默克與GSK“分手” 羅氏重啟失敗藥物III期臨床 吉利德50億美元合作接連折戟? 盤點(diǎn)2021臨床失敗案例TOP10

新藥研發(fā)，九死一生。

作為一項(xiàng)高投入、高風(fēng)險(xiǎn)，但不一定能實(shí)現(xiàn)高回報(bào)的系統(tǒng)工程，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，如今想要研發(fā)一款新藥至少需要8.42億美元的投入，而這一投入最高可達(dá)50.34億美元，即使平均下來(lái)，剛剛過(guò)去的2021年，全球生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的平均成本依然高達(dá)20 億美元。

但高成本投入所面對(duì)的，依然是全球每年約有90%的新藥研發(fā)項(xiàng)目因缺乏臨床療效而在臨床試驗(yàn)階段宣告失敗。

Fiercebiotech日前總結(jié)了2021年十大臨床失敗案例。

十大案例中，包含了小分子、抗體和其他生物制品、反義寡核苷酸和疫苗。涉及的公司也從小型生物技術(shù)公司到大型跨國(guó)制藥企業(yè)。既有來(lái)自跨國(guó)巨頭間數(shù)十億美元的合作，也有巨額收購(gòu)的重要管線和被寄予厚望的下一代重磅藥物。

如果對(duì)比2020年或更早的案例，一直以來(lái)難以攻克的治療藥物依然是失敗案例中的常客，比如HIV疫苗、免疫/炎癥性疾病藥物、神經(jīng)退行性疾病的藥物等等。與此前不同是的，因新冠疫情大流行帶來(lái)的與COVID-19研究相關(guān)的臨床試驗(yàn)失敗案例占比顯著提高。

一、強(qiáng)生(JNJ.US)：Ad26.Mos4

適應(yīng)癥：HIV

HIV疫苗被認(rèn)為是預(yù)防艾滋病最有效的手段，但HIV疫苗的研發(fā)一直是新藥研發(fā)領(lǐng)域難以攻克的難題之一。生物制藥行業(yè)也希望通過(guò)一種干預(yù)措施保護(hù)全球數(shù)百萬(wàn)人免于艾滋病病毒的感染，但臨床試驗(yàn)的屢次失敗讓這種干預(yù)措施的愿望連續(xù)破滅。

在2020年十大臨床試驗(yàn)失敗案例中，曾被認(rèn)為是世界上艾滋病疫苗主要候選組合，來(lái)自GSK與賽諾菲的ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)因?yàn)榕c安慰劑相比對(duì)HIV沒(méi)有額外保護(hù)作用而失敗。

彼時(shí)，研發(fā)的接力棒傳到了強(qiáng)生及其學(xué)術(shù)伙伴的手里，他們正在進(jìn)行Ad26.Mos4的臨床試驗(yàn)，Ad26.Mos4結(jié)合了多種HIV病毒株的片段，試圖刺激廣泛的免疫反應(yīng)。2021年，強(qiáng)生發(fā)布了Ad26.Mos4的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。與2020年的GSK和賽諾菲HIV疫苗臨床試驗(yàn)失敗案例一樣，強(qiáng)生Ad26.Mos4的臨床試驗(yàn)同樣失敗了。

強(qiáng)生此前在撒哈拉以南非洲的五個(gè)國(guó)家招募了約2600名年輕女性，隨機(jī)分配在一年內(nèi)四劑疫苗或安慰劑。研究人員通過(guò)查看每個(gè)隊(duì)列中從第7個(gè)月(第3次接種后1個(gè)月)到第24個(gè)月感染艾滋病的人數(shù)，計(jì)算該疫苗在2b期臨床試驗(yàn)中的功效。

分析結(jié)果顯示，安慰劑組有63人感染艾滋病，人數(shù)稍少的疫苗接種組有51人感染艾滋病。強(qiáng)生計(jì)算的疫苗保護(hù)效率為25.2%，雖然該疫苗總體耐受性良好，但保護(hù)效率太低，無(wú)法支持進(jìn)一步研究，因此強(qiáng)生停止了該疫苗的研發(fā)工作。

雖然這項(xiàng)研究慘遭失敗，但強(qiáng)生針對(duì)艾滋病疫苗的研發(fā)并沒(méi)有停止，而是繼續(xù)開(kāi)展不同艾滋病疫苗組合方案的研究。強(qiáng)生在美洲和歐洲招募男男性行為者和跨性別者進(jìn)行III期臨床研究，強(qiáng)生表示，這些地區(qū)的傳播毒株與撒哈拉以南非洲不同，該臨床試驗(yàn)主要完成日期為2024年。

盡管強(qiáng)生的腺病毒疫苗可能會(huì)失敗，但輝瑞 /BioNTech和Moderna的新冠mRNA疫苗的成功提高了人們對(duì)以同樣的方式應(yīng)對(duì)艾滋病毒的期望。

Moderna是這方面的先行者。2021年初，Moderna公司宣布，其開(kāi)發(fā)的一種基于mRNA的實(shí)驗(yàn)性艾滋病疫苗被證實(shí)可以觸發(fā)猴子中針對(duì)HIV樣病毒的中和抗體的產(chǎn)生， 這款基于mRNA技術(shù)的疫苗為艾滋病疫苗研究帶來(lái)了新的希望。

據(jù)悉，Moderna公司的方法與以往的艾滋病疫苗不同，雖然強(qiáng)生的研究著眼于非中和抗體是否可以誘導(dǎo)對(duì)艾滋病的保護(hù)，但Moderna公司的這款mRNA疫苗來(lái)產(chǎn)生針對(duì)病毒的廣泛中和抗體，中和抗體可以防止HIV病毒進(jìn)入細(xì)胞。

二、GSK(GSK.US)-德國(guó)默克公司(MKKGY.US) Bintrafusp alfa

適應(yīng)癥：多發(fā)性實(shí)體瘤

2019年2月，GSK與默克簽署了一項(xiàng)總額高達(dá)42億美元的全球合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，共同推進(jìn)Bintrafusp alfa在難治性癌癥中的開(kāi)發(fā)。Bintrafusp alfa是一種結(jié)合抗PD-L1和TGF-β抑制的雙功能融合蛋白,該療法曾被宣傳為Keytruda的未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

據(jù)了解，該療法是一種首創(chuàng)的雙功能免疫療法，能夠同時(shí)阻斷腫瘤微環(huán)境中TGF-β和PD-L1兩條免疫抑制通路，解除免疫系統(tǒng)的抑制狀態(tài)，提高免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥細(xì)胞的殺傷作用，通過(guò)潛在地恢復(fù)和增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)來(lái)控制腫瘤生長(zhǎng)。

但是，2021年以來(lái)Bintrafusp alfa已連續(xù)4項(xiàng)臨床試驗(yàn)宣告失敗。

去年9月30日，默克宣布與GSK達(dá)成一致協(xié)議，終止關(guān)于bintrafusp alfa(M7824)的合作。此次合作終止，也令Bintrafusp alfa前途未卜。

Bintrafusp alfa的研發(fā)進(jìn)展，在2021年連續(xù)受挫。2021年1月中旬，Bintrafusp alfa用于治療接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICB)后疾病進(jìn)展微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)實(shí)體瘤患者的II期(NCT03436563)研究，因未顯示出抗腫瘤活性，最終試驗(yàn)以失敗告終。

去年1月下旬，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)(IDMC)還建議停止該療法在非小細(xì)胞肺癌中的INTR @PID Lung 037臨床試驗(yàn)，原因是該研究不太可能達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)共同主要終點(diǎn)。該試驗(yàn)失敗似乎已經(jīng)也結(jié)束了Bintrafusp alfa與Keytruda 展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)會(huì)。

到了2021年3月，Bintrafusp alfa單獨(dú)用藥用于二線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌(BTC)的II期INTR@PID BTC 047再次沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)，試驗(yàn)最后不得不再次被終止。

直到出現(xiàn)第四次臨床研究失敗。去年8月23日，默克宣布，根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)進(jìn)行的一次數(shù)據(jù)審查，默克決定終止II期INTR@PID BTC 055研究。該研究旨在評(píng)估Bintrafusp alfa(M7824)聯(lián)合吉西他濱(gemcitabine)和順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌(BTC)患者。

一年內(nèi)第4項(xiàng)II/III期臨床研究的失敗，終止該領(lǐng)域的研發(fā)，為Bintrafusp alfa能否成功研制打上了問(wèn)號(hào)。

曾經(jīng)驚艷的試驗(yàn)結(jié)果也讓國(guó)內(nèi)眾多藥企跟進(jìn)PD-L1/TGF-β雙抗研究。資料顯示，國(guó)內(nèi)已有包括恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、正大天晴等藥企開(kāi)展臨床。此研發(fā)項(xiàng)目的終止，也不得不讓業(yè)界重新審視PD-L1/TGF-β雙抗臨床研究的價(jià)值。

三、COVID-19 疫苗和療法

適應(yīng)癥：COVID-19

新冠肺炎疫情的全球大流行，一方面向世人展示了“大規(guī)模動(dòng)員生物制藥研發(fā)的高效”，但同樣暴露了藥物開(kāi)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)性質(zhì)。

當(dāng)前全球已獲批上市的COVID-19 疫苗中包含多種技術(shù)：從傳統(tǒng)的減毒活病毒和基于蛋白質(zhì)的疫苗到尖端的 mRNA 產(chǎn)品。同時(shí)，一系列小分子和抗體藥物也已被證明可以減輕病毒對(duì)患者的影響，使人們遠(yuǎn)離醫(yī)院并增加生存的幾率。

但每一次成功的背后，都需要經(jīng)歷無(wú)數(shù)次失敗。過(guò)去一年，在對(duì)抗新冠病毒的研發(fā)過(guò)程中，全球生物制藥公司都經(jīng)歷著這種失敗。

比如CureVac，曾希望憑借其基于 mRNA 的 CVnCoV 加入 COVID-19 疫苗公司行列但是在 40000 名患者的III期試驗(yàn)中，疫苗只展現(xiàn)出了48%的保護(hù)效率，因此CureVac撤回了上市許可申請(qǐng)，選擇與GSK聯(lián)手開(kāi)發(fā)第二代 mRNA 疫苗。

全球四大疫苗制造商之一的默沙東在去年1月宣布將停止研發(fā)SARS-CoV-2 / COVID-19候選疫苗V590和V591，并計(jì)劃將其SARS-CoV-2 / COVID-19疫苗研究策略和生產(chǎn)能力集中在兩款新冠治療候選藥物上。

據(jù)了解，這一決定是基于默沙東對(duì)兩款在研疫苗的1期臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行的審查結(jié)果。在這些研究中，V590和V591通常都具有良好的耐受性，但其免疫反應(yīng)不及自然感染后和其他SARS-CoV-2 / COVID-19疫苗報(bào)道的效果。

在新冠肺炎疫苗問(wèn)世之前，人們寄希望于使用從新冠肺炎康復(fù)患者身上回收恢復(fù)期血漿。但是臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望。2021年4月，武田制藥宣布新冠藥物項(xiàng)目失敗，其與CSL Behring、Biotest、BPL等多家全球血液制品巨頭組成的聯(lián)盟針對(duì)新冠肺炎研發(fā)的血漿衍生療法臨床III期試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)。

單克隆抗體也成為治療新冠肺炎的重要手段之一，最初用于中度至重度疾病，后來(lái)也可用于輕癥治療。截至2021年末，全球共有5款新冠中和抗體或聯(lián)合療法獲批/緊急使用授權(quán)，除騰盛博藥的新冠中和抗體聯(lián)合療法外，禮來(lái)和君實(shí)生物的bamlanivimab/etesevimab聯(lián)合療法、再生元的casirivimab/imdevimab聯(lián)合療法、葛蘭素史克和VIR的sotrovimab單抗藥物、Celltrion的regdanvimab單抗藥物以及騰盛華創(chuàng)研發(fā)的抗新冠單克隆抗體組合安巴韋單抗/羅米司韋單抗(BRII-196/BRII-198)。

除用于治療的新冠中和抗體外，還有用于預(yù)防的新冠中和抗體：阿斯利康的長(zhǎng)效抗體組合(tixagevimab與cilgavimab組合)用于新冠肺炎暴露前預(yù)防，是首個(gè)獲批用于新冠病毒暴露前預(yù)防的新冠中和抗體。

在新冠口服藥方面，則幾家歡喜幾家愁。輝瑞的 Paxlovid 和默沙東的Molnupiravir用于門診患者的口服抗病毒藥物順利面世。但羅氏和 Atea Pharmaceuticals 在其候選AT-527的II期研究中結(jié)果卻不盡如人意。盡管如此，該藥物仍進(jìn)入了III期臨床，羅氏已宣布退出合作伙伴關(guān)系，并已支付此前3.5 億美元的預(yù)付款。

四、Galapagos(GLPG.US)-吉利德科學(xué)(GILD.US)：GLPG3970

適應(yīng)癥：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎/潰瘍性結(jié)腸炎

事實(shí)證明，2021 年對(duì)于Galapagos及其戰(zhàn)略合作伙伴吉利德來(lái)說(shuō)又是麻煩不斷的一年。

繼吉利德與Galapagos此前合作開(kāi)發(fā)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物filgotinib獲得FDA批準(zhǔn)的希望渺茫;另一個(gè)合作藥物ziritaxestat在特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者中的III期ISABELA試驗(yàn)終止后，另一款候選藥物SIK2/3抑制劑GLPG3970的臨床試驗(yàn)結(jié)果也不盡如人意。

去年7月Galapagos報(bào)告的潰瘍性結(jié)腸炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Toledo項(xiàng)目的最新進(jìn)展令人失望。然而，Galapagos對(duì)銀屑病患者的研究結(jié)果更為樂(lè)觀，該計(jì)劃的主要資產(chǎn)顯示出 "積極的臨床效果信號(hào)"。

Toledo項(xiàng)目旨在研究具有不同選擇性的SIK靶點(diǎn)的小分子抑制劑，涉及廣泛的自身免疫性疾病。最先進(jìn)的分子是SIK2/3抑制劑GLPG3970，而Galapagos公司指出，它還有兩個(gè)表現(xiàn)出SIK2/3抑制作用的化合物處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。

在IIa期SEA TURTLE研究中，包括31名生物制品過(guò)敏的中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者，雖然在給予GLPG3970的受試者中觀察到了積極的信號(hào)，但這些并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為從基線總梅奧診所量表評(píng)分變化上與安慰劑的區(qū)別。但該公司指出，在第六周接受內(nèi)窺鏡檢查的18名GLPG3970患者中，有7人符合內(nèi)窺鏡改善的標(biāo)準(zhǔn)，而安慰劑組的9人中有1人符合這一標(biāo)準(zhǔn)。

此前分析認(rèn)為，吉利德在2019年與Galapagos達(dá)成的近50億美元的合作是近幾年最為失敗的交易，兩家公司計(jì)劃長(zhǎng)達(dá)10年的合作也可能提前終止。

五、渤健(BIIB.US)：Gosuranemab

適應(yīng)癥：阿爾茨海默病

去年6月7日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)渤健治療阿爾茲海默癥的β淀粉樣蛋白(Aβ)單抗Aducanumab上市。

僅一周后，6月16日，渤健宣布旗下另一款治療阿爾茲海默癥的產(chǎn)品——tau蛋白單抗Gosuranemab(BIIB092)，II期臨床試驗(yàn)(TANGO)失敗，未達(dá)主要終點(diǎn)和探索性療效終點(diǎn)，但總體耐受性良好，安全性結(jié)果與之前對(duì)該分子的研究一致。

TANGO是一項(xiàng)為期78周的雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組試驗(yàn)，旨在評(píng)估在因阿爾茨海默病和輕度阿爾茨海默病導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙 (MCI) 患者(n=654)中，Gosuranemab與安慰劑的療效和安全性差異。

主要終點(diǎn)：第78周的臨床癡呆分級(jí)量表Boxes評(píng)分總和(CDR-SB)結(jié)果與安慰劑無(wú)顯著差異。

探索性療效終點(diǎn)：阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知分量表 (ADAS-Cog 13)、阿爾茨海默病日常生活合作研究活動(dòng)(ADCS-ADL)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)和功能評(píng)估問(wèn)卷(FAQ) 等方面未發(fā)現(xiàn)治療益處。

據(jù)了解，Gosuranemab是一種靶向N端tau蛋白(eTau)的人源化IgG4單克隆抗抗體。Gosuranemab最早由iPierian開(kāi)發(fā)，作為治療老年癡呆癥、額顳葉癡呆癥和進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)的一種潛在療法進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)。2014年iPierian被BMS以7.25億美元收購(gòu)進(jìn)入后者管線，Gosuranemab在2017年又被轉(zhuǎn)讓給了渤健。去年，在治療進(jìn)行性核上麻痹(PSP)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)PASSPORT失敗后，Biogen宣布停止開(kāi)發(fā)PSP。本次阿爾茲海默癥II期臨床失敗，Biogen宣布停止Gosuranemab臨床開(kāi)發(fā)。

但這并不代表tau蛋白機(jī)制藥物在阿爾茲海默癥上的終結(jié)，去年6月14日，AxonNeuroscience開(kāi)發(fā)的針對(duì)理性tau蛋白的活性肽疫苗——AADvac1在Nature子刊NatureAging上開(kāi)發(fā)II期臨床積極結(jié)果，達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)標(biāo)志物與功能顯著改善，并且安全耐受，或許是tau蛋白機(jī)制藥物新方向。

六、諾華(NVS.US)：ligelizumab

適應(yīng)癥：慢性自發(fā)性蕁麻疹

2021年底，諾華宣布ligelizumab治療慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)兩項(xiàng)III期PEARL 1和PEARL 2研究的關(guān)鍵結(jié)果，顯示ligelizumab在第12周相比安慰劑顯示優(yōu)效，但相比奧馬珠單抗未顯示優(yōu)效，未能達(dá)到主要終點(diǎn)。

Ligelizumab是諾華開(kāi)發(fā)的下一代抗IgE單抗，可以高親和力結(jié)合IgE，通過(guò)阻斷IgE/FcεRI通路發(fā)揮作用，IgE/FcεRI通路是過(guò)敏性疾病炎癥過(guò)程的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子。與奧馬珠單抗相比，Ligelizumab具有更高的選擇性和不同的結(jié)合位點(diǎn)，有望成為新的治療標(biāo)準(zhǔn)。

Ligelizumab曾在2021年1月獲得FDA突破性療法認(rèn)定，是第一個(gè)在H1抗組胺治療應(yīng)答不充分型慢性自發(fā)性蕁麻疹上獲得FDA突破性療法資格的藥物。在針對(duì)中重度慢性自發(fā)性蕁麻疹患者開(kāi)展的IIb期劑量探索性研究中，與奧馬珠單抗相比，ligelizumab組蕁麻疹得到完全緩解人數(shù)更多(51% vs. 26%)。

目前，諾華已將ligelizumab作為其14億美元重磅藥物Xolair的后續(xù)產(chǎn)品，用于治療嚴(yán)重過(guò)敏性哮喘和慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)。有分析師認(rèn)為，ligelizumab的最高銷售潛力為15億美元。

七、武田制藥(TAK.US)：pevonedistat

適應(yīng)癥：骨髓增生異常綜合征和急性髓細(xì)胞白血病

Pevonedistat是武田制藥的一款全球首創(chuàng)(FIC)NEDD8激活酶(NAE)抑制劑，通過(guò)破壞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。在治療HR-MDS、高危CMML(HR-CMML)、AML患者的II期研究以及治療AML患者的I期研究中，pevonedistat聯(lián)合阿扎胞苷顯示出良好的臨床活性。2020年7月底，F(xiàn)DA曾授予pevonedistat治療HR-MDS患者的突破性療法認(rèn)定。

分析師曾預(yù)計(jì)武田制藥的第一波新藥有望在2020年至2024年間獲得批準(zhǔn)，銷售潛力高達(dá)100億美元。武田認(rèn)為pevonedistat的最高銷售潛力約為每年8億美元。

但是去年9月，武田制藥宣布PANTHER的III期研究(Pevonedistat-3001，NCT03268954)在無(wú)事件生存期(PFS)主要終點(diǎn)方面沒(méi)有達(dá)到預(yù)先設(shè)定的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

據(jù)悉，該試驗(yàn)在高危骨髓增生異常綜合癥(HR-MDS)、慢性單核細(xì)胞白血病(CMML)、低粒細(xì)胞急性髓性白血病(LB-AML)患者中開(kāi)展，評(píng)估了pevonedistat聯(lián)合阿扎胞苷一線治療與單用阿扎胞苷相比是否能改善EFS。該研究中的事件定義為：HR-MDS或CMML患者死亡或轉(zhuǎn)化為AML，以先發(fā)生者為準(zhǔn)，以及AML患者的死亡。

目前，除了III期PANTHER研究之外，武田也正在III期PEVOLAM研究中評(píng)估pevonedistat聯(lián)合阿扎胞苷、阿扎胞苷單藥療法治療不適合標(biāo)準(zhǔn)化療的AML患者。

此外，該公司也正在多項(xiàng)II期臨床研究中，評(píng)估pevonedistat的多種聯(lián)合用藥方案，包括：pevonedistat+維奈克拉+阿扎胞苷方案治療不適合強(qiáng)化化療的AML成人患者，pevonedistat+地西他濱+西達(dá)尿苷方案治療HR-MDS成人患者，pevonedistat+Keytruda方案治療dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性或局部晚期不可切除性實(shí)體瘤，pevonedistat+化療治療間皮瘤和非小細(xì)胞肺癌等。

雖然武田表示這并不是藥物的終點(diǎn)，因?yàn)槠淙栽谶M(jìn)行pevonedistat的其他臨床試驗(yàn)，但這一臨床試驗(yàn)的失敗降低了pevonedistat 的銷售潛力與市場(chǎng)預(yù)期。

八、賽諾菲(SNY.US)：rilzabrutinib

適應(yīng)癥：尋常型天皰瘡

去年9月，賽諾菲宣布其BTK抑制劑Rilzabrutinib治療天皰瘡的III期臨床試驗(yàn)PEGASUS(NCT03762265)未達(dá)主要及關(guān)鍵次要試驗(yàn)終點(diǎn)。

PEGASUS是一項(xiàng)隨機(jī)、平行分組、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，同時(shí)也是首個(gè)BTK抑制劑治療天皰瘡的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。在全球19個(gè)國(guó)家或地區(qū)招募了131名新診斷或復(fù)發(fā)的中重度天皰瘡患者。

該III期臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)是第29周至第37周期間使用最小劑量(≤每日10毫克)皮質(zhì)類固醇藥物(CS)患者的完全緩解率。完全緩解定義為沒(méi)有新的和確定的皮膚損傷。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括累積CS劑量(從基線檢查到第37周)、累積最小CS使用劑量維持完全緩解的時(shí)間，使用最小CS劑量首次達(dá)到完全緩解的時(shí)間。

Rilzabrutinib是賽諾菲在2020年8月以36.8億美元收購(gòu)Principia Biopharma所得，Rilzabrutinib是Principia兩個(gè)III期臨床階段產(chǎn)品之一。

除天皰瘡適應(yīng)癥外， Rilzabrutinib在開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥還包括免疫性血小板減少癥(ITP)、IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)等，并獲FDA授予治療免疫性血小板減少癥(ITP)的快速通道資格(FTD)和孤兒藥資格(ODD)。

九、羅氏(RHHBY.US)-Ionis(IONS.US)：tominersen

適應(yīng)癥：亨廷頓氏病

盡管進(jìn)行了數(shù)十年的研究，但尚無(wú)可以改變破壞性神經(jīng)退行性疾病亨廷頓氏的有效療法。目前，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了Lundbeck's的Xenazine(丁苯那嗪)和Teva的 Austedo(deutetrabenazine)兩種藥物。

去年3月，羅氏宣布從Ionis收購(gòu)的亨廷頓癥反譯核酸療法 tominersen (曾用名 IONIS-HTTRx 、RG6042)在III期臨床GENERATION HD1試驗(yàn)被叫停。一個(gè)非盲數(shù)據(jù)檢查委員會(huì) (iDMC) 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)收益分析認(rèn)為該試驗(yàn)需要停止繼續(xù)給患者給藥，所以安慰劑和用藥組都將停止給藥。

今年1月，羅氏公布了這一失敗的III期臨床研究的詳細(xì)結(jié)果，此前建議停止臨床試驗(yàn)的專家表示，tominersen在改善患者大腦和運(yùn)動(dòng)功能方面不太可能比安慰劑更好。雖然當(dāng)時(shí)只有頂線結(jié)果，但與早期規(guī)模小得多的臨床試驗(yàn)形成了對(duì)比。2019年公布的1/2期試驗(yàn)表明，tominersen能夠降低導(dǎo)致亨廷頓病相關(guān)神經(jīng)退行性變的突變蛋白。

這項(xiàng)規(guī)模更大的3期臨床研究的失敗，讓許多人感到驚訝，并引發(fā)了關(guān)于tominersen項(xiàng)目的幾個(gè)問(wèn)題，其中最重要的問(wèn)題是羅氏和Ionis的這一治療方法是否是錯(cuò)誤的。

tominersen是一種反義藥物，這類藥物被設(shè)計(jì)用來(lái)阻止細(xì)胞用于制造某些蛋白質(zhì)的指令。近年來(lái)，反義藥物作為治療罕見(jiàn)遺傳性疾病的手段越來(lái)越受到重視，被認(rèn)為在亨廷頓病治療方面也很有價(jià)值。值得注意的是，Ionis公司已成功將3款反義藥物推向市場(chǎng)。

盡管去年的結(jié)果是負(fù)面的，但羅氏相信tominersen仍可能會(huì)有一條前進(jìn)的道路。今年1月中，羅氏宣布計(jì)劃開(kāi)展另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，專門對(duì)較年輕且病情較輕的亨廷頓病患者進(jìn)行tominersen評(píng)估。

十、Biohaven制藥(BHVN.US)：verdiperstat

適應(yīng)癥：多系統(tǒng)萎縮

去年9月，Biohaven公布了一項(xiàng)Verdiperstat 治療多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)III期研究的分析結(jié)果。無(wú)論是預(yù)先指定的主要療效指標(biāo)，亦或是關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)上，Verdiperstat均未與安慰劑達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。安全性數(shù)據(jù)的初步分析與此前的總體情況一致。

多系統(tǒng)萎縮(MSA)是一種部分大腦(控制肌肉運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言)和自主神經(jīng)系統(tǒng)(控制不自主動(dòng)作)進(jìn)行性退化的疾病，通常表現(xiàn)為泌尿和性功能障礙、低血壓(直立性低血壓)導(dǎo)致的頭暈和昏厥，以及運(yùn)動(dòng)障礙，如震顫、僵硬、步態(tài)不穩(wěn)以及說(shuō)話和吞咽困難，最常見(jiàn)的死亡原因是感染和心肺并發(fā)癥。

目前，MSA沒(méi)有可用的治療方法，通常僅接受對(duì)癥和姑息治療。由于存在大量未滿足的臨床需求，Verdiperstat 此前已獲得FDA和歐洲藥品管理局的快速通道和孤兒藥認(rèn)定。

Verdiperstat是一種first-in-class的強(qiáng)效、選擇性的腦滲透性和不可逆髓過(guò)氧化物酶(MPO)抑制劑，被Biohaven開(kāi)發(fā)用于治療神經(jīng)退行性疾病。Verdiperstat 可能通過(guò)抑制MPO 誘導(dǎo)的病理性氧化應(yīng)激和導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病細(xì)胞損傷的炎癥來(lái)幫助保護(hù)神經(jīng)元。雖然，verdiperstat的作用機(jī)制被證明對(duì)MSA無(wú)效，

Verdiperstat最早由阿斯利康開(kāi)發(fā)，已經(jīng)完成了七項(xiàng)臨床研究，包括四項(xiàng)針對(duì)健康受試者的I期研究、兩項(xiàng)針對(duì)帕金森病受試者的IIa 期研究以及一項(xiàng)針對(duì)MSA受試者的 IIb 期研究。Biohaven在2018年獲得了該藥物全球權(quán)益，支付了700多萬(wàn)美元的現(xiàn)金和股票。

(注：以上排名無(wú)先后順序)

本文來(lái)自微信公眾號(hào)“E藥經(jīng)理人”，作者：Kathy。智通財(cái)經(jīng)編輯：王岳川。