國信證券：金斯瑞(01548)傳奇數(shù)據(jù)優(yōu)異，進度領(lǐng)先全球，CAR-T彎道超車機會來了？

本次ASH會議初步摘要數(shù)據(jù)表明：金斯瑞核心子公司南京傳奇的中國數(shù)據(jù)與美國臨床數(shù)據(jù)基本一致。金斯瑞的股價上漲大致分為三個階段，催化劑分別為：1）公司主業(yè)CRO技術(shù)優(yōu)勢獲得認可。2）南京傳奇的BCMA CAR-T中國初步臨床驚艷世界。3）強生與金斯瑞合作，取得傳奇BCMA CAR-T美國收益權(quán)的50%，中國收益權(quán)30%。但是之后曾經(jīng)遭遇市場做空者質(zhì)疑，股價一度大幅下挫。中國創(chuàng)新企業(yè)稀缺，市場很容易擔心“too good to be true”，很容易對中國的企業(yè)竟然能取得領(lǐng)先全球的創(chuàng)新結(jié)果感到擔心和猶豫。在本次2019美國ASH會議初步摘要中，美國區(qū)臨床CARTITUDE-1與中國區(qū)此前臨床試驗的ORR相近，都在90%左右附近。而本次美國數(shù)據(jù)由于時間較短，25名患者中還只有21名可以評估，患者療效也還處于爬升階段，所有患者腫瘤均縮小，中位隨訪時間由于僅為3個月，所以雖然CR比例（28%）低于此前中國臨床（78%）但預(yù)期隨著治療逐漸起效會有所提升。同樣由于數(shù)據(jù)隨訪時間短，復(fù)發(fā)率指標尚無太大意義。

南京傳奇/強生美國1b/II期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，安全性佳

BCMA靶點競爭漸趨擁擠，但是南京傳奇與Bluebird仍處于進度頭部。本次ASH摘要數(shù)據(jù)披露后，金斯瑞股價先漲后跌，我們估計其中一個原因在于以BCMA為靶點的CAR-T、雙抗等項目增多，市場有所擔心未來的競爭格局可能加劇。我們認為，這是對創(chuàng)新藥體系理解尚有欠缺，實際上美國公司Bluebird和金斯瑞南京傳奇（合作方美國強生）進度仍在伯仲之間，且公司率先上市的預(yù)期不變。在美國和歐洲治療多發(fā)性骨髓瘤的?？漆t(yī)生人數(shù)、企業(yè)的學術(shù)推廣人數(shù)都不大，一旦兩者上市，后續(xù)廠商除非能做出優(yōu)效、否則臨床試驗的完成進度都會大受影響。領(lǐng)先者優(yōu)勢非常巨大。不像患者人數(shù)、適應(yīng)癥都有巨大空間的PD-1類產(chǎn)品，而是更類似罕見病市場模式。也有部分企業(yè)如馴鹿醫(yī)療的ORR數(shù)據(jù)似乎更好，但是由于其參與實驗的人數(shù)非常有限，也并非正式臨床的數(shù)據(jù)，在全球看重領(lǐng)先創(chuàng)新優(yōu)勢的情況下，后來的競爭者是否能夠超越南京傳奇的療效應(yīng)答率與持續(xù)性隨訪數(shù)據(jù)，尚是問號。

南京傳奇BCMA項目估值應(yīng)大于bluebird的BCMA產(chǎn)品。另一方面，市場可能還參考了Bluebird的估值，其已經(jīng)從峰值水平下降了一半，考慮到Bluebird還有基因療法的平臺技術(shù)，也擔心美國市場已經(jīng)對頭部的BCMA靶點的項目估值降低了。我們認為并非如此。這是早期臨床療效確定性有巨大變數(shù)的情況下非常粗略的參比估算方式。實際上隨著數(shù)據(jù)的不斷披露，骨髓瘤BCMA細胞治療的市場預(yù)期應(yīng)該是此消彼長的。Bluebird當前實際推動的臨床是在此前產(chǎn)品bb2121的基礎(chǔ)上改變了培養(yǎng)方法，希望能夠增加中心記憶細胞比例，并獲得更好的持續(xù)性的bb21217。但是從臨床效果來看，bc21217并沒有能夠大幅改善兩個關(guān)鍵指標：1）療法的可持續(xù)性；2）3-4級的CRS風險。傳奇的BCMA產(chǎn)品在這兩個指標上都具備明顯的優(yōu)勢。另外金斯瑞傳奇具備明顯優(yōu)勢的是：以顯著較低的細胞療法劑量取得優(yōu)異療效，導致患者產(chǎn)生細胞因子風暴等副反映的情況將比劑量大的產(chǎn)品更加臨床可控，在療效顯著、副作用可控的情況下，有助于傳奇公司更快地將產(chǎn)品從末線療法向二線甚至一線療法推進（事實上我們已關(guān)注到，公司在美國臨床的推進中，已在對部分臨床患者做二線療法的探索，這表明：前期臨床結(jié)果備受鼓舞，促使公司決定加快向前推進的速度）。海外市場在有優(yōu)效數(shù)據(jù)的情況下，強者恒強，未來可以預(yù)期金斯瑞傳奇的BCMA產(chǎn)品在效果和醫(yī)生認可度上會更占優(yōu)勢，市場應(yīng)體現(xiàn)出金斯瑞溢價。

金斯瑞當前處于科技股技術(shù)驗證成立階段，未來應(yīng)考慮其技術(shù)平臺價值。市場的疑慮還包括：骨髓瘤市場末線療法的中國市場是否空間足夠大？美國已經(jīng)獲批上市的兩款細胞治療產(chǎn)品銷售情況不及市場預(yù)期，這種情況下，應(yīng)如何預(yù)估中長期合理銷售的天花板？我們認為：從科技股估值模式看，現(xiàn)階段更看重的是技術(shù)路線是否可行、是否是否未來極具前景的發(fā)展方向、領(lǐng)先公司能否在發(fā)展過程中建立起壁壘？答案我們認為都是肯定的。目前全球市場僅僅獲準上市了兩個細胞治療產(chǎn)品，隨著推移，更多細胞療法產(chǎn)品將上市。曾一度存在的工藝、產(chǎn)能、營銷模式等問題，均將迎刃而解。金斯瑞傳奇此次美國臨床進展表明公司的“納米抗體+雙表位”技術(shù)設(shè)計是具有平臺優(yōu)勢的，公司在基因編輯領(lǐng)域的優(yōu)勢（既包括基因編輯、也包括載體技術(shù)等）也在轉(zhuǎn)化為CDMO和后續(xù)的傳奇的增量研發(fā)管線，從部分針對claudin18.2等靶點的CAR-T實體瘤技術(shù)來看，公司的定位也將是全方位的平臺型細胞治療公司。細胞和基因治療，我們認為將是在第一代小分子、第二代大分子單抗之后，未來5-20年的第三代藥物核心技術(shù)。主要的優(yōu)勢在于：1）成本大幅降低：細胞可體內(nèi)復(fù)制，具有更優(yōu)的持續(xù)性。2）更為精準：細胞作為體內(nèi)與外界感染和自體腫瘤、免疫對抗的主要機制，具有更大的可調(diào)控方法。3）核心工具技術(shù)基因編輯漸趨成熟?？紤]到金斯瑞旗下的南京傳奇是率先可能在海外及國內(nèi)上市創(chuàng)新細胞治療品種的未來技術(shù)方向的公司，其平臺價值應(yīng)當?shù)玫匠浞种匾暋?/p>

投資建議、盈利預(yù)測與合理估值：考慮可比公司各項業(yè)務(wù)進展以及技術(shù)平臺價值，上調(diào)合理估值至30~34港元，推薦買入。公司短期業(yè)績由于研發(fā)投入和里程碑付款、CDMO產(chǎn)能釋放周期、BCMA產(chǎn)品上市時間等多個因素影響，具有較大不確定性，但是這些投入都是明確進一步提升了公司在細胞治療和細胞與基因療法的CDMO/CRO領(lǐng)域的壁壘。因此我們建議短期忽略公司利潤的波動，而著眼于公司中長期價值。經(jīng)調(diào)整后預(yù)計金斯瑞2019-2021年歸母凈利潤分別為-50/-32/35百萬美元，EPS為-0.03/-0.02/0.02美元。維持前期估值估算，即金斯瑞原有業(yè)務(wù)和細胞治療藥物LCAR-B38M從末線療法推進到二線治療的每股價值為28.83-30.08港元。進一步考慮公司業(yè)務(wù)發(fā)展和技術(shù)平臺價值，我們上調(diào)公司合理估值為30.0~34.0港元。距當前股價18.10港元具有較大空間，維持”買入“投資評級。

臨床數(shù)據(jù)分析一：南京傳奇/強生美國1b/II期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，安全性佳

簡介：本次金斯瑞傳奇在摘要中公布的美國CARTITUDE-1臨床試驗結(jié)果為靶向BCMA的CAR-T 細胞療法JNJ-4528治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者的1b/2期臨床研究，21例患者可以評估療效，隨訪中位時間3個月，所有的患者都觀察到了腫瘤負荷的下降。ORR 91%（19/21），其中4例sCR、2例CR、7例vgPR、6例PR，接受細胞輸注后28天時有15例患者的骨髓樣本進行了檢測，均為 MRD陰性。不良反應(yīng)CRS（細胞因子釋放綜合癥） 88%，所有的CRS在處理后1-2天得以緩解。

背景：11月6日ASH公布美國CARTITUDE-1（一項靶向BCMA的CAR-T 細胞療法JNJ-4528治療復(fù)發(fā)╱難治多發(fā)性骨髓瘤患者的1b/2期臨床研究）試驗結(jié)果。該研究為強生發(fā)起。截止至2019年6月24日，25例患者接受治療，先前接受治療的中位數(shù)為5（范圍1-16），其中88%是蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、CD38三藥耐藥，72%患者先前接受過五種療法，36%是五種療法耐藥。

療效：數(shù)據(jù)截止時，21例患者可以評估療效，隨訪中位時間3個月，所有的患者都觀察到了腫瘤負荷的下降。ORR 91%（19/21），其中4例sCR、2例CR、7例vgPR、6例PR，接受細胞輸注后28天時有15例患者的骨髓樣本進行了檢測，均為 MRD陰性。另外，療效與BCMA基線水平無關(guān)。

中國LCAR-B38M臨床試驗結(jié)果更新四個醫(yī)院分類結(jié)果，維持此前結(jié)果ORR88%，并且不同的淋巴細胞清除方式和CART輸注次數(shù)對PFS及復(fù)發(fā)率有影響，我們判斷，后續(xù)可能通過不同的方式以降低復(fù)發(fā)率，延長PFS，進一步提高療效。創(chuàng)新療法如CART、雙抗、ADC藥物均在多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域療效顯著，優(yōu)于傳統(tǒng)療法，并且各公司在積極從末線向更前線治療推進。

1）截止2018年12月31日，西安交通大學第二附屬醫(yī)院入組57位患者（中位隨訪時間19個月）。

57例接受CR治療的患者中，有26例（46%）和39例患有CR的MRD陰性患者中有25例（64％）保持無進展。所有治療患者的中位無進展生存期（PFS）為20 個月?；加蠧R的MRD陰性患者的中位PFS為28 個月。在18個月時，所有患者的PFS率為50%（36-63），MR陰性的CR患者為71%（52-84）。

2）江蘇人民醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院、上海長征醫(yī)院三所醫(yī)院的17位患者更新進展，平均隨訪22個月

17位患者采取不同的淋巴清除方案和CART注射次數(shù)。

方案1：上海瑞金醫(yī)院和長征醫(yī)院的8例R/R MM患者（年齡18-75歲）接受環(huán)磷酰胺250mg/m2+氟達拉濱25mg/m2的淋巴清除方案，每天靜脈注射3天，之后輸注CAR-T細胞1次（第0天）；

方案2：江蘇人民醫(yī)院的9例患者每天靜脈注射環(huán)磷酰胺300mg/m2，持續(xù)3天。淋巴切除術(shù)后5天，3次輸注CAR-T細胞（第0、3和6天）。

療效：ORR為88%，CR 14例（82%），vgPR 1例（6%）。14例CR患者均為MRD陰性。首次反應(yīng)的中位時間為1.0個月。截至2019年7月20日，中位隨訪期22個月，仍有 6位患者（38%）無進展。所有治療的患者的PFS中位數(shù)為12個月。CR并且MRD陰性的中位PFS為18個月。中位總生存期尚未達到。在18個月時，所有獲得CR的MRD陰性患者中仍有65%和79%的患者存活。

事后分析：采用方案1的瑞金和長征醫(yī)院比方案2的江蘇人民醫(yī)院的PFS更長，復(fù)發(fā)率也更低（2/7 VS 8/9）。

小結(jié)：南京傳奇臨床試驗中美同時推進，彎道超車可期。傳奇2018年分別獲得美國和中國藥監(jiān)局批準進入臨床試驗階段。美國Ib/II結(jié)果摘要11月6日公布，正式報告將于12月9日ASH會議公布。中國區(qū) 2期臨床計劃治療60例患者，預(yù)計在2019年內(nèi)完成入組。作為中國首個在中美兩國同時推進臨床試驗的first-in-class創(chuàng)新細胞治療藥物，我們預(yù)計LCAR-B38M有望于2021年于全球上市，并逐步從治療多發(fā)性骨髓瘤的末線療法推進至二線、甚至一線療法。金斯瑞傳奇通過與跨國制藥巨頭的深度合作，將獲得生物制藥前沿治療領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗，這有利于金斯瑞傳奇其它在研細胞治療藥物的未來商業(yè)化推進，提升中國生物制藥企業(yè)在前沿生物技術(shù)領(lǐng)域的科研轉(zhuǎn)化和全球商業(yè)化水平。公司公布的在研管線中，針對血液腫瘤的CD19/CD22、CD33/CLL-1、針對實體瘤的Claudin 18.2均處于研究者發(fā)起臨床I期階段，我們預(yù)計在2020將有新產(chǎn)品申報IND。

對標公司一：Bluebird：bb21217 BCMA-CART的I期結(jié)果更新

背景：該試驗使用與bb2121相同的慢病毒CAR T設(shè)計，但在體外培養(yǎng)過程中添加了PI3K抑制劑，以豐富記憶T細胞，入組條件：三線病人且≥ 50% BCMA表達，22位病人入組，平均接受過7種療法。

療效：ORR83%（15/18），6例出現(xiàn)疾病進展。

不良反應(yīng)：CRS 59%（13/22），5例神經(jīng)毒性。

對標公司二：CARsgen 科濟生物：CT053 CAR-BCMA

背景：單臂, 開放式I期試驗

療效：ORR87.5%（21/24），包括5例 CR，14例 sCR。中位隨訪時間為383天（范圍為301-467天）。9名受試者的中位無進展期為281天（范圍57-573）；其中5例在6-12個月內(nèi)進展，1例在13個月時進展，1例在19個月時進展。

不良反應(yīng)：62.5%（15/24）出現(xiàn)低濃度CRS，在2-8天內(nèi)恢復(fù)。最常見的副作用為血液學毒性作用。3例（12.5％）出現(xiàn)神經(jīng)毒性。1例死于骨髓衰竭和中性粒細胞減少癥感染。

對標公司三：IASO Biotherapeutics馴鹿醫(yī)療BCMA CAR-T CT103A：效果優(yōu)

背景：靶向BCMA的CAR-T（CT103A），其慢病毒載體包含具有完整人scFv，CD8a鉸鏈和跨膜，4-1BB共刺激和CD3z激活域的CAR結(jié)構(gòu)。入組16例接受過三線治療的病人，其中有4例先前接受過抗鼠源BCMA CART治療

療效：截至2019年8月1日，ORR100%，6/16輸注后兩周內(nèi)達到CR/sCR，所有超過6個月的8例患者均達到VGPR/CR/sCR。在參加過先前抗鼠源BCMA CART治療的4位患者中，有3位獲得了sCR，1位獲得了VGPR?？稍u估的所有15名患者均呈MRD陰性狀態(tài).

不良反應(yīng)：全部16例患者均發(fā)生CRS。無神經(jīng)毒性。1例在輸注后19天死于肺部感染。

對標公司四：GSK的靶向BCMA的ADC藥物三期臨床試驗

背景：GSK2857916：Belantamab mafodotin抗體偶聯(lián)藥物（人源化、巖藻糖基化的靶向BCMA單克隆抗體通過 MMAF與細胞毒性劑auristatin F相連）。試驗Dreamm-3為開放式、隨機試驗，對比GSK2857916與低劑量Pom/Dex在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性和臨床功效?；颊叽饲敖邮?線以上治療。結(jié)果未公布。

19年3月GSK公布的DREAM-1長期隨訪結(jié)果，35名受試者接受3.40 mg / kg劑量的治療，可評估人數(shù)35例，ORR 60%（21/35），2例sCR，14例VGPR，mPFS為12個月。19年8月公布DREAMM-2試驗中已達到其主要終點，具體細節(jié)未公布。

對標公司五：Celegene靶向BCMA+CD3的特異性雙抗 CD93269臨床I期試驗

背景：特異性人源化雙抗，不對稱雙臂，2+1形式，雙價結(jié)合BCMA，單價結(jié)合CD3。入組19例，治療中位數(shù)6（3-12），。

療效：在>=6mg濃度的12例患者中，ORR 83.3%（10/12），VGPR 25%（3/12），CR+sCR 33.3%（4/12）.

不良反應(yīng)：CRS 89.5%（17/19），1例死亡于CRS研究中（可能由于感染）。

2019ASH會議臨床數(shù)據(jù)總結(jié)：南京傳奇數(shù)據(jù)優(yōu)異，進度領(lǐng)先

綜上，在多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域，金斯瑞子公司南京傳奇的CAR-T結(jié)構(gòu)獨特，橫向比較結(jié)果來看，在治療劑量、已治療病人數(shù)量、客觀緩解率（ORR）、完全緩解率（CR）、病人體內(nèi)微小殘留病灶（MRD，與病人的復(fù)發(fā)緊密相關(guān)）、無進展生存期（PFS）等指標上處于行業(yè)領(lǐng)先地位，且安全性可控。公司CAR-T彎道超車的確定性進一步提高。

金斯瑞生物CAR-T管線豐富，預(yù)計未來1年內(nèi)將有新產(chǎn)品報IND。

風險提示：

（1）細胞治療臨床進度不達預(yù)期：LCAR-B38M的中、美臨床進度低于預(yù)期。

（2）細胞治療研發(fā)費用支出大幅增加造成整體業(yè)績不達預(yù)期：公司將與強生共同推進LCAR-B38M 在全球的臨床試驗，海外創(chuàng)新藥臨床費用支出普遍較高。除LCAR-B38M外，其它產(chǎn)品公司將先在國內(nèi)進行研究者發(fā)起的臨床研究（IIT），隨后中美雙報。未來可能會出現(xiàn)研發(fā)支出超預(yù)期，影響當期利潤的情況。

（3）細胞治療后續(xù)臨床數(shù)據(jù)不達預(yù)期：創(chuàng)新藥研發(fā)具備較大的不確定性，先前的優(yōu)異數(shù)據(jù)不能保證后續(xù)臨床進展的順利，進一步的擴大樣本臨床試驗或時間延長后的臨床試驗數(shù)據(jù)可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)或較前期數(shù)據(jù)變差的情況。

（4）細胞治療藥物上市之后，商業(yè)化銷售不達預(yù)期：不同于傳統(tǒng)藥物批量生產(chǎn)，細胞治療藥物屬于個體化治療，商業(yè)模式欠妥或市場競爭加劇，將導致銷售不達預(yù)期。

（5）生物藥CDMO業(yè)務(wù)發(fā)展不達預(yù)期：公司生物藥CDO業(yè)務(wù)收入增長放緩或者生物藥GMP設(shè)施進度低于預(yù)期。

（6）工業(yè)酶業(yè)務(wù)增長不達預(yù)期：工業(yè)酶業(yè)務(wù)收入增長放緩或者利潤率的提升低于預(yù)期。