補體C3抑制劑III期成功，Apellis (APLS.US)股價大漲30%！35億美元重磅藥物遭挑戰(zhàn)

本文來源微信公眾號“醫(yī)藥魔方”。

1月7日，Apellis制藥(APLS.US)宣布補體C3抑制劑pegcetacoplan (APL-2)一項治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)的III期PEGASUS研究獲得陽性結果。受次消息刺激，Apellis股價收盤時漲幅近30%。

PNH是造血干細胞基因突變導致紅細胞膜缺陷性而誘發(fā)的一種后天獲得性溶血性疾病，是一種威脅生命的慢性罕見血液疾病。臨床表現為與睡眠有關、間歇發(fā)作的慢性血管內溶血、血紅蛋白尿等。PNH全球患者數量大約15000人，患者發(fā)病高峰年齡在20～40歲之間，個別發(fā)生在兒童或老年，男性顯著多于女性。盡管是罕見病，但是Soliris作為PNH當前的標準治療藥物，2018年全球銷售額已經達到35.63億美元。

Soliris是由補體藥物領軍企業(yè)之一Alexion開發(fā)的一款補體C5抑制劑，可以與人C5補體蛋白特異性結合，阻止其裂解為C5a和C5b，從而無法形成膜攻擊復合物。補體系統(tǒng)是存在于血清、組織液和細胞膜表面的的一組不耐熱的蛋白質，經活化后具有酶活性，共同參與人體的特異性和非特異性免疫反應。補體系統(tǒng)由3組球蛋白大分子組成，第一組分是由9種補體成分組成，命名為C1-C9。

Apellis公司則專注于開發(fā)補體免疫療法，核心項目pegcetacoplan是一款是補體C3抑制劑。C3是C5的上游信號分子。

PEGASUS 研究入組了80例PNH患者，評估pegcetacoplan相比Soliris(eculizumab)的療效和安全性差異?；颊咴谌虢M前必須先經eculizumab治療并達到病情穩(wěn)定3個月以上，基線血紅蛋白水平<10.5g/dL。

在前4周導入期內，患者接受每周2次的pegcetacoplan 1080mg以及eculizumab。在之后的16周隨機、對照治療期內，患者隨機化分組，分別接受每周2次的pegcetacoplan 1080mg或之前劑量的eculizumab。完成隨機對照治療期的患者，不考慮此前的隨機化分組結果，均繼續(xù)接受32周開放標簽的pegcetacoplan治療。

初步數據表明，pegcetacoplan組(n=41)患者第16周的血紅蛋白水平較基線水平(8.7g/dL)增加了2.4g/dL，eculizumab組(n=39)患者血紅蛋白水平較基線水平(8.7g/dL)減少了1.5g/dL，pegcetacoplan相比eculizumab可使血紅蛋白改善3.8g/dL，具有統(tǒng)計學意義上的顯著優(yōu)勢(p<0.0001)。

此外，pegcetacoplan在關鍵次要終點上也顯示了非常好的改善作用，在減少輸血和網織紅細胞絕對計數上達到了非劣效終點，在LDH水平和疲勞評分方面也有積極結果。

PEGASUS 研究關鍵次要終點分析結果

安全性方面，pegcetacoplan與eculizumab具有可比性，兩組發(fā)生嚴重不良事件(SAEs)的比例分別為17.1%(7/41)和15.4%(6/39)，但均未見腦膜炎和死亡病例報道。在16周的隨機、對照治療期內，最常見的不良事件包括注射部位反應(36.6% vs 2.6%)、腹瀉(22.0% vs 0%)、頭痛(7.3% vs 20.5%)、疲勞(4.9% vs 15.4%)。另外一種值得關注的不良事件是溶血，兩組的發(fā)生率分別為9.8%(4/41)和23.1%(9/39)，并導致pegcetacoplan組有3例患者終止治療。研究的詳細結果將在不久后召開的學術會議上公布。

Apellis公司首席醫(yī)學官Federico Grossi表示：“Pegcetacoplan是首個也是唯一一個比PNH標準治療藥物eculizumab顯示出改善血紅蛋白優(yōu)勢的在研藥物。我們非常興奮看到，經pegcetacoplan治療的患者有85%擺脫了輸血。這些數據顯示，pegcetacoplan有望給PNH患者的生活帶來革命性的改變。我們期待在上半年跟監(jiān)管機構溝通pegcetacoplan的下一步開發(fā)計劃?！?/p>

既往回顧性的研究數據顯示，即使接受Soliris(eculizumab)治療，仍有大約70%的PNH患者發(fā)生低血紅蛋白，36%的患者每年需要輸血一次以上。

Apellis公司CEO Cedric Francois表示：“PEGASUS 研究最讓我們興奮的結果是血紅蛋白水平多改善了2g/dL以上，以及關鍵次要終點方面的一些改善趨勢。這個結果極大增強了我們開發(fā) pegcetacoplan作為補體C3抑制劑用于地圖樣萎縮和其他補體相關嚴重疾病的信心?！?/p>

據醫(yī)藥魔方NextPharma顯示，pegcetacoplan目前進度最快的適應癥是PNH和地圖樣萎縮，其他在開發(fā)適應癥還包括溫抗體型自身免疫溶血性貧血、冷凝集素病。(編輯：劉瑞)