新冠病毒變異毒株Omicron相關(guān)情況專(zhuān)家解讀紀(jì)要

參會(huì)人員：國(guó)內(nèi)某大型疫苗企業(yè)  高級(jí)研發(fā)總監(jiān)（負(fù)責(zé)新冠疫苗的研發(fā)，有20余年疫苗行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗(yàn)）

為什么這個(gè)變異株受到特別關(guān)注？

1.變異程度極大，可能導(dǎo)致原先感染/接種產(chǎn)生抗體無(wú)效、傳播力、感染力增強(qiáng)：該變異株關(guān)鍵結(jié)構(gòu)S蛋白上共出現(xiàn)了32個(gè)氨基酸位點(diǎn)變異，而delta株僅約10個(gè)位點(diǎn)變異。

2.極速擠占delta株生存空間，且已于三大洲發(fā)現(xiàn)病例：首先發(fā)現(xiàn)于非洲南部的博茨瓦納，并擴(kuò)散至南非（在該國(guó)直線占領(lǐng)delta株比例）、中國(guó)香港、以色列、比利時(shí)等地。

3.免疫逃逸可能非常嚴(yán)重，或出現(xiàn)“血清分型”：可能對(duì)現(xiàn)有所有疫苗、中和抗體、感染獲得免疫出現(xiàn)較嚴(yán)重影響，如少數(shù)病例中已觀察到近期接種完3針輝瑞疫苗的突破感染。

新冠病毒發(fā)生突變的原因：

1.RNA的依托性比DNA較強(qiáng)，所以在復(fù)制的過(guò)程中更容易產(chǎn)生突變，而且這個(gè)病毒也能夠通過(guò)這種突變的快速的進(jìn)行適應(yīng)和進(jìn)化。

2.免疫缺陷人群感染后會(huì)加速病毒的侵染，就像艾滋病的患者，例如艾滋病的患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)的能力很低下，病毒在體內(nèi)的感染時(shí)間就會(huì)更加的延長(zhǎng)，體質(zhì)剛性水平低，也容易誘發(fā)這種突變的產(chǎn)生。在艾滋病患者中，如果發(fā)生突變本身就容易造成加速病毒變異。

3.引入動(dòng)物宿主后發(fā)生突變。

4.免疫壓力誘導(dǎo)的產(chǎn)生突變。

病毒特點(diǎn)：

1.南非新冠病毒突變位點(diǎn)較多。

2.主要在H655Y和N679K以及P681H上的三個(gè)突變組合。所處的位點(diǎn)位置主要分布在弗林酶切位點(diǎn)上，此酶切位點(diǎn)位于新冠病毒的測(cè)出S蛋白的 S1亞基，S2亞基中間連接處，也就是說(shuō)通過(guò)弗林酶把S1S2亞基從中間切開(kāi)之后，S2就可以展現(xiàn)出它能夠幫助病毒進(jìn)入人體肺細(xì)胞的能力和水平，因此酶切位點(diǎn)發(fā)生突變，會(huì)極大的增強(qiáng)病毒的感染性的。

3.RBD和NTD結(jié)構(gòu)上也有很多突變，RBD和NTD共同組成S1亞基，RBD是攻擊人體肺細(xì)胞的毒性因子，這兩個(gè)位置發(fā)生突變會(huì)和免疫以及增強(qiáng)病毒的感染力具有相關(guān)性。

4.Nsp6蛋白上的105和107存在一個(gè)缺失突變，此位置比較靠前，處于NTD區(qū)域，屬于非結(jié)構(gòu)蛋白，一般認(rèn)為可能會(huì)跟對(duì)干擾素的抑制存在相關(guān)性，干擾素抑制也是病毒免疫逃逸的一個(gè)主要武器，病毒進(jìn)入機(jī)體之后激發(fā)人體的免疫引導(dǎo)，其中在細(xì)胞免疫應(yīng)答水平來(lái)說(shuō)，產(chǎn)生的一個(gè)主要細(xì)胞因子就是干擾素，血糖水平很高時(shí)對(duì)病毒的清除能力很強(qiáng)。若干擾功能水平低下，那么這個(gè)病毒就不太容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊。因此病毒往往通過(guò)它改變氨基酸的位點(diǎn)來(lái)降低體內(nèi)產(chǎn)生干擾素的水平，這樣也就產(chǎn)生了免疫逃逸的能力。

5.發(fā)現(xiàn)核衣殼蛋白也發(fā)生了相應(yīng)的突變，與alpha、gamma、lambda類(lèi)似，被認(rèn)為也有可能會(huì)增強(qiáng)感染力。

6.免疫逃逸的影響來(lái)看，有可能會(huì)引起干擾素降低，以及它在NTD區(qū)域有突變?cè)斐擅庖咛右蒎e(cuò)誤，但是目前還沒(méi)有一個(gè)明確的說(shuō)法或者明確的機(jī)制解釋如何產(chǎn)生免疫逃逸的。對(duì)于免疫逃逸，我們會(huì)重點(diǎn)關(guān)注在RBD的十大氨基酸位點(diǎn)突變可能會(huì)對(duì)免疫逃逸的影響。之前主要擔(dān)心RBD區(qū)域的突變帶對(duì)免疫逃逸以及影響抗體的綜合水平。此次南非新突變株的突變位點(diǎn)是否真正能夠造成免疫逃逸，還是不確定，可以拿現(xiàn)有的疫苗，比如現(xiàn)在研究的一代疫苗、二代疫苗，在小鼠中用這個(gè)病毒檢測(cè)一下我們現(xiàn)有疫苗產(chǎn)生的抗體對(duì)南非現(xiàn)在新的突突變株的綜合能力到底怎么樣，可以在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，或者用疫苗免疫消除以后產(chǎn)生的免疫血清綜合來(lái)看一下。

7.新冠病毒不像流感病毒，很容易變成一個(gè)新的型和新的株出來(lái)，流感病毒有8段mRNA，彼此不相同，兩種不同的流感病毒同時(shí)侵染可以通過(guò)自由組合產(chǎn)生新的流感病毒，新冠病毒好在目前只發(fā)現(xiàn)一段RNA，基本沒(méi)有撼動(dòng)免疫原性。用疫苗的策略來(lái)應(yīng)對(duì)還是可以的，除非新冠病毒突變的完全面目全非。

8.突變株主要是兩個(gè)趨勢(shì)，一個(gè)是感染性增強(qiáng)，另外一個(gè)是免疫原性增強(qiáng)。突變效應(yīng)是有時(shí)間和土壤的，易感人群是病毒突變的主要的土壤。接種疫苗還不能夠?qū)崿F(xiàn)全民接種的人群是易感人群，比如說(shuō)在亞非拉這種接種率比較低的國(guó)家，這個(gè)是給這個(gè)病毒增加了很大的土壤。同時(shí)長(zhǎng)期沒(méi)有疫苗接種，那么這個(gè)病毒可以長(zhǎng)期在人體中適應(yīng)，然后去產(chǎn)生突變，給了時(shí)間和溫床。

WHO對(duì)新病毒株定位：

目前來(lái)看此南非毒株屬于WHO的VUM名單，屬于監(jiān)控中的一個(gè)變異株水平。但由于氨基酸突變過(guò)多，傳染性有明顯的增強(qiáng)，在免疫缺陷人群中產(chǎn)生的病毒變異會(huì)加速變異的，應(yīng)該受到高度重視。

WTO在第一等級(jí)上，VOC即重點(diǎn)工作變種上，主要是通過(guò)傳播性增強(qiáng)，臨床表現(xiàn)增加或者變化，或者是導(dǎo)致康復(fù)性血清綜合作用的降低，以及治療方法和疫苗的有效性降低來(lái)判斷列為 VOC級(jí)別，B1.1.529目前還處于第二級(jí)別。

防疫防控措施：

WHO在研究如何防控，也很關(guān)心。對(duì)于呼吸道傳染疾病，最重要是要做到帶口罩和勤洗手，避免病毒在體內(nèi)的蓄積，因?yàn)閭鞑サ脑購(gòu)?qiáng)，也要達(dá)到一定的濃度，達(dá)到一定的病毒量之后，才能夠?qū)θ梭w攻擊和致病。要盡量的減少接觸病毒，以及盡量清除掉病毒。

有些國(guó)家，類(lèi)似于像英國(guó)新加坡等，包括美國(guó)等已經(jīng)在逐步的開(kāi)放。對(duì)于他們來(lái)講不像我們國(guó)家防控中這么嚴(yán)格，因此在防控的體系上針對(duì)新的南非病毒還是要有所重視，比如說(shuō)從航班重視的控制上，以及包括整個(gè)隔離還是要有一些措施考慮的。

Q：B11529有50個(gè)突變，32個(gè)刺突蛋白，更多突變是否代表傳染性更強(qiáng)？

A：突變位點(diǎn)越越多給我們帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)越大，從S蛋白全長(zhǎng)來(lái)看還是有一些其他位點(diǎn)相對(duì)不太重要的一些突變的，因此還是需要重點(diǎn)關(guān)注在RBD等位置上的突變。

從疫苗的角度來(lái)考慮更關(guān)注S1上面的突變，整個(gè)圖來(lái)看突變位點(diǎn)遍布了s1到s2，每個(gè)突變位點(diǎn)都去考察，可能還是一個(gè)比較難的事情，畢竟每一個(gè)氨基酸突變與免疫逃逸相關(guān)的研究還沒(méi)有那么透徹，還是更主要看RBD上面的突變和此次南非突變株上面的相關(guān)性如何。另外要看RBD上產(chǎn)生新的突變是否也會(huì)影響免疫逃逸。

檢測(cè)疫苗抗體，有一種比較常規(guī)的手段，假病毒綜合的方法，也是WTO所推薦的一個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)方法，可以通過(guò)制備南非突變株這種假病毒，用他們來(lái)跟我們的疫苗產(chǎn)生的血清的去綜合，看綜合能力如何。如果綜合能力比較強(qiáng)，可以認(rèn)為假病毒大部分都被疫苗所產(chǎn)生的血清所綜合掉，之后可以把綜合的復(fù)合物產(chǎn)物再去轉(zhuǎn)染一種我們可以監(jiān)測(cè)到的掛上熒光蛋白實(shí)現(xiàn)監(jiān)測(cè)的細(xì)胞，通過(guò)這個(gè)信號(hào)就可以看到對(duì)南非病毒的綜合能力。

一代疫苗有對(duì)于這種突變特別多的病毒作用可能是比較有限的。因?yàn)橐淮呙缁旧线B免疫逃逸都沒(méi)有考慮，那時(shí)候還沒(méi)有突變，都是針對(duì)病毒的野生型來(lái)做的，二代疫苗基本都要考慮免疫逃逸位點(diǎn)的，感染性增強(qiáng)等都加以考慮，所以說(shuō)無(wú)論是針對(duì)南非株，還是針對(duì)印度株，二代疫苗都要考慮，這樣的疫苗可以看一下子，是否針對(duì)南非株有保護(hù)作用。

疫苗本身的質(zhì)量也非常關(guān)鍵，病毒不可能百分之百逃逸，只會(huì)讓綜合抗體的水平有一定程度的下降。比如說(shuō)針對(duì)野生型設(shè)計(jì)的mRNA疫苗，打到體內(nèi)之后，如果產(chǎn)生抗體水平是1000，遇到變異株，它抗體水平就要打折扣變成400。針對(duì)南非株來(lái)講可能會(huì)變得更低。如果在對(duì)二代疫苗進(jìn)行設(shè)計(jì)，使用合適的佐劑，提升疫苗質(zhì)量，抗體水平可以達(dá)到3000以上，針對(duì)這種突變株即使是它有一定程度的下降，對(duì)病毒依舊有足夠清除能力和對(duì)人體的保護(hù)率，也是一個(gè)策略。

應(yīng)對(duì)疫苗的策略是可以的，但是藥物來(lái)講可能要稍微復(fù)雜一點(diǎn)，因?yàn)樗幬镏饕墙鉀Q感染力的問(wèn)題，不是通過(guò)免疫學(xué)機(jī)制來(lái)清除，突變很可能就導(dǎo)致藥物的靶點(diǎn)就發(fā)生了改變，導(dǎo)致藥物的療效出現(xiàn)下降，藥物對(duì)病毒的突變相對(duì)可能會(huì)更敏感一些，因?yàn)樗幬镏饕褪歉鶕?jù)氨基酸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)的，氨基酸有不同的基團(tuán)的，比如苯丙氨酸它一旦變成一個(gè)小的丙氨酸沒(méi)有環(huán)，這個(gè)結(jié)構(gòu)差的很大，所以說(shuō)可能藥物上受的影響要多一些。

現(xiàn)階段策略還是跟疫苗接種和疫苗的有效保護(hù)有關(guān)，對(duì)病毒即使不是完全保護(hù)，有一定程度保護(hù)，也不至于像這種類(lèi)似于完全不設(shè)防的狀態(tài)，病毒在人體內(nèi)存在的空間就越來(lái)越小，存在的時(shí)間越來(lái)越短，那么它產(chǎn)生的突變的速度以及產(chǎn)生突變的幾率也會(huì)大大的降低，慢慢這個(gè)病毒就會(huì)局限在某一個(gè)很小的部位，要么是與我們共存，要么很難爆發(fā)起來(lái)?；揪涂梢哉f(shuō)是把新冠病毒給控制住了。

Q：mRNA疫苗能否通過(guò)迅速調(diào)整序列設(shè)計(jì)，推出新的疫苗，如果推新疫苗大概要多長(zhǎng)時(shí)間？

A：此次新冠的最大特點(diǎn)是序貫免疫研究透徹。從產(chǎn)品本身角度來(lái)講，之前我們希望一個(gè)人接種疫苗，從安全性角度來(lái)講，最好是接受同一公司疫苗，因?yàn)楫吘共煌镜囊呙绠a(chǎn)品質(zhì)量也會(huì)有所區(qū)別，可能也會(huì)給人體免疫系統(tǒng)帶來(lái)或多或少的影響。而這次由于新冠疫情各種疫苗推出的時(shí)間程度的時(shí)間先后的不同，所以導(dǎo)致接種疫苗的復(fù)雜性，包括疫苗短缺，因此序貫免疫非常重要?，F(xiàn)在的研究結(jié)果來(lái)看，前兩針抗體水平還處于中等的疫苗，在第三階段打一個(gè)抗體質(zhì)量特別好的一個(gè)疫苗，這個(gè)效果是很明顯的。收益要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于弊端，不同廠家的疫苗的一些潛在的風(fēng)險(xiǎn)還是要小于可以獲得較高的抗體保護(hù)的益處。

現(xiàn)階段加強(qiáng)針主要選擇mRNA疫苗，重組蛋白疫苗，腺病毒疫苗，前兩者是有區(qū)別的，mRNA疫苗主要是推出速度較快，和滅活疫苗相比較，mRNA在人體中表達(dá)蛋白更加適應(yīng)人體免疫系統(tǒng)，蛋白的磷酸化、現(xiàn)基化和人體完全一致，所表達(dá)的修飾和蛋白完整性是最理想的。重組蛋白疫苗、滅活病毒疫苗等表達(dá)體系并非人體，蛋白的空間結(jié)構(gòu)會(huì)有所區(qū)別。mRNA應(yīng)對(duì)突變株來(lái)說(shuō)，納米輸送材料不用更換，但需要篩選人體中表達(dá)最高的密碼子，同時(shí)需要對(duì)mRNA進(jìn)行修飾以防降解，可供研究的點(diǎn)較多。

重組蛋白疫苗邏輯比較靈活，佐劑非常靈活，可以用核酸類(lèi)、水包油型佐劑、小分子多肽、小分子有機(jī)化合物、脂質(zhì)體、病毒體等，多種多樣，給疫苗帶來(lái)很大靈活性，在抗體水平取得了比mRNA更好的結(jié)果。

總結(jié)：mRNA速度更快，重組疫苗結(jié)果更具有優(yōu)勢(shì)。mRNA的速度是否能夠應(yīng)對(duì)現(xiàn)在病毒突變速度還有待考慮。

Q： 目前的資料的信息能夠評(píng)估出此病毒大概率傳播力會(huì)比delta厲害，它的重癥和死亡對(duì)人體的傷害這塊現(xiàn)在能評(píng)估出來(lái)它大概是什么樣的狀態(tài)？

A：現(xiàn)階段傳播力比較快，也是一個(gè)危險(xiǎn)的病毒，重癥和死亡也會(huì)比之前更加危險(xiǎn)。但從病毒普遍突變使用特點(diǎn)來(lái)看，病毒傳染性增強(qiáng)同時(shí)自身不希望宿主增快死亡率，希望有更多的宿主。病毒傳播速度快的時(shí)候死亡率會(huì)下降。但新冠較為反常，英國(guó)為例來(lái)看比較奇怪，突變感染增強(qiáng)也可能引起重癥率增加。

Q： 現(xiàn)在國(guó)際上好幾個(gè)大的公司，包括國(guó)內(nèi)有一些公司開(kāi)發(fā)出了一些新冠的所謂特效藥，對(duì)重癥和死亡率的效果比較明顯，藥物開(kāi)發(fā)對(duì)突變位點(diǎn)比較多的開(kāi)發(fā)比較復(fù)雜，是不是從重癥率等角度看藥物會(huì)大打折扣?

A：還是要看檢測(cè)的，藥物靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)對(duì)藥物至關(guān)重要，但也要看藥物靶點(diǎn)對(duì)整體的影響，它不是完全很簡(jiǎn)單的1+1=2結(jié)構(gòu)，它其實(shí)也是像一把鑰匙開(kāi)一把鎖的空間構(gòu)象相互契合的過(guò)程，圍繞配體和受體相互作用的這一個(gè)空間構(gòu)建上，有一些改變，可能就會(huì)對(duì)這種契合產(chǎn)生比較大的影響，有的改變可能影響力就沒(méi)有那么大。并不是說(shuō)它一旦一突變了，我的藥完全就不好使了，它發(fā)揮藥效取決于后續(xù)機(jī)制如何，就是藥物在前期細(xì)胞水平動(dòng)物水平測(cè)試結(jié)果的改變和調(diào)整。

Q： 現(xiàn)在主流的mRNA疫苗做下一代是不是也重新需要做三期臨床試驗(yàn)？

A：一代疫苗和二代疫苗在審評(píng)究竟有多大的綠色通道的優(yōu)勢(shì)的問(wèn)題。拋出新冠相關(guān)，更換抗原即需要重新走臨床一二三期的流程?，F(xiàn)階段看新冠一二代疫苗，整個(gè)體系包括疫苗作用機(jī)制并沒(méi)有太大的區(qū)別，只是把裝載的mRNA序列給換了。

mRNA疫苗更快，但能否獲批更多在于法規(guī)的要求，特別是三期臨床這一塊，三期臨床時(shí)間不省，時(shí)間來(lái)講可以說(shuō)沒(méi)有什么優(yōu)勢(shì)可言，臨床試驗(yàn)很容易產(chǎn)生這樣的時(shí)間差，還是要看這個(gè)國(guó)家的審評(píng)機(jī)構(gòu)如何看待和評(píng)價(jià)一代疫苗二代疫苗在申報(bào)過(guò)程中的狀況。

Q： 病毒一般傳播能力和殺傷力是成反比的，那么這個(gè)病毒傳染能力這么強(qiáng)，是不是可以理解為它的致死率或者是危害性可能就會(huì)降低？如果它的殺傷力比較低，是不是可以說(shuō)這個(gè)病毒可能就不會(huì)影響海外一些國(guó)家全體免疫的政策思路，或者說(shuō)它是不是不會(huì)影響海外經(jīng)濟(jì)逐漸開(kāi)放的趨勢(shì)？

A：海外對(duì)于病毒整個(gè)的開(kāi)放是一個(gè)綜合考量的結(jié)果。因?yàn)橐蚕嚓P(guān)的藥物、疫苗有了，即使打了疫苗可能對(duì)突變株不管用，也能夠極大的降低重癥率和住院率，危險(xiǎn)沒(méi)那么大。南非突變株是產(chǎn)生在艾滋病患者里頭，艾滋病患者體內(nèi)免疫力較低，可能產(chǎn)生很厲害的突變株，但打疫苗還是有一個(gè)極大程度的保護(hù)作用的。新突變株只是傳播性變強(qiáng)，打過(guò)疫苗的感染并不會(huì)太大受影響。

各國(guó)的政策都是在經(jīng)濟(jì)和防疫上的平衡點(diǎn)，現(xiàn)在還沒(méi)達(dá)到VOC那個(gè)水平，只是VUM，各國(guó)的防疫要看各自的態(tài)度，南非來(lái)講會(huì)產(chǎn)生區(qū)別對(duì)待。

Q： 關(guān)于血清分型跟ADE的說(shuō)法，這種新的毒株是不是更容易出現(xiàn)ADE效應(yīng)？ADE有哪些充要條件。

A：病毒感染之后能夠出現(xiàn)ADE，很大程度跟疫苗的效果是有關(guān)系的，注入疫苗之后我們肯定會(huì)產(chǎn)生抗體，抗體保護(hù)我們免受病毒的感染，打了疫苗之后體內(nèi)已經(jīng)有抗體了，病毒在進(jìn)入體內(nèi)之后抗體要上去把這個(gè)病毒給抓住，抓住完之后它就會(huì)給的免疫系統(tǒng)一個(gè)信號(hào)，然后吸引很多其他的免疫粘性因子，包括一些免疫的清除細(xì)胞等，然后產(chǎn)生一系列的反應(yīng)，相當(dāng)于利用免疫系統(tǒng)的其他的一些細(xì)胞和功能，把整個(gè)連抗體帶病毒復(fù)合物一起給它清除掉，就把這個(gè)病毒抵御在我們身體之外。但是這個(gè)是在正常的情況下，抗體水平足夠的情況下，抗體質(zhì)量足夠好。但另外還有一種情況就是我的抗體是一些老弱病殘的士兵，就是說(shuō)抗體的質(zhì)量可能不高，雖然能夠抓住這些病毒，但是動(dòng)員這些免疫應(yīng)答能力不夠，沒(méi)有后續(xù)的一個(gè)機(jī)制來(lái)把清除掉，這時(shí)候面臨著另外一個(gè)問(wèn)題，抗體結(jié)合完之后把整個(gè)復(fù)合物就整個(gè)吞到T細(xì)胞里頭去，把這個(gè)病毒給它引到細(xì)胞里面去，這個(gè)病毒在細(xì)胞里就可以利用這個(gè)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)的加工機(jī)器去表達(dá)蛋白，相當(dāng)于說(shuō)給個(gè)病病毒提供了溫床。反而通過(guò)抗體更方便的把這個(gè)病毒介紹到細(xì)胞中去，這種介導(dǎo)更加方便。

核心是疫苗產(chǎn)生抗體水平不夠?，F(xiàn)階段沒(méi)有出現(xiàn)這類(lèi)問(wèn)題，原來(lái)大多是滅活疫苗的問(wèn)題，抗原在滅火的過(guò)程中會(huì)造成損失，目前應(yīng)對(duì)方案中產(chǎn)生這種情況的可能性比較小。

一代疫苗設(shè)計(jì)完全是針對(duì)2020年的武漢野生型的來(lái)設(shè)計(jì)的，現(xiàn)階段突變逐漸增多，抗體的免疫原性依舊很好。

Q：今天看到默克的之前的口服新冠藥物有效率保護(hù)率從50%降到了30%，這種跟病毒的變異會(huì)有關(guān)系嗎？

A： 會(huì)的，新冠病毒的藥物要么是抗體，要不就是我們傳統(tǒng)理解意義上的藥物，藥物針對(duì)新冠病毒的靶點(diǎn)其實(shí)看它的空間構(gòu)象，兩個(gè)空間構(gòu)象契合之后才能很好識(shí)別，不能很好識(shí)別這個(gè)藥物就脫靶，或者說(shuō)就會(huì)有副作用或者是無(wú)效，所以說(shuō)如何識(shí)識(shí)別很關(guān)鍵。這個(gè)病毒有了這么多突變，很容易導(dǎo)致病毒表面蛋白這種空間構(gòu)想會(huì)發(fā)生一定程度的變化，進(jìn)而可能會(huì)嚴(yán)重到氨基酸突變了，氨基酸上的糖可能也有變化，因?yàn)樾鹿诓《臼翘堑鞍?，它蛋白上是掛很多糖的，一般它都是以N糖和O糖為主，如果你氨基酸變了，空間構(gòu)象的變化，很可能會(huì)導(dǎo)致藥物的跟它的識(shí)別能力和親和能力下降，所以會(huì)導(dǎo)致藥物效率的下降，是有可能的。

Q：這種變異毒株的這種插入性突變，是值得警惕的嗎。

A：病毒會(huì)有插入性、缺失性的突變，都是有可能的，但整體上還是要看綜合活性的影響，重要性還是要看具體機(jī)理的影響。

Q：在網(wǎng)絡(luò)上看到一些傳言，說(shuō)新冠不僅僅ACE2一個(gè)感染通道，也不僅僅是s蛋白一個(gè)載體，然后說(shuō)mRNA設(shè)計(jì)是錯(cuò)的，怎么看這個(gè)問(wèn)題？

A： 最起碼從疫苗的免疫學(xué)機(jī)理來(lái)講，是不太合理的一種說(shuō)法。我們可以多方的證據(jù)來(lái)證明新冠病毒s結(jié)合在ACE2上面。

美國(guó)輝瑞疫苗有一個(gè)副作用，會(huì)引起青少年的心肌炎，越年輕的越容易得，一般都是在打完第二針之后，然后在3~4天內(nèi)往往就會(huì)發(fā)生輕度的心肌炎，雖然心肌炎可能比例不大，同時(shí)也可以看到了現(xiàn)成的疫苗，會(huì)引起血栓性的疾病的變化。為什么會(huì)產(chǎn)生這樣的現(xiàn)象，是因?yàn)閙RNA疫苗靶點(diǎn)新冠病毒S蛋白，但是S蛋白攻擊的受體恰恰就是ACE2，是血管上的一個(gè)受體，分布在心臟中最豐富。可以作證相關(guān)驗(yàn)證。S蛋白是最為合理的抗原設(shè)計(jì)。

病毒在細(xì)胞里作用其實(shí)就是不斷的增殖產(chǎn)生新的病毒，然后在細(xì)胞中釋放出來(lái)，之所以它會(huì)引起這么嚴(yán)重是因?yàn)樗诜渭?xì)胞中復(fù)制的越來(lái)越多，然后導(dǎo)致免疫系統(tǒng)信號(hào)越來(lái)越強(qiáng)，也就是說(shuō)跟他的戰(zhàn)斗越來(lái)越激烈，最后免疫系統(tǒng)要清除這種的進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的病毒就不能靠抗體了，抗體不能進(jìn)到細(xì)胞里頭去，它不能進(jìn)細(xì)胞膜，這就要靠細(xì)胞免疫。在肺細(xì)胞里頭引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，把敵人跟自己肺組織一起摧毀，或者說(shuō)導(dǎo)致了肺組織呈撕裂性、毀滅性的這種病理性的改變，是病毒引起的最致命的作用，不是說(shuō)病毒自己會(huì)產(chǎn)生什么毒素。

Q：S蛋白有1200多個(gè)氨基酸，突變的好像是有30多個(gè)，這個(gè)數(shù)量級(jí)對(duì)總數(shù)來(lái)說(shuō)會(huì)引起整個(gè)疫苗失效的可能性不大。結(jié)論就是現(xiàn)有的疫苗，包括尤其是二代的還是有作用的，結(jié)論可以肯定？

A：差不多可以這樣，其實(shí)這1200氨基酸來(lái)說(shuō)，大多數(shù)來(lái)說(shuō)都影響不大，還是要看到關(guān)鍵位點(diǎn)，關(guān)鍵位點(diǎn)主要就是兩點(diǎn)，一個(gè)是感染性的變化，一個(gè)是綜合活性的變化。

Q： 之前有些疫苗就是用了RBD的一個(gè)序列，可能更保守，30多個(gè)突變里面有在這一段序列的氨基酸嗎？

A：有的。很多都在RBD區(qū)，考慮的是抗原可能更加有效，在人體內(nèi)產(chǎn)生抗體效率是最高的。

Q：綜合抗體怎么看？就對(duì)這種突變株來(lái)說(shuō)。

A：綜合抗體活性影響是我們最關(guān)注的，因?yàn)樵O(shè)計(jì)疫苗的時(shí)候，肯定不是針對(duì)突變株設(shè)計(jì)的。如果說(shuō)1000個(gè)抗體單位是有足夠保護(hù)能力，那么僅僅產(chǎn)生1000個(gè)單位的抗體，最好是讓他產(chǎn)生3000或者5000，那么這個(gè)時(shí)候來(lái)講，針對(duì)這種突變株，它的綜合抗體能力即使下降三分之一，依然能夠達(dá)到1000保護(hù)率的是最好的。

Q： 產(chǎn)品會(huì)不會(huì)因?yàn)樾鲁霈F(xiàn)的病毒，突變剛好是它靶向的位點(diǎn)，導(dǎo)致失效了的可能性大嗎？因?yàn)樗吘故且粋€(gè)氨基酸構(gòu)象還比較大，他不是一個(gè)小基團(tuán)是吧？我們做研究的時(shí)候怎么去判斷，比如說(shuō)它抗體可能一些數(shù)據(jù)，我們也并不知道它靶向了到底哪一個(gè)位點(diǎn)是關(guān)鍵的位點(diǎn)，但是我們不知道綜合抗體靶向的點(diǎn)位是不是關(guān)鍵點(diǎn)位？

A：看是否處于免疫逃逸位點(diǎn)，或者一個(gè)位點(diǎn)突變能夠?qū)е驴贵w水平的一個(gè)變化，也可以認(rèn)為它是免疫逃逸的位點(diǎn)。現(xiàn)在認(rèn)為新冠病毒變異，特別是RBD區(qū)域的安全發(fā)生變異之后，與其他種類(lèi)的病毒相比，變化并不大。和其他病毒相比相對(duì)更簡(jiǎn)單。

Q：如果把綜合抗體和默沙東的藥和輝瑞的藥排個(gè)序，從專(zhuān)業(yè)角度上怎么排序？

A：從疫苗防疫角度來(lái)講，我認(rèn)為綜合抗體是會(huì)排在前面的，但是從治療角度來(lái)講，綜合抗體是不行的，之前大家研究了很多，應(yīng)急一下還可以，但是從治療角度來(lái)講，肯定還是他們那些藥物來(lái)講，他們無(wú)論從靶點(diǎn)還是機(jī)制上來(lái)講，會(huì)更好一些。只能從大框來(lái)看是不是免疫逃逸，更深入可以看能不能影響糖精化，比如說(shuō)這塊本來(lái)是個(gè)n糖的位點(diǎn)，突變了，可以預(yù)測(cè)它會(huì)結(jié)構(gòu)上有個(gè)很大的一個(gè)改變，但是至于說(shuō)對(duì)藥物效果來(lái)講，最直接拿藥物直接來(lái)測(cè)試一下。舉例來(lái)說(shuō)，手足口病的病毒在中國(guó)爆發(fā)了之后，廣東的和河南的包括遼寧的可能都不一樣，作為疫苗不可能只做把每一種病毒都做出疫苗出來(lái)，只能做一個(gè)疫苗，這種光譜性的疫苗，把這幾種病毒爭(zhēng)取都給它涵蓋進(jìn)去，都給它防住。

Q：輝瑞和默沙東，你把綜合抗體排在前面，覺(jué)得綜合抗體可能更好，但接著說(shuō)綜合抗體的治療效果不好，這兩個(gè)結(jié)論應(yīng)該是比較矛盾的，如果綜合抗力不好，我們從藥物的角度上來(lái)說(shuō)，應(yīng)該把它排在后面，好像有點(diǎn)矛盾。

A： 我從預(yù)防角度來(lái)講，綜合抗體是排在前頭的，但從治療角度來(lái)講，現(xiàn)在看綜合抗體是不如研究藥物的。

Q： 現(xiàn)在有一種療法是把血漿提取出來(lái)，然后免疫球蛋白去打？

A：這個(gè)就是所謂康復(fù)者患者血清，這是最初想到的辦法，最開(kāi)始應(yīng)對(duì)疫情沒(méi)有藥物可用的時(shí)候，第一個(gè)想到的就是這個(gè)辦法，包括當(dāng)年因?yàn)镾ARS病毒的時(shí)候，也是用辦應(yīng)對(duì)這個(gè)辦法。這個(gè)是最直接的，這種療法還是有很多缺點(diǎn)，首先你抗體血清是個(gè)混合物，比如很多其他的成分，其次康復(fù)者的血清的水平也是參差不齊的。新冠在體內(nèi)感染者它是存在一個(gè)特點(diǎn)，衰減的特別快，所以什么時(shí)候采集康復(fù)患者血清，然后采集的水平怎么樣，這個(gè)都不是太好控制，所以說(shuō)用它來(lái)治療，很難做到療效的可控，就是說(shuō)很難做到這一點(diǎn)，所以說(shuō)這是一個(gè)最初的想法。

Q：如果我們把綜合抗體和康復(fù)的血清比較還是綜合抗體更優(yōu)，可以這么理解嗎？

A：從治療上來(lái)講，不能說(shuō)綜合抗體更有治療上來(lái)講還是藥物。跟康復(fù)血清綜合抗體是更優(yōu)的。

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