江倩教授：國產(chǎn)第三代BCR-ABL抑制劑再領(lǐng)風潮，亞盛醫(yī)藥-B(06855)HQP1351治療CML研究榮耀亮相ASH

一年一度的血液領(lǐng)域盛會美國血液學會年會(ASH)于12月5日-8日盛大舉辦。其中一項關(guān)于中國本土創(chuàng)新企業(yè)亞盛醫(yī)藥-B(06855)自主研發(fā)的第三代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)HQP1351治療既往TKI耐藥的慢性髓系白血病(CML)的Ⅱ期關(guān)鍵性研究進展亮相ASH進行口頭報告。

這是繼2018、2019年之后，HQP1351的臨床進展連續(xù)第三次入選ASH年會口頭報告，充分顯示了國際血液學界對該藥物安全性和療效的認可。

近日，該項臨床研究的主要研究者、北京大學人民醫(yī)院血液科副主任江倩教授就國內(nèi)CML的診療水平、HQP1351的最新數(shù)據(jù)以及該藥物的應(yīng)用前景進行分享。

中國CML診療水平與國外差距：診斷水平接近，三代TKI藥物仍不可及

江倩教授：CML是一種罕見的惡性血液疾病。從診斷層面來說，國內(nèi)和國外CML的診斷水平幾乎沒有差別。

治療層面上，隨著藥物可及性的提高、醫(yī)保政策的改善以及酪氨酸激酶抑制劑(TKI)原研及仿制藥的問世，盡管目前國內(nèi)CML治療藥物的種類與國外相比依然較少，但是患者最基本的治療需求在很大程度上已經(jīng)能夠滿足。但是，盡管TKI顯著改善了CML患者的預(yù)后，仍有部分患者在TKI治療過程中出現(xiàn)耐藥。既往研究顯示，接受伊馬替尼治療的CML患者中，1年內(nèi)20%-30%患者發(fā)生耐藥。

目前在CML的治療中，一代和二代TKI已經(jīng)有多種選擇，但是中國還沒有第三代TKI，因此目前臨床上二代TKI耐藥的患者，以及一代TKI耐藥后二代TKI治療無效的患者存在著很大未被滿足的需求。

BCR-ABL激酶區(qū)突變是獲得性耐藥的重要機制之一，突變改變了BCR-ABL的構(gòu)象，影響其與TKI結(jié)合，進而抑制TKI抗腫瘤效應(yīng)。其中T315I突變是常見的耐藥突變類型之一，T315I突變患者對一代TKI(伊馬替尼)和二代TKI(尼洛替尼、達沙替尼)廣泛耐藥，在耐藥CML中的發(fā)生率可達25%左右。臨床上亟需可有效治療T315I突變CML的第三代BCR-ABL抑制劑。

總體而言，國內(nèi)CML的診斷水平和國外相比已經(jīng)非常接近，大多數(shù)患者能夠獲得良好的治療結(jié)局。但臨床治療中獲得性耐藥一直是CML治療的主要挑戰(zhàn)。

HQP1351對多重耐藥T315I突變CML患者療效驚艷，安全性可控

江倩教授：HQP1351是亞盛醫(yī)藥在研原創(chuàng)1類新藥，為口服第三代TKI抑制劑，靶向BCR-ABL野生型和T315I突變。

在2018年ASH會議上，我們報道了該藥I期研究結(jié)果。截至2018年研究共開展2年余，入組100例CML患者，86例CP，14例AP。在可評估病例中，CP患者完全血液學反應(yīng)率96%，AP患者為86%;66例可評估CP病例中，主要細胞遺傳學反應(yīng)率67%，T315I突變CP的主要細胞遺傳學反應(yīng)率高達78%。

這些初步結(jié)果令人振奮，雖然研究隨訪時間尚短，但因其入組例數(shù)相對較多且取得的研究結(jié)果令人振奮，因此受到與會專家的廣泛關(guān)注。

在2019年ASH會議上，我們再次口頭報道了HQP1351治療既往TKI耐藥CML的劑量遞增I期臨床試驗的更新數(shù)據(jù)，并有幸獲得“Best of ASH”提名。研究顯示，對于伊馬替尼、尼洛替尼或/和達沙替尼耐藥的患者(其中80%以上的患者接受過≥2線TKI治療)，HQP1351的療效依然十分令人欣喜。

在血液學緩解方面，慢性期CML患者的完全血液學緩解(CHR)率高達95%左右，加速期CML患者CHR率高達85%左右，反應(yīng)率結(jié)果非常之高。

特別是在伴有高度耐藥的T315I突變的患者中，HQP1351顯示了卓越的療效。在CP伴有T315I的患者中，MCyR率達到了82%，其中CCyR率高達78%。中位隨訪時間為12.8個月，很高比例的患者能夠有持久的療效。

和以往兩年的報告相比，本次報告最主要的差別就是在Ⅱ期關(guān)鍵性研究中更集中地報道了存在T315I突變的患者使用藥物HQP1351后的療效和安全性。

研究入組了23例加速期患者和41例慢性期患者，80%的患者都經(jīng)歷了兩種以上TKI的治療。中位治療時間8個月，結(jié)果顯示76%的慢性期患者獲得了主要細胞遺傳學反應(yīng)(MCyR)。78%的加速期患者獲得了主要血液學反應(yīng)(MaHR)。在接受過兩線以上TKI治療并耐藥患者中獲得這樣的有效性數(shù)據(jù)是非常令人鼓舞的。不僅如此，很高比例的患者反應(yīng)能夠長期維持，盡管現(xiàn)在觀察期還短，但是在觀察的時間里依然能夠看到療效的持續(xù)存在。

此外，藥物不良反應(yīng)和前兩年報道的相似，最常見的血液學毒性就是血小板減少，而非血液學毒性絕大多數(shù)為1-2級，總體而言患者耐受性良好。HQP1351就是針對T315I突變而設(shè)計的，既往臨床研究也充分證實該藥對T315I突變患者不僅具有非常好的療效且安全性可控。而當前這些研究數(shù)據(jù)也再次證實HQP1351在安全性和有效性方面較令人滿意。

中國原創(chuàng)的三代BCR-ABL抑制劑為耐藥CML患者帶來生存希望

江倩教授：盡管大部分CML患者都具有很好的治療結(jié)果，但還是有患者會發(fā)生耐藥，目前國內(nèi)還沒有CML第三代治療藥物，因此我非常期待HQP1351這類原研創(chuàng)新的藥物能夠為更多耐藥CML患者，特別是多重耐藥的患者提供治療機會，延續(xù)生命，這是非常重要的臨床上的進步。

當前臨床研究結(jié)果再次證實了HQP1351令人十分滿意的療效，且在當前有限的追蹤期中，顯示了較好的耐受性，目前HQP1351已經(jīng)提交上市申請，因此，其應(yīng)用前景非常值得期待。我們也期待國內(nèi)第一個三代的“格列衛(wèi)”上市后能夠滿足國內(nèi)CML治療市場迫切的未滿足的需求。