AD終獲批，阿爾茲海默癥概念或得到資金洗禮

當(dāng)我們還在津津樂(lè)道各省高考作文題目時(shí)，百?。˙IIB.US）終于搞出一個(gè)“諾貝爾”的消息。

6月7日晚間，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)百健/衛(wèi)材公司Aβ（β淀粉樣蛋白）抗體 Aduhelm (aducanumab) 用于治療早期阿爾茨海默癥（AD）患者的生物制品許可（BLA）申請(qǐng)。消息傳出后，百健一度暴漲近60%，觸發(fā)兩次熔斷，最終收漲38.34%，報(bào)395.85美元。

與之同時(shí)，F(xiàn)DA也將批準(zhǔn)的詳細(xì)聲明得到了公示。 

其在聲明中表示，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了這一批準(zhǔn)在諸多方面都是很重要的。Aduhelm是首個(gè)針對(duì)阿爾茨海默病潛在病理生理學(xué)的治療藥物，即大腦中存在β淀粉樣蛋白斑塊。Aduhelm的臨床試驗(yàn)首次表明，這些斑塊的減少有望導(dǎo)致這種毀滅性的癡呆癥臨床衰退的減少。 

智通財(cái)經(jīng)APP觀察到，在確定該申請(qǐng)符合加速批準(zhǔn)的要求時(shí)，F(xiàn)DA得出結(jié)論，Aduhelm對(duì)阿爾茨海默病患者的益處超過(guò)了該療法的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，F(xiàn)DA還表示，Aduhelm的后期開(kāi)發(fā)計(jì)劃包括兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)：一是研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，顯示臨床檢測(cè)認(rèn)知水平的指標(biāo)下降速度減緩。二是試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)。但另外，F(xiàn)DA最后還是非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乇響B(tài)，如果確證性試驗(yàn)未驗(yàn)證藥物的預(yù)期臨床獲益，將制定可能導(dǎo)致藥物從市場(chǎng)上撤出的監(jiān)管程序。 

不管如何，Aduhelm的獲批就阿爾茨海默癥而言，無(wú)疑具有劃時(shí)代意義。

Aduhelm獲批一波三折

事實(shí)上，百健/衛(wèi)材的Aduhelm的獲批充滿了離奇。

智通財(cái)經(jīng)了解到，2007年，百健花費(fèi)3.8億美金從一家瑞士公司手里買入Aducanumab。之所以14年期拆巨資買入，是其發(fā)現(xiàn)這種藥物，很像人體免疫系統(tǒng)生產(chǎn)出來(lái)的、能夠精確識(shí)別和對(duì)抗入侵者的抗體蛋白質(zhì)分子。Aducanumab這把叉子能夠精確地識(shí)別和結(jié)合人體當(dāng)中產(chǎn)生的一個(gè)名叫A-beta的蛋白質(zhì)聚合體。

而A-beta這種蛋白質(zhì)恰巧是阿爾茨海默癥研究的焦點(diǎn)，因?yàn)檠芯繂T們認(rèn)為，人腦中這種異常蛋白的出現(xiàn)、聚合和沉淀，是阿爾茨海默癥發(fā)病的罪魁禍?zhǔn)祝虼饲宄薃-beta物質(zhì)，就能“克服”阿爾茨海默癥。

后面隨著研究的深入，這一猜想也逐漸得到驗(yàn)證。2015年，100多位受試者的早期臨床試驗(yàn)結(jié)束，結(jié)果顯示，Aducanumab能夠持續(xù)減少淀粉樣蛋白沉積，并且可能延緩阿茲海默病患者的認(rèn)知能力衰退。

受益數(shù)據(jù)，2017年，百健與衛(wèi)材一起在全世界范圍內(nèi)開(kāi)展了兩項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究，計(jì)劃在18個(gè)月的時(shí)間里，召集數(shù)千位患者，給他們用藥，長(zhǎng)期追蹤疾病情況，來(lái)證明Aducanumab的安全性和藥效。

兩年不到，試驗(yàn)進(jìn)展已經(jīng)過(guò)半，可黑天鵝卻悄然而至。依據(jù)當(dāng)時(shí)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，他們卻發(fā)現(xiàn)了重大問(wèn)題：該藥物對(duì)于阿茲海默癥及其引發(fā)的輕度認(rèn)知損傷沒(méi)有改善作用，簡(jiǎn)而言之“這藥沒(méi)有用”。這一問(wèn)題可謂“足以殺死自己?！?/p>

因?yàn)榘俳‰S著Aducanumab研究的深入，早已將產(chǎn)品線定位于高風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)退行和中樞損傷疾病，過(guò)去幾年除了SMA藥物SPINRAZA之外幾乎全部失敗，而這個(gè)產(chǎn)品也面臨基因療法和小分子藥物的威脅。雖然百健花高價(jià)擺平了最重要上市產(chǎn)品富馬酸二甲酯（商品名Tecfidera）的專利威脅，但MS領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)也相當(dāng)激烈，其它機(jī)理新藥不斷出現(xiàn)。若Aducanumab也宣告失敗，百健的苦日子可想而知。

不過(guò)，最后百健還是大方承認(rèn)了自己失敗，同時(shí)也宣布終止這個(gè)藥物的二期臨床Evolve和另一個(gè)長(zhǎng)期試驗(yàn)Prime。2019年3月22日，其股就就跳水29%，市值蒸發(fā)170億美元。

當(dāng)然，短期失敗不意味著結(jié)束，在拿到之前積累的數(shù)據(jù)后，發(fā)現(xiàn)接受了較高藥物劑量（10mg/kg，）的人群組結(jié)果有些不一樣，似乎有一點(diǎn)作用。于是再次進(jìn)行試驗(yàn)，只不過(guò)采取分組——高、低劑量用藥。結(jié)果仍舊顯示，高劑量用藥的結(jié)果是較好；低劑量則出現(xiàn)輕微的惡化。

同年10月22日，其宣布“成功”，百健股票在納斯達(dá)克開(kāi)盤前大幅上漲40%左右。

2020年，百健準(zhǔn)備“交卷”。11月份，F(xiàn)DA也公開(kāi)了內(nèi)部專家對(duì)百健/衛(wèi)材粉狀蛋白抗體aducanumab的上市申請(qǐng)給出非常積極的評(píng)價(jià)，說(shuō)臨床數(shù)據(jù)非常有說(shuō)服力、并否認(rèn)腦水腫副作用起到揭盲作用。

讓智通財(cái)經(jīng)APP意外的是，其中一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)家提出不同意見(jiàn)，認(rèn)為即使高劑量組也證據(jù)不夠完善。今天在外部專家組討論會(huì)上FDA神經(jīng)藥物負(fù)責(zé)人的講話有點(diǎn)站臺(tái)過(guò)度嫌疑，令專家質(zhì)疑其動(dòng)機(jī)。最后專家組以8票反對(duì)、1票贊成、2票不確定否認(rèn)adu的Emerge試驗(yàn)證明這個(gè)藥物在中輕度AD患者的療效，7：0：4否認(rèn)一期臨床103試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。另外幾個(gè)問(wèn)題也是負(fù)面回答，如10：1質(zhì)疑把Emerge作為主要證據(jù)的合理性。

無(wú)奈，Aduhelm被否。

好事多磨，今年6月7日，F(xiàn)DA終于重新批準(zhǔn) Aduhelm用于治療早期阿爾茨海默癥患者的生物制品許可申請(qǐng)。

阿爾茨海默癥從不缺玩家

百健如此“渡劫”也要推進(jìn) Aduhelm ，其實(shí)這均是市場(chǎng)前景的驅(qū)使。

世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全世界包括阿爾茨海默病在內(nèi)的癡呆癥患者已經(jīng)達(dá)到了5000萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字將增加至1.52億。中國(guó)是世界上癡呆癥最多的國(guó)家，已經(jīng)超過(guò)1000萬(wàn)人，并且患病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。

《柳葉刀-神經(jīng)病學(xué)》一項(xiàng)研究顯示，1990年至2016年，中國(guó)60歲以上癡呆癥患病率增長(zhǎng)了5.6%，遠(yuǎn)高于全球平均水平1.7%。據(jù)推算，到2050年我國(guó)包括阿爾茨海默病患者將達(dá)到2800萬(wàn)。中國(guó)老年協(xié)會(huì)今年5月份也發(fā)出報(bào)告，2030年我國(guó)阿爾茨海默病患者預(yù)計(jì)達(dá)到2220萬(wàn)。

市場(chǎng)肉眼可見(jiàn)，各制藥公司也趨之若鶩。

智通財(cái)經(jīng)APP發(fā)現(xiàn)，截止目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的5款治療阿爾茲海默癥的藥物，主要包括1993年9月批準(zhǔn)的鹽野義所有的他克林；1996年11月批準(zhǔn)衛(wèi)材的多奈哌齊；1998年5月批準(zhǔn)的諾華的卡巴拉汀；2001年2月批準(zhǔn)的強(qiáng)生加藍(lán)他命，以及2002年5月的德國(guó)麥?zhǔn)洗笏帍S的美金剛。

當(dāng)然，除外資企業(yè)外，國(guó)內(nèi)也有眾多在研企業(yè)。

比如2019年CFDA批準(zhǔn)的由上海藥物研究所、中國(guó)海洋大學(xué)和上海綠谷制藥共同研發(fā)的全球首個(gè)糖類多靶治療阿爾茲海默病的創(chuàng)新藥物——GV-971。而A股上市公司則包含京新藥業(yè)、康弘藥業(yè)等。

港股同樣也有多家上市公司啟動(dòng)了阿爾茲海默癥的研究。比如2017年，AC Immune SA (ACIU.US)在有5個(gè)治療神經(jīng)退化性疾病的產(chǎn)品已進(jìn)入臨床階段，其中針對(duì)阿茲海默病的治療產(chǎn)品，除Crenezumab之外，公司另一產(chǎn)品Anti-Tau也于2017年進(jìn)入二期臨床的背景下，與億勝生物科技 (01061) 訂立研究合作協(xié)議，宣布共同開(kāi)發(fā)治療阿茲海默癥及額顳葉癡呆癥等神經(jīng)性疾病的重組蛋白臨床治療藥物。

2020年2月，四環(huán)醫(yī)藥（00460）發(fā)布公告該公司開(kāi)發(fā)的重酒石酸卡巴拉汀膠囊及左乙拉西坦片已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品生產(chǎn)批件，咪達(dá)唑侖口頰黏膜溶液則獲得藥品注冊(cè)批件。四環(huán)醫(yī)藥為中國(guó)首家獲得咪達(dá)唑侖口頰黏膜溶液注冊(cè)批件的企業(yè)。

2月，中國(guó)醫(yī)療集團(tuán)(08225)發(fā)布公告，該公司負(fù)責(zé)的臨床研究開(kāi)發(fā)服務(wù)喜恩卡片劑(重酒石酸卡巴拉汀片劑)和重酒石酸卡巴拉汀原料藥均獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)批準(zhǔn)，其中用于輕、中度阿爾茨海默型癡呆的喜恩卡片是全球第一個(gè)上市的片劑。

2020年7月石藥（01093）發(fā)布公告，本公司附屬公司石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司開(kāi)發(fā)“鹽酸美金剛片(5mg、10mg)”已獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)藥品注冊(cè)批件，并視同通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。鹽酸美金剛為神經(jīng)系統(tǒng)用藥，適用于治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆。

2020年9月，綠葉制藥(02186)公告表示，該公司用于治療老年性癡呆的在研新藥利斯的明透皮貼劑(多日貼)(LY03013)已獲國(guó)家監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

據(jù)了解，利斯的明透皮貼劑(多日貼)為針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重點(diǎn)產(chǎn)品，由該公司德國(guó)子公司Luye Pharma AG的透皮貼劑研發(fā)平臺(tái)開(kāi)發(fā)，該產(chǎn)品及其制劑工藝受到多個(gè)專利的全球保護(hù)。Luye Pharma AG是歐洲最大的獨(dú)立透皮系統(tǒng)制造商之一，擁有工藝高度復(fù)雜、技術(shù)壁壘高的透皮制劑制造車間，已通過(guò)美國(guó)、歐盟和日本良好制造規(guī)范(GMP)檢查。

面對(duì)如此大的市場(chǎng)和Aduhelm獲批帶來(lái)的歷史沖擊，阿爾茲海默癥概念顯然有望得到資金的洗禮。（田宇軒/文）