對(duì)比美日德，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)看創(chuàng)新藥定價(jià)邏輯的重塑

本文來(lái)自微信公眾號(hào)“醫(yī)心醫(yī)意要健康”，作者：光大醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)。

創(chuàng)新藥投資的核心是臨床價(jià)值

創(chuàng)新藥高利潤(rùn)的經(jīng)濟(jì)現(xiàn)象來(lái)源于壟斷的競(jìng)爭(zhēng)格局，而競(jìng)爭(zhēng)格局的關(guān)鍵并非在于創(chuàng)新的概念，而是在于實(shí)現(xiàn)不可替代的臨床價(jià)值，以及相比現(xiàn)有療法更好的解決患者需求。所以創(chuàng)新藥投資的核心在于分辨其臨床價(jià)值高低。

成熟市場(chǎng)的創(chuàng)新藥定價(jià)模式借鑒

我們梳理了成熟市場(chǎng)的三種創(chuàng)新藥定價(jià)模式，分別是：1)美國(guó)：自由定價(jià)法，由復(fù)雜的價(jià)值鏈條支撐高昂的藥價(jià);2)日本：比價(jià)與成本計(jì)算法，若有可比藥物，則基于可比藥物給予臨床價(jià)值溢價(jià);若無(wú)可比藥物，則采取成本計(jì)算方法;3)德國(guó)：談判定價(jià)法，基于額外獲益進(jìn)行談判。綜合來(lái)看，基于臨床價(jià)值對(duì)創(chuàng)新藥定價(jià)是較為主流的趨勢(shì)。

大醫(yī)保時(shí)代的創(chuàng)新藥經(jīng)濟(jì)學(xué)定價(jià)，臨床價(jià)值即定價(jià)籌碼

我國(guó)醫(yī)保談判逐漸常態(tài)化，未來(lái)將成為創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保的主流途徑。從2019年底的醫(yī)保談判結(jié)果來(lái)看，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法已成為價(jià)格談判理論基礎(chǔ)之一，我們判斷未來(lái)將成為主導(dǎo)創(chuàng)新藥定價(jià)的核心方法論。而醫(yī)保支付方式改革、DRGs等新付費(fèi)方式的推進(jìn)，又可能促使藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)引導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的用藥行為。從國(guó)際主流的增量成本效果測(cè)算模型可發(fā)現(xiàn)，臨床價(jià)值是未來(lái)創(chuàng)新藥商業(yè)價(jià)值的基石，臨床獲益高的藥物將擁有更多的價(jià)格談判空間，而臨床價(jià)值不突出的藥物將面臨激烈的價(jià)格戰(zhàn)。

創(chuàng)新藥定價(jià)邏輯的重塑：臨床價(jià)值為王

隨著創(chuàng)新藥經(jīng)濟(jì)學(xué)的廣泛應(yīng)用，未來(lái)創(chuàng)新藥將回歸患者需求的本質(zhì)，更加注重藥物創(chuàng)造的臨床價(jià)值，我們看好三類創(chuàng)新藥投資方向：1)First/ Best-in-Class類創(chuàng)新藥，依靠專利或技術(shù)壁壘等護(hù)城河形成長(zhǎng)期、不可替代的臨床價(jià)值;2)First-Follow，即Me-too類創(chuàng)新藥中進(jìn)度領(lǐng)先者，雖無(wú)法在臨床價(jià)值上實(shí)現(xiàn)優(yōu)勝，但可憑借領(lǐng)先競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的時(shí)間窗口迅速收回相對(duì)可控的研發(fā)成本;3)創(chuàng)新國(guó)際化，在盡可能多的市場(chǎng)中將創(chuàng)新藥臨床價(jià)值變現(xiàn)為商業(yè)價(jià)值。

投資建議：

隨著醫(yī)保談判的常態(tài)化和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在定價(jià)中的廣泛應(yīng)用，創(chuàng)新藥的定價(jià)邏輯正發(fā)生深刻變革，我們認(rèn)為未來(lái)創(chuàng)新藥將回歸患者的臨床需求，臨床價(jià)值是未來(lái)創(chuàng)新藥定價(jià)與銷售最核心的決定因素。我們看好能夠做到First/Best-in-Class、First-Follow、創(chuàng)新國(guó)際化的高臨床價(jià)值創(chuàng)新藥。

風(fēng)險(xiǎn)分析：

創(chuàng)新藥研發(fā)失敗或不達(dá)預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn);談判降價(jià)超預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn);銷售收入不達(dá)預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)。

投資聚焦

研究背景

醫(yī)保談判逐漸常態(tài)化，已經(jīng)成為創(chuàng)新藥快速進(jìn)入醫(yī)保的主流途徑。2019年醫(yī)保談判共150個(gè)品種，包括119個(gè)新增談判藥品和31個(gè)續(xù)約談判藥品，共有97個(gè)藥品經(jīng)談判納入國(guó)家基本醫(yī)保乙類目錄，包括70個(gè)新增談判藥品和27個(gè)續(xù)約藥品，價(jià)格較醫(yī)保談判前平均降幅分別達(dá)到了60.7%和26.4%，部分品種降價(jià)溫和，但巨幅降價(jià)者也不乏其例，例如3種丙肝創(chuàng)新藥價(jià)格降幅平均在85%以上。

此次談判中部分品種巨大的降幅引發(fā)了投資者的廣泛擔(dān)憂，是否未來(lái)創(chuàng)新藥的價(jià)格在進(jìn)醫(yī)保時(shí)都會(huì)面臨如此劇烈的降幅?什么樣的創(chuàng)新藥在價(jià)格談判中會(huì)更有優(yōu)勢(shì)?為解決投資者的疑問(wèn)，我們特別撰寫了這篇?jiǎng)?chuàng)新藥經(jīng)濟(jì)學(xué)深度報(bào)告，闡述創(chuàng)新藥定價(jià)背后的經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，為未來(lái)的創(chuàng)新藥投資提供參考。

我們的創(chuàng)新之處

(一)創(chuàng)新藥的投資價(jià)值并非在于創(chuàng)新的概念，而是在于不可替代的臨床價(jià)值;

(二)參考成熟市場(chǎng)，梳理全球創(chuàng)新藥的多種定價(jià)規(guī)則;

(三)深入解讀醫(yī)保談判背后的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，并總結(jié)出創(chuàng)新藥未來(lái)發(fā)展的核心要素：臨床價(jià)值即定價(jià)籌碼，是商業(yè)價(jià)值的基石;

(四)從創(chuàng)新藥經(jīng)濟(jì)學(xué)定價(jià)的角度，重新審視創(chuàng)新藥發(fā)展邏輯，提出三種有較高投資價(jià)值的路線：

First/Best-in-Class：依靠專利或技術(shù)壁壘等護(hù)城河形成長(zhǎng)期、不可替代的臨床價(jià)值;

First-Follow：即Me-too類創(chuàng)新藥中進(jìn)度領(lǐng)先者，雖無(wú)法在臨床價(jià)值上實(shí)現(xiàn)優(yōu)勝，但可憑借領(lǐng)先競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的時(shí)間窗口迅速收回相對(duì)可控的研發(fā)成本;

創(chuàng)新國(guó)際化：在盡可能多的市場(chǎng)中將創(chuàng)新藥臨床價(jià)值變現(xiàn)為商業(yè)價(jià)值。

投資觀點(diǎn)

隨著醫(yī)保談判的常態(tài)化和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在定價(jià)中的廣泛應(yīng)用，創(chuàng)新藥的定價(jià)邏輯正發(fā)生深刻變革，我們認(rèn)為未來(lái)創(chuàng)新藥將回歸患者的臨床需求，臨床價(jià)值是未來(lái)創(chuàng)新藥定價(jià)與銷售最核心的決定因素。我們看好能夠做到First/Best-in-Class、First-Follow、創(chuàng)新國(guó)際化的高臨床價(jià)值創(chuàng)新藥。

1、創(chuàng)新藥投資的核心是什么?

1.1、創(chuàng)新藥賺錢的本質(zhì)：壟斷的競(jìng)爭(zhēng)格局

創(chuàng)新藥區(qū)別于仿制藥的關(guān)鍵在于擁有專利保護(hù)，一套完善的專利網(wǎng)可以為創(chuàng)新藥企業(yè)有效阻隔后來(lái)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，維持某個(gè)藥物分子甚至某個(gè)治療領(lǐng)域的壟斷競(jìng)爭(zhēng)格局，以此獲得較高的定價(jià)權(quán)與滲透率。以輝瑞的立普妥(阿托伐他汀)為例，在專利保護(hù)期內(nèi)，該專利藥是全球銷售額超過(guò)百億美金的超級(jí)“重磅炸彈”藥物，支撐如此優(yōu)秀銷售額的因素，除了阿托伐他汀相比傳統(tǒng)他汀類藥物更加優(yōu)秀的療效之外，專利保護(hù)形成的壟斷競(jìng)爭(zhēng)格局是重要因素。但在2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)仿制藥上市之后，原研藥立普妥的銷售額即迅速下滑。

1.2、競(jìng)爭(zhēng)格局的關(guān)鍵：不可替代的臨床價(jià)值

任何藥物的核心競(jìng)爭(zhēng)力必然是臨床價(jià)值。以立普妥為例，該藥物1996年獲批上市，在多個(gè)臨床試驗(yàn)中擊敗傳統(tǒng)的他汀類藥物，如洛伐他汀(1987年上市)、普伐他汀(1991年上市)、辛伐他汀(1991年上市)，在降低血脂的各項(xiàng)終點(diǎn)指標(biāo)上勝出，成為當(dāng)時(shí)他汀類藥物的Best-in-Class。立普妥的強(qiáng)大臨床價(jià)值成為其百億美元銷售額的基石。

競(jìng)爭(zhēng)格局的關(guān)鍵在于臨床價(jià)值的優(yōu)勢(shì)，而非“創(chuàng)新藥”的概念。以全球最早上市、目前銷售額最高的兩個(gè)2014年上市的PD-1單抗為例，盡管Opdivo以創(chuàng)新藥的注冊(cè)分類上市，且起步階段放量快于Keytruda，但由于同為抗PD-1單抗，藥理作用相近，臨床效果相似，并未形成壟斷型競(jìng)爭(zhēng)格局;而Keytruda又憑借肺癌一線等大適應(yīng)癥的率先獲批后來(lái)居上，隨著其他PD-1/L1類單抗陸續(xù)上市，該類抗體藥競(jìng)爭(zhēng)格局日趨激烈。PD-1/L1類藥物之所以尚未過(guò)專利期便已面臨激烈的競(jìng)爭(zhēng)格局，其原因就在于沒(méi)有實(shí)現(xiàn)明顯優(yōu)于同靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的臨床價(jià)值。

而反觀阿卡波糖的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，雖然已過(guò)專利期，有仿制藥上市，但市場(chǎng)上長(zhǎng)期維持拜耳、華東、綠葉的三分格局。其中原研廠商拜耳的銷售額從2012年以來(lái)保持相對(duì)穩(wěn)定，并未由于仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)而出現(xiàn)斷崖式下跌，而華東和綠葉的仿制藥則實(shí)現(xiàn)多年快速增長(zhǎng)。阿卡波糖專利過(guò)期而原研藥銷售額保持穩(wěn)定，同時(shí)仿制藥銷售額迅速增長(zhǎng)，優(yōu)良的競(jìng)爭(zhēng)格局是一個(gè)重要的原因。

2、成熟市場(chǎng)如何為創(chuàng)新藥定價(jià)?

2.1、自由定價(jià)(美國(guó))：復(fù)雜的價(jià)值鏈條支撐高昂藥價(jià)

2.1.1、巨大支出撐起全球創(chuàng)新藥的“兵家必爭(zhēng)之地”

美國(guó)的醫(yī)療保健支出水平很高，2016年支出占GDP的比例已經(jīng)高達(dá)17%。從支出結(jié)構(gòu)上來(lái)看，美國(guó)的公共衛(wèi)生支出與私人衛(wèi)生支出比例相近，公共衛(wèi)生支出的占比與可比國(guó)家也較為接近，但私人衛(wèi)生支出占比是其他可比發(fā)達(dá)國(guó)家的2~3倍。2019年美國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生的支出結(jié)構(gòu)中，份額最大的是私人保險(xiǎn)，占比33%，政府醫(yī)保計(jì)劃Medicare和Medicaid分別占比21%、16%。巨大的支出總量與市場(chǎng)化的支出結(jié)構(gòu)成為美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)繁榮的基石。

從全球跨國(guó)藥企的營(yíng)收構(gòu)成來(lái)看，美國(guó)市場(chǎng)銷售額占其全球銷售額的比重都非常高，不管是美國(guó)本土的藥企還是其他國(guó)家的藥企都是這樣，以2018年銷售額為例：

1)美國(guó)本土藥企：輝瑞(PFE.US)占比47%，禮來(lái)(LLY.US)占比57%;

2)其他國(guó)家的跨國(guó)藥企：瑞士的諾華占比33%，丹麥的諾和諾德占比49%。

綜合來(lái)看，美國(guó)市場(chǎng)是支撐起全球跨國(guó)藥企創(chuàng)新藥銷售體量的核心支柱，或者說(shuō)是戰(zhàn)略制高點(diǎn)。

2.1.2、全球“價(jià)格高峰”造就高銷售額

美國(guó)創(chuàng)新藥高銷售額的重要原因之一是創(chuàng)新藥的高定價(jià)。以眼科用藥阿柏西普、雷珠單抗為例，在美國(guó)這兩款藥物的銷售價(jià)格均超過(guò)2000美元，而西班牙、加拿大、日本僅為1000美元左右，土耳其則不足500美元。同樣一款藥物往往在美國(guó)能獲得更高的定價(jià)，在有限的患者基數(shù)下貢獻(xiàn)巨大的銷售額。

2.1.3、自由定價(jià)背后的復(fù)雜藥品資金鏈

美國(guó)政府并不直接限制藥品價(jià)格，經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，美國(guó)藥品市場(chǎng)發(fā)展出了一套復(fù)雜的藥品自由定價(jià)模式。與藥品相關(guān)的資金流動(dòng)包括：

患者：

資金流出：①繳納保費(fèi);②藥品的自付費(fèi)部分;支付方(包括商業(yè)保險(xiǎn)和Medicare和Medicaid等政府醫(yī)保)：

資金流出：向PBM支付患者的處方報(bào)銷費(fèi)用;

資金流入：①患者繳納的保費(fèi);②PBM支付的藥企返利(rebate)分成;PBM：

資金流出：①患者購(gòu)買藥品的部分付費(fèi);②向支付方返還部分藥企返利的分成;

資金流入：①支付方的報(bào)銷金額;②藥企的處方返利和其他費(fèi)用;藥店：

資金流出：向藥品流通企業(yè)支付藥品批發(fā)款;

資金流入：①患者自付費(fèi);②PBM付費(fèi);流通商：

資金流出：向藥企支付藥品批發(fā)款;

資金流入：向藥店收取藥品批發(fā)款;藥企：

資金流出：向PBM支付處方返利和其他費(fèi)用;

資金流入：向流通商收取藥品批發(fā)款。復(fù)雜的支付結(jié)構(gòu)下的自由定價(jià)是導(dǎo)致美國(guó)的藥價(jià)成為全球“價(jià)格高峰”的重要原因。

藥品以凈價(jià)格(Net Price)從藥企出廠之后，經(jīng)過(guò)各個(gè)環(huán)節(jié)流通與報(bào)銷的層層加價(jià)，最終形成目錄價(jià)格(List Price)。Neeraj Sood等發(fā)現(xiàn)，對(duì)于終端100美元的藥價(jià)，品牌藥的出廠價(jià)約為76美元，而仿制藥的出廠價(jià)僅為35美元。

2.1.4、返利制度導(dǎo)致保險(xiǎn)可以支持高價(jià)藥

由于返利(rebate)制度的存在，保險(xiǎn)-PBM-藥企形成了強(qiáng)大的藥品“價(jià)格同盟”。美國(guó)公共利益醫(yī)學(xué)中心(Center for Medicine in the Public Interest, CMPI)副主席Robert Goldberg在2017年撰文指出，PBM產(chǎn)生了近1300億美元的返利，幾乎是制藥業(yè)每年3490億美元總收入的30%。PBM在向藥企收取返利之后，又將其中一部分傳遞給與其簽約的保險(xiǎn)公司。

根據(jù)美國(guó)默克公司發(fā)布的《Pricing Action Transparency Report 2016》所公布的默克美國(guó)產(chǎn)品價(jià)格與返利變化數(shù)據(jù)，從2010-2016年，默克的目錄價(jià)格增速(10%左右)持續(xù)高于凈價(jià)格的增速(5%左右)，而平均返利的比例則持續(xù)上升，截至2016年已經(jīng)高達(dá)40.9%。

通過(guò)PBM的返利分成，保險(xiǎn)實(shí)際承擔(dān)的報(bào)銷金額得到有效降低，從而更容易接受對(duì)高價(jià)藥的報(bào)銷。而美國(guó)的患者則需要參與保險(xiǎn)計(jì)劃才可獲得一定比例報(bào)銷，否則便需要自費(fèi)承擔(dān)高昂的藥品價(jià)格。

2.2、比價(jià)與成本計(jì)算(日本)：給予高臨床價(jià)值更多溢價(jià)

2.2.1、日本國(guó)內(nèi)市場(chǎng)：支撐創(chuàng)新藥的沃土

日本國(guó)內(nèi)藥品市場(chǎng)銷售額約有90%左右是處方藥，其中又有81%左右是創(chuàng)新藥。日本國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)較為發(fā)達(dá)，參考圖12亦可發(fā)現(xiàn)，日本的創(chuàng)新藥定價(jià)水平也相對(duì)較高。

從日本跨國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)的收入結(jié)構(gòu)來(lái)看，日本市場(chǎng)均占有較高的比例，2018財(cái)年，武田的日本收入占比達(dá)到27%，衛(wèi)材的日本收入占比達(dá)到53%。衛(wèi)材的重磅創(chuàng)新藥侖伐替尼，于2015年在美國(guó)、日本、歐洲獲批上市，2018年在中國(guó)獲批上市，其2018財(cái)年的收入結(jié)構(gòu)中，日本市場(chǎng)占比達(dá)到16%，僅次于美國(guó)市場(chǎng)。

對(duì)于其他國(guó)家的跨國(guó)藥企來(lái)說(shuō)，日本市場(chǎng)同樣具有相當(dāng)重要的地位，在2018年禮來(lái)全球收入中，日本市場(chǎng)占比高達(dá)10%，諾和諾德的日韓市場(chǎng)占比則達(dá)到5%。

綜合來(lái)看，對(duì)于全球跨國(guó)藥企來(lái)說(shuō)，日本是創(chuàng)新藥放量的重要市場(chǎng)。

2.2.2、日本醫(yī)保體系：三大保險(xiǎn)實(shí)現(xiàn)全民健康覆蓋

1961年，通過(guò)政府主導(dǎo)的社會(huì)福利措施，日本實(shí)現(xiàn)了全民健康覆蓋(Universal Health Coverage, UHC)。日本3,000多家保險(xiǎn)公司提供三種保險(xiǎn)類型：

1)基于雇主的健康保險(xiǎn)，細(xì)分為3個(gè)計(jì)劃：

a)健康保險(xiǎn)協(xié)會(huì)(Health Insurance Societies)管理計(jì)劃，主要針對(duì)大公司，由1300多家保險(xiǎn)公司提供，并在出現(xiàn)財(cái)務(wù)困難的情況下有資格獲得公共補(bǔ)貼。截至2016年8月，健康保險(xiǎn)協(xié)會(huì)計(jì)劃的參保人數(shù)為2917萬(wàn)，截至2017年4月1日，共有1357個(gè)協(xié)會(huì)。

b)互助協(xié)會(huì)(Mutual Aid Associations, MAAs)管理計(jì)劃，針對(duì)政府工作人員，沒(méi)有資格獲得公共補(bǔ)貼。截至2014年3月底，共有85個(gè)MAA，注冊(cè)人數(shù)為891萬(wàn)。

c)日本健康保險(xiǎn)協(xié)會(huì)(Japan Health Insurance Association, JHIA)管理計(jì)劃，針對(duì)中小型公司的員工。除了參保人保費(fèi)之外，JHIA的大部分財(cái)務(wù)來(lái)源還包括健康保險(xiǎn)協(xié)會(huì)的保費(fèi)和公共資金。截至2016年8月，JHIA計(jì)劃的注冊(cè)人數(shù)為3718萬(wàn)。JHIA實(shí)質(zhì)上承擔(dān)著基于雇主的健康保險(xiǎn)的安全網(wǎng)的角色。

2)基于居民的國(guó)家健康保險(xiǎn)：基于居民的國(guó)民健康保險(xiǎn)(National Health Insurance, NHI)系統(tǒng)是涵蓋75歲以下的自雇、失業(yè)和退休人員的健康保險(xiǎn)計(jì)劃。參保者要繳納保險(xiǎn)費(fèi)，但是實(shí)際的50%的福利費(fèi)用由公共資金支付。

3)老年人健康保險(xiǎn)：老年人醫(yī)療制度于2008年引入，所有75歲及以上的人都必須參保。由于參保人自己支付的保費(fèi)僅能支付大約10%的醫(yī)療費(fèi)用，因此，老年人補(bǔ)貼醫(yī)療系統(tǒng)將獲得公共補(bǔ)貼以及上述兩個(gè)保險(xiǎn)計(jì)劃的財(cái)政調(diào)整的支持。

當(dāng)攜帶保險(xiǎn)證明的患者前往醫(yī)療服務(wù)提供方(如醫(yī)院、診所、藥店)時(shí)接受診療服務(wù)時(shí)，會(huì)根據(jù)其年齡和收入支付10~30%的共同保險(xiǎn)，已發(fā)生醫(yī)療費(fèi)用的剩余70~90%由公共資金支付，這些資金來(lái)源是保險(xiǎn)費(fèi)和稅費(fèi)等。醫(yī)保覆蓋的醫(yī)療服務(wù)提供方將相應(yīng)70~90%的費(fèi)用報(bào)銷給索賠審查和報(bào)銷組織(Claims Review and Reimbursement Organizations, CRRO)，例如健康保險(xiǎn)索賠審查和報(bào)銷服務(wù)(Health Insurance Claims Review & Reimbursement Services, HICRRS)和國(guó)家健康保險(xiǎn)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)。CRRO審查保險(xiǎn)索賠是否合理，從保險(xiǎn)公司處收取費(fèi)用然后將其支付給提供方。

2.2.3、日本藥品定價(jià)體系：賦予創(chuàng)新臨床價(jià)值更高溢價(jià)

日本新藥獲批上市后，若申請(qǐng)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保(NHI)目錄，則需要進(jìn)行1~2輪談判。計(jì)算藥品價(jià)格主要通過(guò)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法進(jìn)行，得出計(jì)算結(jié)果后根據(jù)有無(wú)異議來(lái)進(jìn)入第二輪談判或向中央社會(huì)保險(xiǎn)醫(yī)務(wù)委員會(huì)(Chuikyo)報(bào)告價(jià)格，最終進(jìn)入NHI價(jià)目表。整個(gè)過(guò)程通常在60天以內(nèi)，最遲不超過(guò)90天。

日本新藥價(jià)格的計(jì)算方法主要由三種途徑組成：

1)有相似的藥物：

a)創(chuàng)新性較強(qiáng)的藥物采取比較方法(I)，根據(jù)規(guī)則給予一定創(chuàng)新溢價(jià);

b)創(chuàng)新性較少的藥物采取比較方法(II)，直接與可比藥物進(jìn)行定價(jià)。

2)沒(méi)有相似的藥物：采取成本計(jì)算方法。

A.有相似藥物、創(chuàng)新性強(qiáng)的比較方法(I)

對(duì)于有相似藥物、創(chuàng)新性較強(qiáng)的藥品，適用比較方法(I)，可以根據(jù)其創(chuàng)新溢價(jià)、價(jià)值溢價(jià)、適銷性溢價(jià)、兒科溢價(jià)、SAKIGAKE溢價(jià)等規(guī)則給予更高定價(jià)。

B.有相似藥物、創(chuàng)新性弱的比較方法(II)

對(duì)于創(chuàng)新性較弱的新藥，則適用比較方法(II)，將價(jià)格定位過(guò)去幾年中進(jìn)入NHI價(jià)目表的同類藥物中的最低價(jià)。對(duì)于創(chuàng)新性較弱的新藥的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)需要滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：

該藥物不符合任何溢價(jià)標(biāo)準(zhǔn);

市場(chǎng)上已經(jīng)有超過(guò)3種同類藥物可用。通常，該藥物的價(jià)格取以下兩者中較低者：

過(guò)去6年內(nèi)同類藥品的最低每日價(jià)格;

過(guò)去10年內(nèi)同類藥品的平均每日價(jià)格。如果以上選擇的最低價(jià)格高于基于相似藥效的藥物計(jì)算價(jià)格，則將該價(jià)格與以下兩個(gè)選項(xiàng)進(jìn)行比較以選擇最低的價(jià)格：

過(guò)去10年內(nèi)同類藥品的最低每日價(jià)格;

過(guò)去15年內(nèi)同類藥品的平均每日價(jià)格。

C.無(wú)相似藥物的成本計(jì)算方法

對(duì)于沒(méi)有相似藥物的創(chuàng)新藥，則采用成本計(jì)算定價(jià)，考慮因素包括原材料、人工、制造的成本，推廣、研發(fā)、分銷的費(fèi)用，以及營(yíng)業(yè)利潤(rùn)率和消費(fèi)稅率，綜合各項(xiàng)成本、費(fèi)用率、利潤(rùn)率得出藥品定價(jià)計(jì)算結(jié)果。

D.根據(jù)國(guó)際價(jià)格調(diào)整

將比較定價(jià)或成本定價(jià)得到的價(jià)格與國(guó)外價(jià)格進(jìn)行比較，如果價(jià)格差異較大，則應(yīng)重新計(jì)算和調(diào)整價(jià)格：

1)國(guó)外平均價(jià)格：美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、法國(guó)的平均價(jià)格;

2)價(jià)格調(diào)整：

a)≥平均價(jià)格的1.25倍，則降低價(jià)格，計(jì)算方法為(1/3×計(jì)算價(jià)格/國(guó)外平均價(jià)格+5/6)×國(guó)外平均價(jià)格;

b)≤平均價(jià)格的0.75倍，則提高價(jià)格，計(jì)算方法為(1/3×計(jì)算價(jià)格/國(guó)外平均價(jià)格+1/2)×國(guó)外平均價(jià)格;(注：最大價(jià)格增加幅度是2倍)

在以下情況下不可根據(jù)國(guó)外價(jià)格進(jìn)行提價(jià)：

價(jià)格計(jì)算基于比較方法(II)(低新穎度藥物)。

有多種規(guī)格同時(shí)受到國(guó)外高價(jià)和低價(jià)的影響;

有多種藥品規(guī)格，其中只有非通用規(guī)格受到定價(jià)影響。

只有一個(gè)國(guó)外價(jià)格可用于價(jià)格調(diào)整。在以下情況下不可根據(jù)國(guó)外價(jià)格進(jìn)行降價(jià)：

該藥物是根據(jù)要求或由日本厚生勞動(dòng)省公開招募而開發(fā)的，其基礎(chǔ)是未經(jīng)批準(zhǔn)藥物特別委員會(huì)和醫(yī)療保健急需超適應(yīng)癥用藥特別委員會(huì)的討論結(jié)果。

自從在國(guó)外獲得批準(zhǔn)以來(lái)至少已有10年。

計(jì)算得出的價(jià)格大于國(guó)外平均價(jià)格的3倍。

E.其他定價(jià)規(guī)則

對(duì)于部分較為特殊的藥品，有其他相應(yīng)規(guī)則進(jìn)行調(diào)整，如不同規(guī)格間的調(diào)整、藥品套件產(chǎn)品(如預(yù)填充注射劑)、復(fù)方制劑、外消旋體等。

通過(guò)科學(xué)合理的比價(jià)和成本計(jì)算體系，賦予高臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥更高溢價(jià)，日本有效的促進(jìn)了創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，改善了超適應(yīng)癥用藥和藥物審批滯后的問(wèn)題，既提升了本國(guó)人民的創(chuàng)新藥可及性，也支持了日本藥企躋身全球一流創(chuàng)新藥企的行列。

2.3、談判定價(jià)(德國(guó))：基于額外獲益進(jìn)行價(jià)格談判

德國(guó)聯(lián)邦議會(huì)(Bundestag)在2010年通過(guò)醫(yī)療技術(shù)報(bào)銷的新法律，稱為AMNOG(Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz)，旨在實(shí)現(xiàn)每年節(jié)省22億歐元的疾病治療資金的政治目標(biāo)。根據(jù)新法律確定報(bào)銷決策的過(guò)程包括兩個(gè)階段：

(1)早期獲益評(píng)估

在新產(chǎn)品上市時(shí)，制造商需要提交獲益證明文件(Benefit Dossier)，以表明新產(chǎn)品相對(duì)于療法具有更多臨床獲益，具體由聯(lián)邦聯(lián)合委員會(huì)(Gemeinsamer Bundesausschuss，G-BA)確定。G-BA是德國(guó)醫(yī)師，牙醫(yī)，醫(yī)院和健康保險(xiǎn)基金的最高自治決策機(jī)構(gòu)，G-BA通過(guò)醫(yī)療質(zhì)量和效率研究所(Institut fur Qualit at und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG)來(lái)進(jìn)行獲益評(píng)估。IQWiG是專業(yè)獨(dú)立的科學(xué)研究機(jī)構(gòu)，由保險(xiǎn)公司提供資金。

(2)報(bào)銷額談判

收到IQWiG的建議后，G-BA最多有3個(gè)月的時(shí)間來(lái)判斷新產(chǎn)品相對(duì)于參比療法的優(yōu)勢(shì)：

如果G-BA認(rèn)為新產(chǎn)品無(wú)額外獲益，則將進(jìn)入固定的參考價(jià)格組。如果不存在固定的參考價(jià)格組，則新產(chǎn)品的最高報(bào)銷價(jià)格就是所選參比療法的價(jià)格。

如果G-BA認(rèn)為新產(chǎn)品有額外獲益，則將邀請(qǐng)制造商與國(guó)家法定健康保險(xiǎn)協(xié)會(huì)(Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen, GKV-SV)進(jìn)行價(jià)格談判。GKV-SV產(chǎn)品價(jià)格必須在6個(gè)月內(nèi)商定。議定的價(jià)格在提交獲益證明文件(或產(chǎn)品上市)后12個(gè)月生效。在這12個(gè)月中，制造商可以設(shè)置產(chǎn)品的價(jià)格。如果談判未達(dá)成協(xié)議，則任何一方都可以向仲裁委員會(huì)提出上訴(根據(jù)SGBV第130b條)。委員會(huì)將確定產(chǎn)品價(jià)格，該價(jià)格將追溯適用。德國(guó)AMNOG法案所規(guī)定的兩個(gè)階段的議價(jià)過(guò)程充分體現(xiàn)了新藥額外獲益的重要性。

3、大醫(yī)保時(shí)代的創(chuàng)新藥經(jīng)濟(jì)學(xué)定價(jià)：臨床價(jià)值即定價(jià)籌碼

3.1、醫(yī)保談判定價(jià)時(shí)代到來(lái)，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成為理論基礎(chǔ)

在2017年的國(guó)家醫(yī)保談判中，相關(guān)部門組織了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估組對(duì)藥品的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行評(píng)估，這是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在國(guó)家醫(yī)保談判中的首次應(yīng)用。在2019年醫(yī)保談判中，國(guó)家醫(yī)保局專門組織了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測(cè)算專家組，遴選近40位專家，對(duì)150個(gè)藥物進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)審。復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的胡善聯(lián)教授總結(jié)了本次談判中藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測(cè)算過(guò)程的5個(gè)亮點(diǎn)：

1)結(jié)合中國(guó)經(jīng)濟(jì)水平，探索適合中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)審的成本效果閾值，同時(shí)運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型進(jìn)行底價(jià)測(cè)算;

2)充分運(yùn)用國(guó)際參考價(jià)格，以10個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家、亞洲國(guó)家和境外地區(qū)的價(jià)格作為參考，鑒于我國(guó)市場(chǎng)規(guī)模大，希望談判價(jià)格低于國(guó)際最低的參考價(jià)格;

3)充分發(fā)揮市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的作用，對(duì)同類藥品(如丙肝直接抗病毒藥物)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性談判，選取質(zhì)優(yōu)、最低的價(jià)格品種;

4)測(cè)算新藥進(jìn)入目錄后可能帶來(lái)的預(yù)算影響，續(xù)約藥品分析上市報(bào)銷后的藥品實(shí)際銷售情況，若超出預(yù)算目標(biāo)則需要按比例進(jìn)一步降價(jià);

5)中成藥談判中祖?zhèn)鹘?jīng)驗(yàn)方和有規(guī)范的臨床試驗(yàn)，藥物療效優(yōu)于市場(chǎng)上已有中成藥，而且價(jià)格合理的藥物

從已公布的談判降價(jià)幅度來(lái)看：

降幅較小的藥物，多為較少替代治療方案、臨床優(yōu)勢(shì)強(qiáng)大的剛需用藥。如用于眼科AMD/DME/CNV的創(chuàng)新藥康柏西普(直接競(jìng)爭(zhēng)者僅雷珠單抗、阿柏西普，并無(wú)其他理想療法)降幅僅25%，用于外周T細(xì)胞淋巴瘤的創(chuàng)新藥西達(dá)本胺(國(guó)內(nèi)無(wú)直接競(jìng)爭(zhēng)者，幾乎是該類患者唯一靶向治療選擇)降幅僅有11%;

降幅較大的藥物，多為替代方案較多、臨床優(yōu)勢(shì)不明確的藥物。如丙肝DAA類藥物(藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理詳見下文3.4部分)平均降幅85%、SGLT2降糖藥達(dá)格列凈(國(guó)內(nèi)共有5家企業(yè)擁有同類藥品獲批上市)降幅73%、用于慢性肝病引起高血氨癥輔助治療的精氨酸谷氨酸降幅85%。

從談判結(jié)果來(lái)看，醫(yī)保局已經(jīng)熟練使用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法對(duì)創(chuàng)新藥的價(jià)格進(jìn)行談判，我們判斷創(chuàng)新藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)將成為未來(lái)主導(dǎo)定價(jià)的核心方法論之一。

從國(guó)際經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，基于成本效果分析的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行定價(jià)談判是多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)的常用方法。而藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法將有較大可能性采取當(dāng)前世界較為流行的成本效果分析評(píng)價(jià)方法。

3.2、醫(yī)保支付方式改革大潮之下，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)將引導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥行為

2020年3月5日，國(guó)家醫(yī)保局發(fā)布《中共中央 國(guó)務(wù)院關(guān)于深化醫(yī)療保障制度改革的意見》，在第十四條“持續(xù)推進(jìn)醫(yī)保支付方式改革”中，要求大力推進(jìn)大數(shù)據(jù)應(yīng)用，推行以按病種付費(fèi)為主的多元復(fù)合式醫(yī)保支付方式，推廣按疾病診斷相關(guān)分組付費(fèi)，醫(yī)療康復(fù)、慢性精神疾病等長(zhǎng)期住院按床日付費(fèi)，門診特殊慢性病按人頭付費(fèi)。

按疾病診斷相關(guān)分組(DRGs)的結(jié)算方式注重成本核算，使醫(yī)療機(jī)構(gòu)有了更強(qiáng)的控費(fèi)動(dòng)力。根據(jù)部分試點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的結(jié)果來(lái)看，DRGs在實(shí)施之后明顯降低了醫(yī)療費(fèi)用。未來(lái)隨著DRGs等醫(yī)保支付方式的全面推廣，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上占據(jù)優(yōu)勢(shì)的治療方法將更受醫(yī)院的青睞。

3.3、何為增量成本效果——以替格瑞洛與氯吡格雷為例

考慮到成本效果評(píng)價(jià)將可能成為主要的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法論，我們以替格瑞洛和氯吡格雷為例，探討二者在該種藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法上的表現(xiàn)：

替格瑞洛是阿斯利康研發(fā)的用于急性冠脈綜合征(ACS)的創(chuàng)新藥，該藥物于2011年在美國(guó)上市，2012年在中國(guó)上市。該領(lǐng)域的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手之一是賽諾菲研發(fā)的氯吡格雷。

為確認(rèn)替格瑞洛在減少ACS患者因血管性原因、心肌梗死和卒中導(dǎo)致的死亡方面是否優(yōu)于氯吡格雷，阿斯利康于2006年10月啟動(dòng)了一項(xiàng)代號(hào)為“PLATO”的國(guó)際多中心III期頭對(duì)頭臨床，該試驗(yàn)于2009年3月完成。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，替格瑞洛組在因血管性疾病、心肌梗死和卒中導(dǎo)致的死亡比例(9.3%)低于氯吡格雷組(10.9%)，但在重大出血事件的指標(biāo)上則未表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。

我們?cè)诖藚⒖己谓热擞?013年發(fā)表的《替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析》中對(duì)于該兩種藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析模型，包括兩部分：

1)基于PLATO研究數(shù)據(jù)的一年期決策樹模型;

2)用于長(zhǎng)期外推的Markov模型。

對(duì)于兩種藥物采取增量成本效益(Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER)分析，其計(jì)算公式為:

ICER=(C替格瑞洛-C氯吡格雷)/(Q替格瑞洛-Q氯吡格雷)=△C/△Q

其中C表示估計(jì)的平均成本，Q表示估計(jì)的平均質(zhì)量調(diào)整生命年(Quality-Adjusted Life Years, QALYs)。若△C<0，△q>0，則視為優(yōu)勢(shì)治療策略，不再計(jì)算ICER值。

通過(guò)資源消耗的成本(醫(yī)療資源單價(jià)參考2010年上海市藥品、醫(yī)療器械和服務(wù)項(xiàng)目?jī)r(jià)格列表)計(jì)算可發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組的無(wú)事件、卒中、死亡三種節(jié)點(diǎn)下，成本均低于氯吡格雷，僅有心肌梗死略高。

在長(zhǎng)期Markov模型中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療的終生效果是QALY每增加0.1117個(gè)單位，所需增量成本為1574元，ICER=1574/0.1117=14094元/QALY。

根據(jù)WHO關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦意見：

ICER<人均gdp：增加的成本完全值得;

人均GDP<icer<3倍人均gdp：增加的成本可以接受;

ICER>3倍人均GDP，增加的成本不值得。參考上海市2010年人均GDP為76074元，高于替格瑞洛-氯吡格雷的ICER，因此替格瑞洛更具有成本-效果，增加的成本完全值得。

3.4、為何降價(jià)慘烈——19年醫(yī)保談判丙肝藥背后的經(jīng)濟(jì)學(xué)原理

2019年底的醫(yī)保談判中，丙肝類創(chuàng)新藥以平均85%的降幅成為此次醫(yī)保談判中降價(jià)最為劇烈的品類，而其背后同樣有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理的支撐：

2011年之前，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林(簡(jiǎn)稱PR方案)是丙肝的標(biāo)準(zhǔn)療法，病毒學(xué)治愈的判斷標(biāo)準(zhǔn)是治療結(jié)束后12周測(cè)定患者血清丙肝病毒RNA，成為持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答(Sustained Virologic Response, SVR12)。

2011年之后，多個(gè)直接抗丙肝病毒藥物(Direct-acting Antiviral Agent, DAA)獲批上市，可使SVR12率提高到90%以上。市場(chǎng)上的多個(gè)DAA治療方案彼此間有一定的增量成本效果差異。

胡善聯(lián)教授等人于2018年發(fā)表的《直接抗丙型肝炎病毒藥物的成本效果比較分析》采用我國(guó)丙肝患者主流的1b基因型治療方案進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測(cè)算。

丙肝病毒基因1b型(以下簡(jiǎn)稱“GT1b”)患者使用DAA治療可以明顯提高治療效果，從52-70%提升到91-99%。五種DAA療法中，SVR12率每提升1%的價(jià)格，以達(dá)諾瑞韋方案最低，僅為93元/1%SVR12(相對(duì)PEGα-2a)或325元/1%SVR12，之后依次為奧比帕利、達(dá)拉他韋+阿舒瑞韋、索磷布韋。

由于各種DAA藥物均已實(shí)現(xiàn)90%以上的SVR12率，相較于傳統(tǒng)PR療法方案的臨床獲益非常接近，因此若要實(shí)現(xiàn)更大的增量成本效果，唯有降價(jià)一條路線可選。

由于臨床價(jià)值并無(wú)太大強(qiáng)弱差異，因此在后續(xù)的醫(yī)保談判中，降價(jià)成為勝出的主導(dǎo)因素，這也就是2019年醫(yī)保談判中丙肝類創(chuàng)新藥降價(jià)幅度最大的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理。

3.5、定價(jià)高的藥物也有可能更經(jīng)濟(jì)——艾美賽珠單抗降低了血友病A的預(yù)算

盡管增量成本效果的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)于藥品費(fèi)用提出了考量，但創(chuàng)新藥并非只有降價(jià)一條路可走，若創(chuàng)新藥的臨床獲益足夠優(yōu)秀，同樣有可能在定價(jià)更高的情況下實(shí)現(xiàn)更加經(jīng)濟(jì)的整體醫(yī)療費(fèi)用。例如艾美賽珠單抗，盡管定價(jià)不低，但綜合的臨床獲益卻更加經(jīng)濟(jì)：

A型血友病(Hemophilia A，HA)是一種罕見的先天性出血病，由X染色體突變引起，導(dǎo)致凝血因子VIII(FVIII)突變或缺失。重度患者會(huì)反復(fù)發(fā)作自發(fā)性和創(chuàng)傷后出血，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量(quality of life, QoL)。

HA治療目前主要基于輸注FVIII濃縮物以控制出血(按需治療)或預(yù)防出血及其對(duì)關(guān)節(jié)和肌肉的損害(預(yù)防療法)。但FVIII的抑制性同種抗體會(huì)導(dǎo)致替代療法部分或完全失效。先前未經(jīng)治療的嚴(yán)重HA患者中，有25%~30%的患者會(huì)產(chǎn)生抑制物，該類患者發(fā)生嚴(yán)重出血、致殘和發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)較高，QoL受損嚴(yán)重，醫(yī)療費(fèi)用較高。

針對(duì)有抑制物的HA患者，國(guó)際指南首推的治療方法通過(guò)免疫耐受誘導(dǎo)(Immune Tolerance Induction, ITI)永久清除抑制物。在ITI失敗的HA患者中，治療或預(yù)防出血?jiǎng)t基于以下兩種旁路制劑(bypassing agents, BPA)：

活化凝血酶原復(fù)合物濃縮物(activated Prothrombin Complex Concentrates, aPCC);

重組活化FVII(recombinant activated FVII, rFVIIa)。然而該類預(yù)防療法仍然有相當(dāng)比例的出血事件，患者應(yīng)答情況也不甚理想。

羅氏開發(fā)的艾美賽珠單抗/Emicizumab(商品名：舒友立樂(lè)/HEMLIBRA)是一種每周給藥一次的雙特異性抗體，用于存在凝血因子 VIII 抑制物的 A型血友病(先天性凝血因子 VIII 缺乏)成人和兒童患者的常規(guī)預(yù)防性治療以防止出血或降低出血發(fā)生的頻率。臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，艾美賽珠單抗可顯著改善存在FVIII抑制物患者的生活質(zhì)量，且顯著優(yōu)于既往應(yīng)用過(guò)的的旁路制劑。

Paolo Angelo Cortesi等研究者對(duì)于艾美賽珠單抗進(jìn)行了成本效果分析，成本包括：

1)治療費(fèi)用(BPA，艾美賽珠單抗和rFVIII)。參考意大利NHS(National Health Service，國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng))支付的最高價(jià)格，見下表。根據(jù)按需BPA的年出血率28.7，預(yù)防BPA的年出血率7.9，預(yù)防艾米珠單抗的年出血率2.9，預(yù)防rFVIII大劑量的年出血率2.0和ITI的年出血率3.0進(jìn)行總體治療成本計(jì)算;

2)大手術(shù)(關(guān)節(jié)成形術(shù))。根據(jù)已公布的經(jīng)濟(jì)分析，預(yù)防或ITI治療的人工關(guān)節(jié)置換術(shù)的概率為每年0.08%，按需治療為每年2.30%。根據(jù)住院費(fèi)用和圍術(shù)期應(yīng)用aPCC的人工關(guān)節(jié)置換的費(fèi)用為462,820歐元;

3)其他直接費(fèi)用(拜訪，檢查，住院等)。按需治療和預(yù)防方案的其他直接成本根據(jù)醫(yī)療保健資源消耗進(jìn)行估算的。

根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，平均每例接受艾米珠單抗預(yù)防的患者住院2.6天，而同樣方法測(cè)算BPA預(yù)防患者住院3.9天?；贒RG模型測(cè)算每天的住院費(fèi)用為137.4歐元。

從臨床獲益來(lái)看，艾美賽珠單抗的預(yù)防效果比aPCC和rFVIIa的預(yù)防效果更好。接受艾美賽珠單抗預(yù)防的患者的QALY估計(jì)值為24.49，而接受BPA的患者的QALYs為23.55。

從治療成本來(lái)看，艾美賽珠單抗預(yù)防治療也更加便宜，約為1,216萬(wàn)歐元/人;rFVIIa預(yù)防費(fèi)用最高為3,743萬(wàn)歐元/人。與rFVIIa和aPCC預(yù)防治療相比，采用艾美賽珠單抗預(yù)防治療的每位患者分別節(jié)省了2520萬(wàn)歐元和1998萬(wàn)歐元。

艾美賽珠單抗相比aPCC的ICER為-2126萬(wàn)歐元，相比rFVIIa的ICER為-2527萬(wàn)歐元，具有相當(dāng)明顯的增量成本優(yōu)勢(shì)。

假設(shè)意大利有170名有抑制物的HA患者，構(gòu)建模型進(jìn)行預(yù)算分析，結(jié)果顯示，在有艾美賽珠單抗的情景中，接受艾美賽珠單抗預(yù)防治療的患者人數(shù)從2019年的34名增加到2021年的77名，替代了原有的BPA預(yù)防治療。

在三年模擬中，有艾美賽珠單抗的情景明顯降低了預(yù)算額度，其中2019年降低800萬(wàn)歐元，2020降低1760萬(wàn)歐元，2021降低1980萬(wàn)歐元;在2019年至2021年的模擬時(shí)間內(nèi)總預(yù)算減少了4540萬(wàn)歐元。

綜合來(lái)看，與aPCC和rFVIIa預(yù)防治療相比，艾美賽珠單抗預(yù)防治療明顯節(jié)省了成本，并顯著降低了總體NHS費(fèi)用。由于優(yōu)秀的臨床效果，艾美賽珠單抗預(yù)防治療可被視為具有抑制物的HA患者更加經(jīng)濟(jì)的治療方法。

4、創(chuàng)新藥產(chǎn)生回報(bào)的關(guān)鍵是什么?

4.1、創(chuàng)新藥投資回報(bào)的關(guān)鍵：收入差距遠(yuǎn)大于研發(fā)投入差距

新藥研發(fā)成本高昂，Steven M. Paul等人于2010年發(fā)表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的研究表明，開發(fā)一款新藥所需時(shí)間約為13.5年，研發(fā)投入約為8.73億美元，若考慮資本成本，則成本高達(dá)17.78億美元。而隨著新藥研發(fā)的難度和風(fēng)險(xiǎn)不斷上升，該成本仍將持續(xù)上漲。

Vinay Prasad 等人發(fā)表在《JAMA Internal Medicine》的一篇研究對(duì)于10個(gè)單一品種的抗癌藥公司進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，一種抗癌藥推向市場(chǎng)的成本為6.480億美元，而且在很短的時(shí)間內(nèi)就可以收回研發(fā)成本，有些公司的收入比研發(fā)支出高10倍以上。這一罕見的經(jīng)濟(jì)現(xiàn)象為創(chuàng)新藥投資帶來(lái)極大的吸引力。

從研發(fā)支出占收入比重來(lái)看，除Cabozantinib之外，其余藥物的研發(fā)支出均遠(yuǎn)小于收入，其中伊布替尼、恩扎盧胺等四個(gè)藥物甚至低于10%，考慮到創(chuàng)新藥凈利潤(rùn)率較高，藥品上市后數(shù)年內(nèi)即可收回前期研發(fā)成本，而且部分藥物以對(duì)外授權(quán)的方式獲得授權(quán)收入，無(wú)需學(xué)術(shù)推廣等其他費(fèi)用，利潤(rùn)更加可觀。

該研究所選取的10種藥物研發(fā)成本之間的差距雖大(最高是最低的12.4倍，相差17.9億美元)，但其相差程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于批準(zhǔn)后收入的差距(最高是最低的109.1倍，相差220.7億美元)，綜合來(lái)看，上市后收入是決定投入產(chǎn)出比的最關(guān)鍵因素。

4.2、創(chuàng)新藥銷售收入的核心：臨床價(jià)值是商業(yè)價(jià)值的基石

創(chuàng)新藥的銷售收入主要由三個(gè)因素構(gòu)成：

患者基數(shù)：一個(gè)藥物的適用患者基數(shù)主要由人口基數(shù)和患病率/發(fā)病率所決定，相對(duì)較為穩(wěn)定;

滲透率：在適用患者群體內(nèi)，一個(gè)藥物的滲透率則取決于有效性、安全性、可及性和學(xué)術(shù)推廣等因素，其中有效性、安全性的臨床價(jià)值是實(shí)現(xiàn)推廣、增加滲透率的前提條件;

定價(jià)：隨著未來(lái)醫(yī)保談判逐漸常態(tài)化，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)將廣泛應(yīng)用在創(chuàng)新藥定價(jià)中，而當(dāng)前國(guó)際主流的藥物增量成本效果衡量方法也將逐步推廣到國(guó)內(nèi)，我們認(rèn)為未來(lái)臨床價(jià)值將是定價(jià)權(quán)的關(guān)鍵因素。

綜合來(lái)看，未來(lái)只有實(shí)現(xiàn)更高臨床價(jià)值，方可：

擁有更高的定價(jià)權(quán)，成為利潤(rùn)率的直接決定因素;

獲取臨床醫(yī)患的認(rèn)可，是臨床滲透率的核心驅(qū)動(dòng)力。在高臨床價(jià)值的基礎(chǔ)之上，企業(yè)強(qiáng)大的學(xué)術(shù)推廣能力將是迅速提升滲透率、實(shí)現(xiàn)高銷售額的商業(yè)回報(bào)的關(guān)鍵。

以伊布替尼為例，該藥物之所以可以獲得巨額回報(bào)，除了強(qiáng)生和艾伯維優(yōu)秀的學(xué)術(shù)推廣能力之外，另一個(gè)重要原因在于其實(shí)現(xiàn)了非常優(yōu)秀的臨床效果，在CLL/SLL患者(CLL=Chronic lymphocytic leukemia，慢性淋巴細(xì)胞性白血病;SLL=Small lymphocytic lymphoma，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤)從初治到復(fù)發(fā)/難治，單用和聯(lián)用的多種治療方案中屢次擊敗傳統(tǒng)藥物如Ofatumumab、苯丁酸氮芥等，實(shí)現(xiàn)大幅度臨床獲益，臨床價(jià)值成為藥品商業(yè)價(jià)值的基石。

5、創(chuàng)新藥定價(jià)邏輯的重塑：臨床價(jià)值為王

根據(jù)周儀等研究者在《中國(guó)藥品價(jià)格管理機(jī)制歷史演變》一文中的總結(jié)，我國(guó)藥品價(jià)格管理機(jī)制的歷史演變階段可分為：

1.1949-1996年藥品價(jià)格規(guī)制制度整改前階段

a)1949-1984年，計(jì)劃經(jīng)濟(jì)背景下藥品價(jià)格完全控制階段，政府嚴(yán)格管理定價(jià);

b)1984-1996年，藥品價(jià)格秩序混亂階段，企業(yè)自主定價(jià)，藥價(jià)迅速攀升;

2.1996-2009年藥品價(jià)格規(guī)制制度整改進(jìn)程

a)1996-1998年，藥品價(jià)格管制的開創(chuàng)階段，將倒扣作價(jià)改為順加作價(jià);

b)1998-2000年，藥品價(jià)格管制進(jìn)一步完善階段，放寬新藥等藥品的銷售利潤(rùn)率，而部分普通藥品實(shí)行優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)。

c)2000-2009年，多種藥品價(jià)格管制方法共存階段，包括藥品政府定價(jià)、直接價(jià)格控制、藥品集中招標(biāo)采購(gòu)、藥品強(qiáng)制降價(jià);

3.2009-2015年新醫(yī)改

建立科學(xué)合理的藥品價(jià)格形成機(jī)制、初步建立國(guó)家基本藥物制度、建立健全藥品供應(yīng)保障體系、加快推進(jìn)基本醫(yī)療保障制度建設(shè)。

4.2015年取消藥品最高限價(jià)，改為醫(yī)?？刭M(fèi)

國(guó)家發(fā)改委與國(guó)家衛(wèi)計(jì)委、人社部等部門聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于印發(fā)推進(jìn)藥品價(jià)格改革意見的通知》，除麻醉藥品和第一類精神藥品仍暫時(shí)由國(guó)家發(fā)改委實(shí)行最高出廠價(jià)格和最高零售價(jià)格管理外，對(duì)其他藥品政府定價(jià)均予以取消，不再實(shí)行最高零售限價(jià)管理，按照分類管理原則，通過(guò)不同的方式由市場(chǎng)形成價(jià)格。其中：

a)醫(yī)?；鹬Ц兜乃幤罚ㄟ^(guò)制定醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)探索引導(dǎo)藥品價(jià)格合理形成的機(jī)制;

b)專利藥品、獨(dú)家生產(chǎn)藥品，通過(guò)建立公開透明、多方參與的談判機(jī)制形成價(jià)格;

c)醫(yī)保目錄外的血液制品、國(guó)家統(tǒng)一采購(gòu)的預(yù)防免疫藥品、國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒治療藥品和避孕藥具，通過(guò)招標(biāo)采購(gòu)或談判形成價(jià)格。其他原來(lái)實(shí)行市場(chǎng)調(diào)節(jié)價(jià)的藥品，繼續(xù)由生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)者依據(jù)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)成本和市場(chǎng)供求情況，自主制定價(jià)格。

2015年的《通知》成為創(chuàng)新藥價(jià)格談判機(jī)制的綱領(lǐng)性文件，近年來(lái)數(shù)次醫(yī)保談判則促進(jìn)了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法論在實(shí)際應(yīng)用中的不斷成熟，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥正處于重塑定價(jià)邏輯的歷史階段。

根據(jù)當(dāng)前國(guó)際主流的增量成本效果的計(jì)算公式：

ICER=△C/△Q

若一個(gè)新藥想要在價(jià)格談判中占據(jù)優(yōu)勢(shì)，則需要盡可能降低相對(duì)現(xiàn)有主流治療方案的ICER，可采取的途徑無(wú)非兩種：

1)降低△C：即降價(jià);

2)提高△Q：即提升臨床價(jià)值，幫助患者實(shí)現(xiàn)更好的QALY。

在全新的定價(jià)邏輯下，若要避免在價(jià)格談判中的大幅度降價(jià)，則唯有提升相對(duì)現(xiàn)有療法的臨床獲益，可行的發(fā)展路線則有3種：

(1)First/Best-In-Class：真正的創(chuàng)新形成壟斷

對(duì)于First/Best-in-Class類創(chuàng)新藥，若能夠憑借專利或者技術(shù)壁壘等優(yōu)勢(shì)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期、不可替代的、相對(duì)現(xiàn)有療法有明顯改善的臨床價(jià)值，做到“Only-in-Class”的壟斷，也就是長(zhǎng)期維持最高的△Q，進(jìn)而可以擁有最高的△C空間，即更高的價(jià)格談判空間。

(2)First-Follow：更快的速度搶食紅利

對(duì)于me-too類創(chuàng)新藥，由于臨床價(jià)值相似，△Q相近，降低ICER僅剩降低△C，即降價(jià)一條路可走，直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手越多，越會(huì)面臨慘烈的價(jià)格戰(zhàn)。對(duì)于這一類創(chuàng)新藥，可選的策略唯有實(shí)現(xiàn)First-Follow，即在同類藥物中第一個(gè)上市，獲得時(shí)間窗口紅利，減少同期談判競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的數(shù)量，進(jìn)度領(lǐng)先越多，則擁有越大的時(shí)間窗。

(3)創(chuàng)新國(guó)際化：最廣的范圍變現(xiàn)研發(fā)

由于國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈，且患者支付能力有限，若要實(shí)現(xiàn)一個(gè)藥物分子的商業(yè)價(jià)值最大化，則應(yīng)當(dāng)考慮開拓國(guó)際市場(chǎng)，包括對(duì)外授權(quán)、開展國(guó)際多中心臨床然后在其他國(guó)家和地區(qū)申報(bào)上市等，將藥物臨床價(jià)值在盡可能多的市場(chǎng)中變現(xiàn)為商業(yè)價(jià)值。

6、風(fēng)險(xiǎn)分析

(1)創(chuàng)新藥研發(fā)失敗或不達(dá)預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)

由于新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，若有效性不足或毒性過(guò)大則有可能導(dǎo)致項(xiàng)目研發(fā)失敗;若試驗(yàn)推進(jìn)速度或?qū)徟M(jìn)度較慢，則有可能導(dǎo)致上市時(shí)間慢于預(yù)期。

(2)藥品降價(jià)超預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)

創(chuàng)新藥競(jìng)爭(zhēng)日益加劇，在未來(lái)的醫(yī)保談判中，有可能出現(xiàn)競(jìng)價(jià)激烈、降價(jià)超預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)。

(3)銷售收入不達(dá)預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)

由于創(chuàng)新藥的創(chuàng)新性較強(qiáng)，上市后的銷售需要大量學(xué)術(shù)推廣工作進(jìn)行市場(chǎng)導(dǎo)入，有可能會(huì)出現(xiàn)銷售收入不達(dá)預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)。（編輯：孟哲）