CAR-T療法的市場及前景：充滿荊棘但總會找到最適合自己的位置

本文來自微信公眾號“金斯瑞生物”。

原計劃在美國芝加哥舉行的2020年美國臨床腫瘤學會年會 American Society of Clinical Oncology(ASCO)，在公共衛(wèi)生事件肆虐的背景下，召開時間定為2020年5月29日至5月31日，改為網(wǎng)絡虛擬會議。一年一度的ASCO年會是臨床腫瘤領域水平最高，最為權威的學術交流盛會，匯集了眾多世界一流的腫瘤學專家，歷年都有很多重要的研究發(fā)現(xiàn)和臨床實驗結果在ASCO年會上進行首次發(fā)布。

CAR-T療法作為近年來腫瘤，尤其是血液瘤治療最為矚目的創(chuàng)新療法之一，其進展一直備受關注。2017年的ASCO上，金斯瑞生物（01548）的子公司——傳奇生物成為當之無愧的黑馬。傳奇生物研發(fā)的LCAR-B38M是一款靶向BCMA的CAR-T療法。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，在一項35例復發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤患者參與的臨床試驗中，該療法的客觀緩解率達到100%。2020年ASCO年會開幕在即，三年的時間，傳奇生物有怎樣的收獲?2020年3月，金斯瑞生物已向聯(lián)交所提交有關其細胞治療業(yè)務擬進行分拆赴美獨立上市的建議，并獲得聯(lián)交所的有條件同意。CAR-T療法，究竟會締造怎樣的“傳奇”?讓我們從已經(jīng)上市的兩款CAR-T療法看起，回顧這類新興療法過往的成績，結合多發(fā)性骨髓瘤的治療現(xiàn)狀，盤點相關在研藥物。我們希望通過一系列，入門級的探討，引發(fā)更多的探索和展望。

1 CAR-T概覽

目前，大多數(shù)CAR-T是由自體T細胞制成的，這些自體T細胞通過白細胞分離從病人體內(nèi)收集。病毒載體(慢病毒或逆轉錄病毒)或其他轉染技術(如電穿孔)用于將含有CAR的基因傳遞至T細胞。編碼CAR的基因整合到T細胞基因組中，最終導致CAR在胞外表達。經(jīng)過廣泛測試并獲得FDA批準的典型“第二代” CAR由以下構成：一個胞外的，抗體衍生的單鏈可變片段(scFv)以結合抗原，鉸鏈區(qū)，跨膜結構域，一個或多個胞內(nèi)共刺激分子(最常見的是4-1BB或CD28)，以及胞內(nèi)信號轉導分子(CD3ζ，源自T細胞受體)?；蛐揎椇螅珻AR-T細胞在體外擴增，然后通常冷凍以備之后的輸注。CAR-T制造需要2-4周的時間，在此期間，患者接受清除淋巴細胞的化療(LDC)預處理，目的是進行免疫抑制，以降低CAR-T排斥反應的風險并促進CAR-T增殖。環(huán)磷酰胺是LDC的最初選擇，但氟達拉濱的添加改善了CAR-T的擴增以及臨床結果，并且在以后的大多數(shù)試驗中都被使用?；剌斎氩∪梭w內(nèi)后，CAR-T結合相關抗原，觸發(fā)下游信號傳導，導致細胞因子釋放，CAR-T增殖和腫瘤細胞殺傷。消除腫瘤后，CAR-T可能會持續(xù)維持抗腫瘤監(jiān)測以降低復發(fā)風險。

圖1：CAR-T治療流程圖

2 兩款產(chǎn)品對比

目前已有兩款自體CAR-T產(chǎn)品成功獲批上市，分別是Novartis（NVS.US）的Kymriah以及Gilead（GILD.US）的Yescarta，以下為兩款產(chǎn)品對比：

表1：兩款已上市CAR-T產(chǎn)品基本信息一覽

注：

R/R: Relapse/Refractory復發(fā)/難治

B-All: B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia急性B淋巴細胞白血病

DLBCL: Diffuse Large B cell Lymphoma彌漫性大B細胞淋巴瘤

PMBCL: Primary Mediastinal B-cell Lymphoma原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤

3 銷售情況

圖2：已上市兩款CAR-T產(chǎn)品季度銷售情況

圖3：已上市兩款CAR-T產(chǎn)品年度銷售情況

4 一些思考

從過去幾個季度的銷售額來看，Kymriah處于曲折中上升，市場對其的需求量一直處于持續(xù)穩(wěn)定的增長中。諾華2020年1季度財報顯示，Kymriah銷售額的增長主要原因是受到美國和歐洲市場的持續(xù)推動。目前，全球有20多個國家和地區(qū)，230多個合格的治療中心在使用該藥。追蹤諾華以往幾個季度的財報可以看到，這兩個數(shù)字確實在穩(wěn)步提高中。隨著原來越多的中心對使用這種復雜的療法越發(fā)熟悉，諾華期待銷售還將穩(wěn)步增長。另外，在2020年一季度，F(xiàn)DA批準了Kymriah在Morris Plains擴大的產(chǎn)能, 并授予其再生醫(yī)學先進療法(RMAT)資格， 用于治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤(R/R FL)患者。諾華計劃在2021年提交Kymriah治療R/R FL的監(jiān)管申請。如果獲得批準，R/R FL將成為Kymriah的第三個B細胞惡性腫瘤適應癥。

在去年第三季度投資者電話會議上，諾華腫瘤部總裁Susanne Schaffert曾指出，諾華在2019年著重改善細胞和基因治療的生產(chǎn)過程，并高興的看到產(chǎn)能從Q1到Q3增長了60%。CellforCure 已開始提供臨床樣品，總體上，進展良好。

由上頁表1可見，繼英美兩國將其納入醫(yī)保后，2019年5月，日本也宣布將它納入醫(yī)保。加上中國的臨床試驗默示許可，這些進展意味著，不僅歐美市場對它的需求會不斷增加，未來中國可能也將會引進該藥用于臨床。

回顧過去兩年，Kymriah持續(xù)收到生產(chǎn)方面的困擾。首先生產(chǎn)放行標準方面，諾華對回輸?shù)幕钚訡AR+細胞百分比的一致性有嚴格的要求，主要發(fā)生在第二個獲批的適應癥，即DLBCL上。事實也是，DLBCL的劑量高于ALL。諾華稱其“在大部分情況下“能夠?qū)⒑细竦腃AR-T產(chǎn)品供應給患者，對于生產(chǎn)出來的”不達設定標準“的CAR-T，即可以在患者身上使用，但達不到更嚴格的商業(yè)使用標準的，諾華無法收費，這當然影響了銷售。其次，在全球生產(chǎn)方面，諾華也做出很多努力，包括收購法國CDMO CellforCure, 與中國西比曼的合作，現(xiàn)如今也確實看到了進步。諾華的管理層也多次指出，”我們的愿景是Kymriah是一個長達五年的旅程“。

根據(jù)近幾個季度的銷售額發(fā)現(xiàn)，Yescarta銷量在勢如破竹增長后，經(jīng)歷了一個短暫的瓶頸期，2020年第一季度，與諾華對Kymiah銷售額下滑的解釋——COVID-19對CAR-T這類需住院治療的藥物有負面影響——情況相反，Yescarta做到了15% QoQ的增長，一定程度上超越了華爾街的預期。另外一個進展是：吉利德的另一款細胞治療產(chǎn)品KTE-X19, FDA接受了BLA并授予優(yōu)先評審，用于治療rr MCL (Mantle Cell Lymphoma，套細胞淋巴瘤), 預計美國將在2020年下半年批準，有望成為首款治療MCL的CAR-T療法。如果批準，吉利德將成為市面上第一家擁有兩款細胞治療產(chǎn)品的公司。

截止2020年三月底，全球有超過176家授權治療中心，吉利德預計在2021年提交Yescarta二線治療DLBCL的監(jiān)管申請, 在2020年下半年可以看到ZUMA-7這個臨床試驗的數(shù)據(jù)。另外，阿姆斯特丹制造基地有望在2020年實現(xiàn)端到端生產(chǎn)。盡管如此，管理層依然指出，鑒于公共衛(wèi)生事件的持續(xù)影響，今年二季度接受CAR-T治療的病人數(shù)目將減少。

管理層曾在2019年指出，在參加臨床試驗的患者中，對比于采用類似Yescarta的其他商業(yè)產(chǎn)品而言，適合采用CAR-T療法的患者明顯要多得多，遍地開花的CAR-T臨床試驗在爭奪腫瘤患者資源。其次，吉利德還指出增加對患者醫(yī)療保險的報銷，將有助于推動Yescarta的銷售。

最后，從下面圖4管線進展來看，Kymriah 比Yescarta豐富，較多的新的適應癥在測試中，而Yescarta著重在NHL的亞類，F(xiàn)L和MCL上。在ALL方面，雙抗和CAR-T等競相角逐，賽道也很擁擠(圖5)。

圖4：Kymriah, Yescarta臨床布局

圖5：若干ALL(候選)藥物臨床數(shù)據(jù)

5 寫在最后

已批準上市的CAR-T產(chǎn)品即在很短的時間給復發(fā)難治型血液瘤的治療帶來了重大變化，正在進行的各種臨床試驗旨在將CAR-T擴展至其他有著未滿足醫(yī)療需求的血液惡性腫瘤。最終，CAR-T有可能治愈許多以前無法治愈的惡性腫瘤。盡管過程中遇到些許坎坷，但其應用的安全性和有效性不斷提高，并將繼續(xù)改變臨床醫(yī)生處理血液惡性腫瘤的方式。

先發(fā)上市的CAR-T產(chǎn)品也許在一定程度上低于市場預期，然而從病種，醫(yī)保覆蓋，病人情況(數(shù)量，年齡)，包括其自身的生產(chǎn)制造方面來看，均有其客觀的，自有的原因。我們不可因初期的“不及預期”即質(zhì)疑所有CAR-T產(chǎn)品的前景。癌癥的種類，靶點，治療線數(shù)，面對的市場等等都起著至關重要的作用。與大部分事物一樣，人類與癌癥抗爭的歷史也不乏類似的 “曲線前進“。Keytruda, 這個今天名震全球的重磅炸彈，也曾被多次”賤賣“甚至放棄;第一個上市的雙抗藥物Removab (catumaxomab) 因為一些原因，幾年之后便官宣永久撤市，但后繼的雙抗藥物們通過技術革新，重煥新生，展現(xiàn)出優(yōu)秀前景。領先者的成功或者失敗，都會給跟進的人們寶貴的啟發(fā)和經(jīng)驗。新藥發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化，本身就充滿荊棘，我們不一味追求直線上升，在曲折中前進，找到最適合自己的位置，更好的惠及患者，才是最值得期待的。

（編輯：玉景）