FDA批準Esperion(ESPR.US)公司新型降脂藥！近20年首個每日1次口服非他汀類降LDL-C藥物

本文來自醫(yī)藥魔方。

2月21日，Esperion(ESPR.US)公司宣布FDA批準其Nexletol(bempedoic acid)片劑上市，輔助飲食和最大耐受劑量他汀用于治療成人雜合子型家族性高膽固醇血癥(HeFH)患者，或者用于需要進一步降低LDL-C的動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)患者。Nexletol是自2002年以來批準的首個每日1次口服非他汀類降LDL-C藥物。

bempedoic acid是一種人工合成的二羧酸衍生物，屬于first in class的ATP-檸檬酸裂解酶(ACL)抑制劑，通過抑制肝臟內(nèi)膽固醇的生物合成和上調(diào)低密度脂蛋白受體(LDL-R)來降低LDL-C。

具體而言，bempedoic acid(ETC-1002)作為前藥口服后，在人體小腸被迅速吸收，進入肝臟后在酰基輔酶A合成酶-1(ACSVL1)的作用下代謝為活性形式(ETC-1002-CoA)，對ACL起到競爭性抑制作用。ACL能夠?qū)⒕€粒體來源的檸檬酸(Citrate)催化為草酰乙酸和乙酰輔酶A(Acetyl-CoA)，乙酰輔酶A是膽固醇和脂肪酸生成合成的底物，因此抑制ACL也就阻斷了脂質(zhì)生物合成。

需要指出的是，他汀類藥物也是通過作用于HMG-CoA還原酶來阻斷脂質(zhì)生物合成途徑，進而發(fā)揮降低LDL-C的作用。bempedoic acid的作用靶點ACL位于HMG-CoA還原酶的上游，而且將bempedoic acid裂解成活性代謝產(chǎn)物的ACSVL1是一種肝特異性酶，只存在于肝臟，不存在于骨骼肌，因此bempedoic acid沒有他汀類藥物的骨骼肌副作用，這也是bempedoic acid和他汀類藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)之一。

FDA批準Nexletol主要基于一系列在超過3000例患者中開展的全球關(guān)鍵III期項目的結(jié)果。對其中4項合計超過2600例患者的臨床試驗聚合分析結(jié)果顯示，bempedoic acid聯(lián)合中等劑量或最高耐受劑量他汀可以使安慰劑校正后的LDL-C進一步降低18%，bempedoic acid聯(lián)合低劑量他汀或不使用他汀，可使安慰劑校正后的LDL-C進一步降低21%~28%。

在III期臨床研究中，bempedoic acid的耐受性良好，常見不良事件的發(fā)生率與安慰劑組相似，最常見(≥2%)且高于安慰劑組的不良事件主要包括上呼吸道感染、肌肉痙攣、高尿酸血癥、背痛、腹痛或輕度不適、支氣管炎、貧血、肝酶升高等。不良事件嚴重程度方面，bempedoic acid組大多數(shù)都是輕至中度，與安慰劑組類似。

美國大約有9600萬人(超過37%的成人人口)伴有LDL-C水平升高，大約有1800萬動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或HeFH患者即便使用了最大耐受劑量他汀類藥物仍然有較高水平的LDL-C，有較高的心血管事件風險。大約50%的ASCVD患者單獨使用他汀藥物不能實現(xiàn)LDL-C控制，需要額外降低40%的LDL-C才能達標，Nexletol則為這些患者提供了一種新的治療選擇。

Esperion計劃在2020年3月30日正式上市Nexletol，當前正在跟保險支付方溝通確保藥品上市后有更好的覆蓋和可及性，符合條件的商業(yè)保險內(nèi)患者每片最低只需自付10美元，為期3個月。Esperion同時計劃以更低的價格惠及Medicare保險內(nèi)的患者。

盡管可以降低LDL-C，但是bempedoic acid在降低心血管發(fā)病率和死亡率方面的獲益尚未證明。Esperion啟動了一項代號為CLEAR的全球心血管結(jié)局研究，評估bempedoic acid在減少只能耐受低劑他汀的心血管疾病患者或有較高心血管疾病風險的患者的主要心血管事件方面的獲益。該研究在32個國家的超過1400個中心招募了14032例患者，已經(jīng)在2019年8月完成招募，目前正在進行中。

Esperion開發(fā)的第二款降脂藥 bempedoic acid/依折麥布復(fù)方片劑也正在接受FDA審評，PDUFA審評期限是2020年2月26日。第一三共曾在2019年1月與Esperion簽訂協(xié)議，同意向Esperion支付1.5億美元首付款、1.5億美元監(jiān)管和銷售里程金，以及基于產(chǎn)品銷售額的特許權(quán)使用費，獲得了bempedoic acid以及bempedoic acid/伊折麥布在歐洲的獨家銷售權(quán)。

（編輯：郭璇）