領ADC領域的DS-8201。臨床前研究顯示JSKN003具有更好的穩(wěn)定性，和可比的腫瘤抑制活性。Her2高表達的實體瘤仍然有著巨大的未滿足醫(yī)療需求。Her2在多種實體瘤都有不同程度的表達，對于低表達的瘤種至今沒有針對Her2的特效藥物獲批，高效低毒的ADC藥物具有非常多的臨床應用場景。另外值得一提的是，JSKN003預期的成功會確立雙抗ADC平臺技術的優(yōu)勢，為其他腫瘤靶點的ADC開發(fā)打下基礎。

作為在抗體和蛋白質(zhì)工程領域具備技術優(yōu)勢的創(chuàng)新藥企，康寧杰瑞將持續(xù)投入到技術平臺的開發(fā)和產(chǎn)品管線的擴張中，徐霆也提到，公司研發(fā)規(guī)劃結合自身在生物大分子藥物方面的優(yōu)勢，開發(fā)領先的抗體和蛋白修飾技術，拓展抗體在結構和功能上的維度。除了毒素之外，采用小分子免疫刺激劑，趨化因子，核酸藥物等，開發(fā)新型抗體交聯(lián)藥物。與此同時，聚焦胰腺癌，結直腸癌，基于KN046的臨床轉(zhuǎn)化研究，開發(fā)KN046的升級版。此外，通過合作和引進，優(yōu)化KN046的聯(lián)合用藥。

每年2-3個IND，每年一個產(chǎn)品上市申請，這個是康寧杰瑞披露的近期目標。“讓腫瘤成為可控、可治的疾病”是公司的使命。差異化的創(chuàng)新產(chǎn)品，開放合作的心態(tài)，充裕的現(xiàn)金儲備，后PD-1時代康寧杰瑞如何加速實現(xiàn)其使命和愿景，為腫瘤患者帶來更優(yōu)的治療選擇，近期和未來動向值得期待。