商業(yè)化能力不足，思路迪-B（01244）何以贏得年內(nèi)醫(yī)藥新股漲幅第一？

今年以來，港股的生物醫(yī)療企業(yè)上市首日表現(xiàn)一般，據(jù)wind數(shù)據(jù)顯示，年初至今共有18家生物醫(yī)藥企業(yè)上市，首日收漲的僅8家，表現(xiàn)最好的為近日剛上市的3DMEDICINES-B(簡稱思路迪，01244)漲幅為25.9%。

從首日上市漲幅排行榜來看，漲幅好的多數(shù)為下半年上市的公司，除了與下半年以來醫(yī)藥行業(yè)回暖關(guān)系密切外，還與公司“自身?xiàng)l件”有關(guān)。思路迪能在諸多醫(yī)藥股中首日漲幅脫穎而出，除了上市時(shí)間點(diǎn)對(duì)以外，公司自身也有一定的實(shí)力。

差異化打法，有望在PD-1紅海中分一杯羹

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，思路迪是一家成立于2014年的生物醫(yī)藥公司，產(chǎn)品管線以腫瘤慢病化為思路，核心及候選藥物項(xiàng)目達(dá)12個(gè)。核心腫瘤免疫管線主要圍繞核心資產(chǎn)部署單藥/聯(lián)用腫瘤產(chǎn)品矩陣，包括全球首個(gè)皮下注射PD-L1多適應(yīng)癥新藥恩沃利單抗注射液;靶向WT1的多適應(yīng)癥腫瘤疫苗3D189;自Aravive公司引進(jìn)的全球同類首創(chuàng)GAS6誘餌受體3D229;疼痛管理解決方案則包括EP-4抑制劑3D1002;第三代COX-2抑制劑3D1001;下一代核心產(chǎn)品則包含3D185、3D011、3D197、3D057以及3D062。

公司核心產(chǎn)品KN035(恩沃利單抗)，)是一款用于治療泛瘤種的皮下注射PD-L1抑制劑，其已在中國獲批用于治療既往接受過治療的MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤。恩沃利單抗于2021年12月上市開始商業(yè)化。2020年、2021年及截至2022年5月31日止的5個(gè)月里，公司實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入分別為人民幣(單位下同)0元，6026萬元及1.61億元。

MSI-H為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的縮寫形式，而dMMR代表DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷。MSI-H/dMMR可在細(xì)胞無法修復(fù)其分裂過程中發(fā)生的錯(cuò)誤時(shí)發(fā)生。正常組織DNA修復(fù)系統(tǒng)稱為錯(cuò)配修復(fù)(MMR)，其可糾正DNA復(fù)制發(fā)生的錯(cuò)誤。然而，由于腫瘤細(xì)胞中缺乏MMR基因或復(fù)制修復(fù)過程中的缺陷，基因突變的可能性會(huì)增加。MSI-H高發(fā)于多種癌癥類型，例如子宮內(nèi)膜癌(25%)、林奇綜合征(16.3%)、結(jié)直腸癌(12%)及胃癌(9%)。

泛癌性質(zhì)推動(dòng)MSI-H/dMMR藥物全球市場及中國市場的增長。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球市場中，2021年全球MSI-H/dMMR腫瘤藥物市場規(guī)模達(dá)23.26億美元，預(yù)期于2026年將達(dá)到49.53億美元，2021年至2026年的復(fù)合年增長率為16.3%，并進(jìn)一步增至2030年的55.57億美元。中國市場中，2021年中國MSI-H/dMMR腫瘤藥物市場規(guī)模為1.57億美元，預(yù)期于2026年將達(dá)到5.02億美元，2021年至2026年的復(fù)合年增長率為26.1%，于2030年將進(jìn)一步達(dá)到6.68億美元。泛癌性質(zhì)將推動(dòng)全球及中國MSI-H/dMMR腫瘤藥物市場的增長。

截至最后實(shí)際可行日期，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)三款PD-1單抗用于治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤，在中國中國國家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)五款用于治療MSI-H/dMMR腫瘤的PD-1/PD-L1單抗，其中四款用于治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤，一款只用于治療MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌。

從產(chǎn)品角度來看，思路迪產(chǎn)品無非為當(dāng)前市場上最熱門的PD-1，市場競爭極為激烈，截至最后實(shí)際可行日期，全球市場上合計(jì)有19款獲批上市的PD-1/PD-L1單克隆抗體抑制劑，其中14款靶向PD-1及5款PD-L1。其中18款均為通過靜脈注射的傳統(tǒng)抗體，與這些PD-1所不一樣的是，思路迪的恩沃利單抗采用的是皮下注射方式。對(duì)患者而言皮下注射給藥方式更加便利，可提高患者依從性及擴(kuò)大患者覆蓋范圍。就針對(duì)先前接受過治療的MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤的適應(yīng)癥而言，恩沃利單抗為首款且唯一一款在中國接受針對(duì)泛瘤種的BLA階段皮下注射PD-1/PD-L1抑制劑。

靜脈注射配方對(duì)于患者而言不太便利，因?yàn)橐箢l繁注射服務(wù)，而若干患者會(huì)出現(xiàn)過注射反應(yīng)。此外，約10%的癌癥患者可能不合資格接受靜脈注射配方，原因是長期大量藥物治療導(dǎo)致靜脈選取有限。

皮下注射制劑對(duì)于傳統(tǒng)抗體是一種挑戰(zhàn)，原因是有限的溶解度及需要制劑開發(fā)。恩沃利單抗的皮下注射配方相比幾款傳統(tǒng)抗體得到進(jìn)一步發(fā)展，傳統(tǒng)抗體需要添加透明質(zhì)酸酶以有利于皮下吸收。然而，該等配方通常要求相對(duì)較大的劑量(2mL以上)，以及幾分鐘進(jìn)行給藥。作為對(duì)比，恩沃利單抗0.75mL(150mg)的完整治療劑量則通過單次注射給藥，劑量通常小于1mL，給藥耗時(shí)不到30秒。就皮下注射配方而言，每次注射的劑量通常低于2mL，這對(duì)用于皮下注射的傳統(tǒng)抗體而言在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性。

受益于該獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，恩沃利單抗的分子量只有傳統(tǒng)抗體的一半，分子量為約80kDa，相比其他獲批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1抗體，其分子量更小，并具備較好的穩(wěn)定性和高溶解度，可促進(jìn)開發(fā)適合皮下注射的高濃度制劑。

除了在MSI-H/dMMR這一適應(yīng)癥上適用外，由于MSI-H/dMMR屬于泛瘤種，因此公司也將恩沃利單抗選擇性地專注其他適應(yīng)癥，例如肝細(xì)胞癌(HCC)、尿路上皮癌(UC)、腎細(xì)胞癌(RCC)及聯(lián)合治療等。

招股書顯示，恩沃利單抗正在中國開展聯(lián)合化療治療晚期膽道癌(BTC)的III期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)正在進(jìn)行中，目前尚無揭盲安全性及有效數(shù)據(jù)。除此之外，公司的合作伙伴TRACON發(fā)起的恩沃利單抗聯(lián)合使用在局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性未分化多形性肉瘤(UPS)/粘液纖維肉瘤 (MFS)受試者中的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、非比較、對(duì)照組II期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。

值得一提的是，恩沃利單抗從IND階段推至BLA階段，思路迪僅用了四年的時(shí)間，并且開發(fā)全球首款且唯一一款皮下注射PD-L1抗體，也反映出思路迪在研發(fā)實(shí)力方面不容小覷?；蛘巧鲜鲞@些閃光點(diǎn)，使得思路迪近年來融資時(shí)獲得大批機(jī)構(gòu)的看好，泰格醫(yī)藥、深圳倚鋒、先聲藥業(yè)、高瓴資本等紛紛入局。經(jīng)過近年來的數(shù)輪融資后，上市后公司估值高達(dá)80多億港幣。

引進(jìn)兩款全球研發(fā)領(lǐng)先的產(chǎn)品，商業(yè)化環(huán)節(jié)薄弱

除了大熱門的PD-1/PD-L1外，公司進(jìn)展相對(duì)較快的當(dāng)屬3D229(又稱為巴替拉西普，AVB-500)，該產(chǎn)品由Aravive引進(jìn)，公司擁有大中華區(qū)開發(fā)、制造及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。

3D229是一種高親和力、可溶性Fc融合蛋白，旨在結(jié)合GAS6(生長停滯特異性蛋白6)，攔截GAS6與其受體AXL的結(jié)合來阻斷GAS6-AXL信號(hào)通路的激活。FDA已許可思路迪的合作伙伴Aravive在美國啟動(dòng)評(píng)估3D229對(duì)鉑耐藥性卵巢癌(PROC)療效的III期臨床試驗(yàn)，且Aravive于2021年4月開始在美國為該試驗(yàn)招募患者。根據(jù)Aravive的臨床I期結(jié)果顯示，3D229具有良好的安全性，無嚴(yán)重或劑量限制性不良事件報(bào)告，并且試驗(yàn)結(jié)果顯示在血清中循環(huán)游離的GAS6出現(xiàn)劑量相關(guān)的減少，有力的證明3D229的有力的藥效學(xué)標(biāo)志物。

中國區(qū)方面，公司已在中國提交3D229用于健康人類志愿者的I期臨床試驗(yàn)的IND申請(qǐng)并于2022年5月完成I期臨床試驗(yàn)。今年4月公司在NSCLC、RCC及UC患者中進(jìn)行Ib/II期臨床試驗(yàn)的IND批準(zhǔn)。此外，公司已于2021年4月在中國提交3D229針對(duì)PROC患者的III期臨床試驗(yàn)的IND申請(qǐng)，以參與國際多中心臨床試驗(yàn)(MRCT)，并于2021年7月取得該試驗(yàn)的IND批準(zhǔn)，目前該試驗(yàn)已在中國啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)。截至2022年9月30日，中國已有八名患者入組此項(xiàng)MRCT。

GAS6-AXL通路藥物有望從贅生性細(xì)胞和宿主細(xì)胞兩個(gè)軸向削弱多個(gè)階段的腫瘤進(jìn)展。與AXL酪氨酸激酶抑制劑相比，GAS6誘餌受體具有選擇性抑制GAS6-AXL信號(hào)傳導(dǎo)通路的潛在優(yōu)勢。截至最后實(shí)際可行日期，并無選擇性抑制AXL的獲批AXL酪氨酸激酶抑制劑，共有11款處于臨床開發(fā)階段的選擇性 GAS6-AXL通路藥物，思路迪的合作伙伴Aravive為首家進(jìn)入臨床三期的公司，市場方面具有先發(fā)性。

除了引進(jìn)的3D229以外，公司還引進(jìn)了3D189。CD189靶向以WT1 抗原過度表達(dá)為特征的惡性腫瘤。WT1為在多種惡性腫瘤中表達(dá)最廣泛的癌癥抗原之一，在美國國家癌癥研究所(NCI) 2009年篩選確認(rèn)公布的免疫療法癌癥抗原中排名第一。WT1免疫療法有望靶向過度表達(dá)WT1的多種癌癥，目前全球并未有WT1免疫療法產(chǎn)品獲批，共3款產(chǎn)品進(jìn)入III期臨床階段，思路迪的合作伙伴為其中之一。

引進(jìn)的兩款產(chǎn)品均為市場上尚未有獲批的產(chǎn)品，并且其合作伙伴進(jìn)度相對(duì)較快，不難看出思路迪在選擇合作伙伴方面還是很有眼光。而自研的產(chǎn)品方面，公司除了大熱門的PD-1以外，亦參與了大熱門的CD47，目前處于臨床I期階段，其他的產(chǎn)品均為多適應(yīng)癥開發(fā)，可以看出思路迪在抗腫瘤方面的打法更偏于“萬金油”。不得不說這一策略在抗腫瘤藥過度開發(fā)的當(dāng)下，是不錯(cuò)的選擇。

在商業(yè)化方面，目前公司已與國內(nèi)及跨國知名制藥及生物科技公司建立合作關(guān)系，如康寧杰瑞、TRACON、SELLAS、Aravive、海和藥物、Immune Oncia等。目前公司正在江蘇徐州建造內(nèi)部生產(chǎn)設(shè)施，總面積為6.56萬平方米，預(yù)期總產(chǎn)能可達(dá)6000升，預(yù)計(jì)2024年前完成設(shè)施的建造并投入運(yùn)營。由于目前公司尚未有內(nèi)部生產(chǎn)設(shè)施，因此生產(chǎn)端公司與康寧杰瑞合作CMO，對(duì)公司而言也是最快的商業(yè)化方式。

總體來看，盡管PD-1市場紅海一片，但思路迪憑借著皮下注射這一差異化的特性，有望從中分一杯羹，其他引進(jìn)的產(chǎn)品亦在全球范圍內(nèi)尚未有產(chǎn)品上市，亦具有一定的看點(diǎn)。不足的是，公司自研的產(chǎn)品主要以PD-1和CD47為主，而這些靶點(diǎn)市場競爭十分激烈，而公司產(chǎn)品進(jìn)度也相對(duì)較慢，不具備優(yōu)勢。再者，雖然公司引進(jìn)的兩款產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度全球領(lǐng)先，但公司商業(yè)化能力薄弱，未來能否將其引進(jìn)的產(chǎn)品好好變現(xiàn)尚且是個(gè)問題。