2019年美國FDA批準(zhǔn)新藥深度盤點(diǎn)：孤兒藥受青睞，中國原研抗癌藥實(shí)現(xiàn)零的突破......

本文來自微信公眾號(hào)“藥明康德”。原文標(biāo)題《2019年美國FDA批準(zhǔn)新藥深度盤點(diǎn)》。

2019年只有不到15天就結(jié)束了，截止發(fā)稿時(shí)為止，美國FDA的藥物評(píng)估與研究中心（CDER）已經(jīng)批準(zhǔn)了42款創(chuàng)新藥，而生物制品評(píng)估與研究中心（CBER）也批準(zhǔn)了諾華(NVS.US)公司的基因療法Zolgensma和首款登革熱疫苗。雖然這一數(shù)字與去年創(chuàng)紀(jì)錄的59款新藥獲批尚有一段距離，但是與2017年的46款和2015年的45款已相差不遠(yuǎn)。由于去年新藥申請遞交的數(shù)目比2017年相比有所下降，因此業(yè)界預(yù)期今年新藥獲批的數(shù)目可能與創(chuàng)紀(jì)錄的去年相比會(huì)有所下降。實(shí)際結(jié)果表明，即便受到去年新藥申請遞交數(shù)目下降，和今年年初美國政府關(guān)閉的影響，FDA在2019年批準(zhǔn)的新藥數(shù)目仍然處于很高的水平。

時(shí)值歲末，我們內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將在這篇文章中回顧今年獲批新藥的亮點(diǎn)。

FDA加快新藥批準(zhǔn)速度

在去年創(chuàng)紀(jì)錄地批準(zhǔn)59款新藥之后，今年FDA新藥批準(zhǔn)的速度仍然不減。尤其是在今年10-11月間，FDA批準(zhǔn)5款創(chuàng)新療法的批準(zhǔn)日期比預(yù)定的PDUFA日提前了2-5個(gè)月。它們的具體信息如下：

這幾款新藥的共同之處在于，它們治療的都是罕見病，而且都獲得了FDA包括突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格在內(nèi)的多項(xiàng)特殊資格認(rèn)定。FDA加快新藥審評(píng)速度的一個(gè)重要機(jī)制就是通過授予在研療法特殊資格認(rèn)定，促進(jìn)藥物開發(fā)公司與FDA在新藥開發(fā)過程中的交流，并且加快上市申請的審評(píng)速度。截至今日，在今年CDER批準(zhǔn)的42款新藥中，21款獲得優(yōu)先審評(píng)資格，12款獲得突破性療法認(rèn)定。

除了這5款新藥以外，今年FDA還通過實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審評(píng)（RTOR）試點(diǎn)項(xiàng)目首次批準(zhǔn)了諾華的創(chuàng)新抗癌藥Piqray的新藥申請（NDA），它的獲批時(shí)間比預(yù)定的PDUFA日也提前了近3個(gè)月。

FDA在將創(chuàng)新療法帶給患者的過程中具有不可忽視的作用，而它近幾年的表現(xiàn)證明，F(xiàn)DA正在進(jìn)行多項(xiàng)現(xiàn)代化改革，讓這一機(jī)構(gòu)成為促進(jìn)創(chuàng)新療法早日與患者見面的好幫手。

罕見病療法開發(fā)得到醫(yī)藥公司青睞和FDA協(xié)助

目前CDER批準(zhǔn)的42款創(chuàng)新藥中，17款為治療罕見疾病的孤兒藥，占獲批總數(shù)的40%。繼罕見病療法在2018年超過抗癌藥，成為獲批新藥數(shù)目最多的類型之后。今年罕見病療法再度超過抗癌療法（8款），成為獲批新藥數(shù)目最多的疾病類型。

這一方面體現(xiàn)出醫(yī)藥公司對罕見病療法開發(fā)的重視，另一方面也表現(xiàn)出FDA為罕見病療法開發(fā)提供了多種支持。在今年加速批準(zhǔn)的8款新藥中，有7款是治療罕見病的創(chuàng)新療法。加速批準(zhǔn)能夠讓藥物開發(fā)公司能夠以替代終點(diǎn)的表現(xiàn)作為證據(jù)，申請新藥上市，從而顯著加快了藥物開發(fā)的過程。例如，最近獲批治療罕見病杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）的Vyondys 53和治療鐮狀細(xì)胞貧血癥的Oxbryta都使用了替代終點(diǎn)獲得了加速批準(zhǔn)。

多種新興治療模式的加速到來

今年，基因療法，RNAi療法和“不限癌種”的精準(zhǔn)療法類型都有新藥獲批。如果說，第一款/批創(chuàng)新療法獲得FDA的批準(zhǔn)，代表著創(chuàng)新治療模式打通了從研發(fā)、監(jiān)管到上市的重重“關(guān)卡”，獲得“概念驗(yàn)證”的突破，那么第二款/批同類療法的獲批則常常意味著這些治療模式得到了醫(yī)藥行業(yè)的廣泛重視。今年，諾華治療SMA的基因療法Zolgensma，Alnylam公司治療急性肝卟啉癥的Givlaari，和基因泰克公司的“不限癌種”療法Rozlytrek都是很好的例證。

Zolgensma：全身性基因療法的突破

諾華公司的Zolgensma在今年獲得FDA批準(zhǔn)，治療嚴(yán)重1型SMA患者。這是FDA批準(zhǔn)的第二款在患者體內(nèi)引入轉(zhuǎn)基因的基因療法，也是第一款基于AAV載體全身性遞送轉(zhuǎn)基因的基因療法。與只需在眼睛視網(wǎng)膜細(xì)胞中引入轉(zhuǎn)基因的Luxturna相比，Zolgensma需要在患者全身的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中引入轉(zhuǎn)基因。它的成功，標(biāo)志著基于AAV載體的基因療法技術(shù)在安全性、耐受性和特異性上又做出了新的突破。

基因療法的另一個(gè)類型在體外將轉(zhuǎn)基因?qū)爰?xì)胞中，然后將經(jīng)過基因工程改造的細(xì)胞輸回患者體內(nèi)。2017年獲批的兩款CAR-T療法就屬于這種類型。今年FDA雖然沒有批準(zhǔn)這類療法類型，但是CAR-T領(lǐng)域研發(fā)的飛速進(jìn)展可能導(dǎo)致明年有3-4款CAR-T療法獲批。而bluebird bio治療輸血依賴型β地中海貧血癥的基因療法Zynteglo今年在歐盟獲得批準(zhǔn)，它屬于對細(xì)胞在體外進(jìn)行基因工程改造的類型。

在監(jiān)管方面，美國FDA前局長Scott Gottlieb博士和CBER主任Peter Marks博士也在年初發(fā)表聲明，表示FDA將引入多項(xiàng)措施，促進(jìn)細(xì)胞和基因療法的療法的開發(fā)。預(yù)計(jì)到2025年，FDA每年將會(huì)批準(zhǔn)10-20個(gè)細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品。

Givlaari：肝臟遞送RNAi療法技術(shù)的成熟

RNAi療法治療多種疾病的潛力早就為醫(yī)藥行業(yè)所認(rèn)可，但是在產(chǎn)品研發(fā)過程中，如何保持RNAi療法的穩(wěn)定性和遞送RNAi療法一直是業(yè)界面對的挑戰(zhàn)。Alynlam公司的首款獲批RNAi療法Onpatttro使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送RNAi療法，它仍然存在著較大的毒副作用。

而今年獲得FDA批準(zhǔn)的Givlaari首次使用了基于GalNAc修飾的RNAi療法制造技術(shù)。這一技術(shù)不但提高了RNAi療法的穩(wěn)定性，而且顯著提高了針對肝臟細(xì)胞的靶向遞送。這一技術(shù)的安全性在The Medicines Company和Alnylam公司聯(lián)合開發(fā)的靶向PCSK9的inclisiran中得到更好的體現(xiàn)。基于GalNAc修飾的RNAi療法制造技術(shù)在Alynlam、Dicerna等多家公司的在研產(chǎn)品中得到使用。

可以預(yù)見，在解決肝臟遞送和肝臟毒性的挑戰(zhàn)之后，多款靶向肝臟靶點(diǎn)的RNAi療法有望在近期問世。雖然向其它組織遞送RNAi療法仍然是一個(gè)需要解決的挑戰(zhàn)，但是肝臟靶點(diǎn)提供了改善多種大眾慢性疾病患者健康的機(jī)會(huì)，包括乙肝病毒感染，非酒精性脂肪肝，膽固醇水平升高等等。

Rozlytrek：基于腫瘤分子特征的個(gè)體化抗癌策略正在成為新的標(biāo)準(zhǔn)

羅氏（Roche）的Rozlytrek成為繼Keytruda和Vitrakvi之后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第三款“不限癌種”的抗癌療法。Rozlytrek靶向驅(qū)動(dòng)癌癥的NTRK基因融合和ROS1基因變異。除了Rozlytrek以外，今年獲批的創(chuàng)新抗癌療法中還有兩款療法基于患者腫瘤的分子特征，它們是楊森（Janssen）公司開發(fā)的Balversa，治療攜帶FGFR3或FGFR2基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌，以及諾華公司開發(fā)的Piqray，治療攜帶PIK3CA基因突變的HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這三款療法都需要患者接受伴隨診斷檢測，發(fā)現(xiàn)攜帶的特定基因突變。

如同F(xiàn)DA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士在這些個(gè)體化療法獲批的官方新聞稿中所說，我們處于一個(gè)個(gè)體化和精準(zhǔn)療法的年代。基于患者的特定基因突變或生物標(biāo)志物，提供靶向抗癌療法正在成為新的標(biāo)準(zhǔn)。

中國原研抗癌藥零的突破

今年11月14日對于中國新藥研發(fā)行業(yè)來說是具有重大意義的一天。百濟(jì)神州(06160)開發(fā)的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑Brukinsa獲得FDA加速批準(zhǔn)，治療套細(xì)胞淋巴瘤患者。這是獲得FDA批準(zhǔn)的首個(gè)中國原研抗癌藥。這一突破不但體現(xiàn)了中國醫(yī)藥公司在創(chuàng)新藥研發(fā)能力方面的進(jìn)步，也是中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行改革，與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌的成果。在支持Brukinsa獲批的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，名為BGB-3111-206的多中心2期臨床試驗(yàn)是在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。從這一試驗(yàn)中獲得的療效數(shù)據(jù)，與全球性2期臨床試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)一起，支持Brukinsa的加速獲批。

中國擁有數(shù)目龐大的患者群，能夠相對更迅速地募集患者是在中國進(jìn)行臨床試驗(yàn)的一個(gè)重大優(yōu)勢。近日Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的關(guān)于全球PD-1/PD-L1抗體臨床開發(fā)趨勢的綜述也證明了這一點(diǎn)。Brukinsa的批準(zhǔn)，代表著FDA對在中國進(jìn)行的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的認(rèn)可。這意味著，在中國進(jìn)行臨床試驗(yàn)，不但可能加速創(chuàng)新藥在中國的審批，還可能加快藥物的全球獲批速度?？梢灶A(yù)見，未來在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將會(huì)繼續(xù)增加，在提高藥物開發(fā)速度的同時(shí)，也將為更多中國患者造福。

在2019年剩下的十幾天里，仍然有多款新藥可能獲批，其中艾爾建（Allergan）公司開發(fā)的口服CGRP抑制劑ubrogepant可能成為首款急性治療偏頭痛的CGRP抑制劑。去年美國FDA在圣誕來臨之際連續(xù)批準(zhǔn)3款新藥上市，為即將進(jìn)入假期的患者送來了最好的圣誕禮物。今年FDA還能夠給我們帶來什么驚喜？讓我們拭目以待。

附錄：2019年美國FDA批準(zhǔn)的新藥（CDER）

(編輯：李國堅(jiān))