新冠口服小分子業(yè)務(wù)帶來(lái)的投資機(jī)會(huì)

一、全球新冠疫情進(jìn)展更新及突變情況

全球新冠疫情態(tài)勢(shì)依然嚴(yán)峻，但未創(chuàng)出二次峰值。截至10月3日，全球累計(jì)確診新冠肺炎病例2.34億例，累計(jì)死亡病例已超479萬(wàn)例。自7月以來(lái)全球單周新冠確診病例數(shù)持續(xù)維持在300萬(wàn)以上，單周新冠死亡人數(shù)穩(wěn)定在5萬(wàn)以上。美國(guó)作為全球確診、死亡病例數(shù)最高的國(guó)家，在9月中旬達(dá)到疫情最高峰后目前出現(xiàn)了小幅度回落，本周全美確診超76萬(wàn)例，死亡超1.3萬(wàn)例。與此同時(shí)，土耳其、菲律賓等國(guó)的疫情嚴(yán)重程度正在逐漸加劇。

新冠人畜傳播值得警惕，芬蘭啟動(dòng)新冠疫苗動(dòng)物注射計(jì)劃。值得注意的是，新冠疫情暴發(fā)以來(lái)，丹麥、美國(guó)、意大利、荷蘭等國(guó)已報(bào)告貂養(yǎng)殖場(chǎng)發(fā)現(xiàn)新冠病毒。新冠病毒是由人類(lèi)傳染給貂，繼而在貂之間互相傳播，并有再次向人類(lèi)傳播的風(fēng)險(xiǎn)。10月1日，芬蘭宣布將為全國(guó)的養(yǎng)殖貂注射實(shí)驗(yàn)性新冠疫苗FurcoVac，計(jì)劃在明年1月底前完成接種。FurcoVac疫苗是目前歐洲唯一供水貂使用的新冠疫苗，芬蘭預(yù)計(jì)投入50萬(wàn)劑疫苗用于此次接種。

圖1：部分重點(diǎn)國(guó)家每周新增新冠確診人數(shù)及死亡人數(shù)

資料來(lái)源：Our World in Data。數(shù)據(jù)截至2021年10月03日，中信證券研究部

Delta株目前仍然是全球占據(jù)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)的主流毒株，占比已超90%。福建省疫情防控新聞發(fā)布會(huì)上公布我國(guó)本次福建莆田、廈門(mén)、泉州和漳州四地的新冠疫情是由新冠病毒雙突變株B.1.617.2(Delta)引起，均屬于同一傳播鏈。目前，全球超90%的COVID-19均為Delta導(dǎo)致。雖然Delta株依然是目前全球絕大多數(shù)國(guó)家新冠疫情的主要流行株，但目前其他多型被WHO指定為“需要警惕的變異毒株”，例如Lambda、Mu和Eta等仍在持續(xù)傳播。

仍需警惕多種新型突變株，例如Lambda、Mu和Eta。根據(jù)全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織數(shù)據(jù)，截至9月，秘魯和美國(guó)是檢測(cè)出“Lambda”毒株病例最多的國(guó)家。新冠變異毒株“Mu”已經(jīng)蔓延至全球超40個(gè)國(guó)家，共記錄了超過(guò)5000個(gè)Mu毒株序列，其中約半數(shù)為美國(guó)報(bào)告的感染病例，其次是哥倫比亞。同期，日本、哈薩克斯坦陸續(xù)宣布國(guó)內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)新冠病毒“Eta”變異株感染病例，該變異毒株已經(jīng)遍及以歐美為中心的70多個(gè)國(guó)家。雖然從全球流行的情況來(lái)看，Lambda、Mu和Eta變異毒株雖然目前都僅有0.1%左右的流行占比，但WHO認(rèn)為這三種變異株都可能具有較高的傳染力，并弱化新冠疫苗的保護(hù)效果。

圖2：全球疫情嚴(yán)重地區(qū)/國(guó)家新冠病毒突變株及野生型病毒占比變化情況

資料來(lái)源：Covariants，中信證券研究部。數(shù)據(jù)截至2021年10月03日

二、新冠治療藥物相關(guān)總結(jié)：默克口服小分子藥物有望使得疫情流感化趨勢(shì)進(jìn)一步確認(rèn)

默沙東(MRK.US)新冠藥物III期臨床取得積極中期結(jié)果，住院/死亡率降低50%。10月1日，默沙東公布Molnupiravir治療輕度至中度新冠肺炎患者的三期臨床中期數(shù)據(jù)，該藥物使新冠感染者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了約50%，死亡率降至0。試驗(yàn)共評(píng)估了775名患者的數(shù)據(jù)，試驗(yàn)組和安慰劑組患者在29天內(nèi)住院或死亡的比例分別為7.3%(28/385)、14.1%(53/377)，且試驗(yàn)組的患者無(wú)報(bào)告死亡，而安慰劑組有8人死亡。安全性方面，試驗(yàn)組和安慰劑組的任何不良事件發(fā)生率相當(dāng)，分別為35%和40%，藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別為12%和11%，安全性良好。

Molnupiravir有望成為全球首款新冠口服抗病毒藥物， 2021年底將生產(chǎn)1000萬(wàn)個(gè)療程，預(yù)計(jì)治療費(fèi)用約706美元。默沙東計(jì)劃在美國(guó)尋求EUA，并向其他全球藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請(qǐng)，如果獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的授權(quán)，Molnupiravir有望成為全球首款新冠口服抗病毒藥物。目前默沙東已經(jīng)開(kāi)始生產(chǎn)Molnupiravir，預(yù)計(jì)到2021年底將生產(chǎn)1000萬(wàn)個(gè)療程，并在2022年生產(chǎn)更多劑量。今年6月，默沙東與美國(guó)政府簽訂了采購(gòu)協(xié)議，假如Molnupiravir通過(guò)EUA或獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，將以12億美元購(gòu)買(mǎi)170萬(wàn)個(gè)療程。Molnupiravir每12小時(shí)口服一篇，連續(xù)口服5天，每個(gè)療程約10片藥，可測(cè)算Molnupiravir治療費(fèi)用約706美元。

Molnupiravir的優(yōu)勢(shì)在于：盡管Molnupiravir對(duì)新冠感染患者住院/死亡率降低幅度仍低于中和抗體，但是治療組患者無(wú)死亡事件也體現(xiàn)出良好的治療效果。相比目前已獲批上市的新冠中和抗體，Molnupiravir(以及其他小分子新冠口服抗病毒藥物)具有以下優(yōu)勢(shì)：

1)口服便捷性強(qiáng)：作為口服藥，使用方便，無(wú)需前往醫(yī)療機(jī)構(gòu)注射，大幅提高可及性;且對(duì)于抗拒疫苗的人群來(lái)說(shuō)，更容易接納治療性藥物;目前美國(guó)還有30%的成年人抗拒疫苗;

2)具有顯著的成本優(yōu)勢(shì)：治療費(fèi)用約中和抗體的三分之一。

3)化藥產(chǎn)能瓶頸相對(duì)較?。?/strong>可以普及更多國(guó)家更多人群;現(xiàn)在疫苗產(chǎn)能受限，2022年還會(huì)有很大一部分mRNA疫苗產(chǎn)能將繼續(xù)貢獻(xiàn)給高收入國(guó)家，低收入國(guó)家的政府將繼續(xù)無(wú)苗可用;化藥核苷類(lèi)似物生產(chǎn)規(guī)模容易放大，可常溫運(yùn)輸，便于全球分發(fā)，可以解決一些無(wú)苗可用地區(qū)的需求;

4)對(duì)突變株相對(duì)免疫：相對(duì)疫苗來(lái)說(shuō)，化藥的療效對(duì)于病毒變異并不會(huì)很敏感;本次公布的臨床數(shù)據(jù)顯示Molnupiravir對(duì)γ、δ、Mu病毒株有一致的療效;憑借這些優(yōu)勢(shì)，Molnupiravir(以及其他小分子新冠口服抗病毒藥物)有望成為抗擊全球新冠疫情的重要手段。

5)節(jié)省醫(yī)療資源：注射用藥需要床位，需要醫(yī)護(hù)人員配合，靜脈注射更是需要很長(zhǎng)時(shí)間，這些人力資源最終會(huì)給醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)很大的負(fù)擔(dān);口服藥則可以節(jié)省這一系列的麻煩和避免資源的浪費(fèi)。

Molnupiravir的不足在于：

1)對(duì)于重癥幾乎無(wú)效，且未來(lái)也不會(huì)開(kāi)發(fā)重癥適應(yīng)癥。該臨床試驗(yàn)只納入了輕至中度癥狀的、有危險(xiǎn)因素的、且癥狀出現(xiàn)少于5天的新冠患者。因而，目前molnupiravir還不適用于出現(xiàn)癥狀超過(guò)5天，或相對(duì)健康的群體(例如沒(méi)有基礎(chǔ)疾病的年輕人)，或已經(jīng)進(jìn)展為重癥的患者。

2)時(shí)間跨度不夠長(zhǎng)，因此長(zhǎng)期毒性無(wú)法評(píng)估。這點(diǎn)類(lèi)似mRNA疫苗，長(zhǎng)期不良反應(yīng)數(shù)據(jù)缺失，只能等待時(shí)間來(lái)驗(yàn)證。

3)亞裔受試者數(shù)據(jù)不充足，對(duì)于中國(guó)患者相關(guān)的數(shù)據(jù)更是缺乏。對(duì)于亞洲人群尤其是中國(guó)群體的療效目前不得而知。

新冠治療藥物投資策略：

未來(lái)幾個(gè)月將陸續(xù)有口服藥三期數(shù)據(jù)讀出，關(guān)注相關(guān)藥企的投資機(jī)會(huì)。除Molnupiravir(阻斷RNA聚合酶的合成)外，還有幾款口服藥將在幾個(gè)月內(nèi)公布三期臨床數(shù)據(jù)，包括輝瑞開(kāi)發(fā)的PF-07321332(抑制3CL蛋白酶，II/III期臨床于2021年9月初開(kāi)始)，Atea制藥公司和羅氏開(kāi)發(fā)的AT-27(抑制RNA聚合酶的生成)，開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺(AR抑制劑)等。其中普克魯胺已在全球(包括美國(guó))開(kāi)展多項(xiàng)針對(duì)住院/非住院病人的III期臨床試驗(yàn)，第一個(gè)MRCT針對(duì)非住院患者的三期臨床于4月份完成首例入組，預(yù)計(jì)四季度發(fā)布中期臨床數(shù)據(jù)。

目前新冠疫情流感化已逐漸成為市場(chǎng)共識(shí)，參考“疫苗+口服特效藥” 的流行性感冒病毒防治組合，小分子口服抗新冠病毒藥物成為將來(lái)最有力的抗疫手段之一，市場(chǎng)空間廣闊。建議關(guān)注近期新冠口服藥臨床數(shù)據(jù)及相關(guān)藥企的投資機(jī)會(huì)。

三、新冠疫苗相關(guān)更新：持續(xù)關(guān)注康希諾(06185)吸入劑型以及國(guó)產(chǎn)mRNA疫苗相關(guān)進(jìn)展

疫苗全球可及性有待提高，我國(guó)國(guó)產(chǎn)疫苗獲得多國(guó)認(rèn)可或引進(jìn)。我國(guó)現(xiàn)有7款疫苗獲批有條件上市或緊急使用，共同供應(yīng)我國(guó)新冠疫苗，截止目前已累積接種22.1億劑。阿拉伯聯(lián)合酋長(zhǎng)國(guó)目前是全球目前滲透率最高的國(guó)家，按照接種2劑計(jì)算的完全免疫人口占比計(jì)算已超過(guò)82%。目前英國(guó)已超過(guò)以色列的人群接種率，達(dá)到65%。然而，全球范圍內(nèi)的新冠疫苗總體可及性不高，在非洲整體接種率依然偏低。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，至今只有約6000萬(wàn)非洲人接種了全劑疫苗，僅15個(gè)非洲國(guó)家在9月底前實(shí)現(xiàn)了為10%的人口完成新冠疫苗接種的目標(biāo)。10月1日，澳大利亞藥品管理局(TGA)宣布將中國(guó)科興疫苗列為“被承認(rèn)的疫苗”。隨后，阿根廷國(guó)家食品藥品及醫(yī)療技術(shù)管理局也已正式批準(zhǔn)對(duì)國(guó)內(nèi)3歲至11歲兒童接種中國(guó)國(guó)藥新冠疫苗;同日，巴西Biomm生物制藥公司也與康希諾生物股份公司簽署引進(jìn)新冠疫苗協(xié)議，并將向巴西國(guó)家衛(wèi)生監(jiān)督局申請(qǐng)康希諾新冠疫苗的緊急使用權(quán)。

多款國(guó)產(chǎn)新冠疫苗三期數(shù)據(jù)陸續(xù)披露，三葉草生物新冠候選疫苗結(jié)果出色。繼智飛生物在8月底公布重組蛋白新冠疫苗三期臨床數(shù)據(jù)和康希諾9月初公布加強(qiáng)針數(shù)據(jù)之后，三葉草生物于9月22日宣布三葉草生物聯(lián)合佐劑使用的重組蛋白新冠候選疫苗SCB-2019(CpG 1018/鋁佐劑)在迄今為止開(kāi)展人種多樣性最全的全球關(guān)鍵性2/3期臨床試驗(yàn)(“SPECTRA”)達(dá)到了保護(hù)效力的主要和次要終點(diǎn)。結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，三葉草新冠疫苗SCB-2019對(duì)Delta變異株引起的新冠肺炎的保護(hù)效力為79%，對(duì)Gamma變異毒株的保護(hù)效力為92%，對(duì)Mu變異毒株的保護(hù)效力為59%。該試驗(yàn)結(jié)果分析中觀察到的新冠毒株全部為變異株，該研究中SCB-2019對(duì)任何毒株引發(fā)的任何嚴(yán)重程度的總體保護(hù)效力為67%，重癥保護(hù)率100%，成功達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，并且試驗(yàn)中不良事件疫苗組和安慰劑組之間均未觀察到明顯差異，顯示了疫苗較高的保護(hù)效力和良好的安全性。

圖3：多款新冠疫苗三期臨床分析數(shù)據(jù)詳細(xì)對(duì)比

資料來(lái)源：各公司官網(wǎng)，人民日?qǐng)?bào)海外版等，中信證券研究部。數(shù)據(jù)截止至2021年10月03日

疫苗板塊投資策略：

口服小分子藥物短期看有情緒面影響，但長(zhǎng)期看有助于新冠形成流感化。新冠疫苗泛流感化接種，銷(xiāo)售具備一定永續(xù)性。疫苗和小分子藥物一定是相輔相成，互相補(bǔ)充的，類(lèi)似流感疫苗和流感藥物的關(guān)系，而新冠的嚴(yán)重程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于流感。

我們持續(xù)看好疫苗板塊的投資機(jī)會(huì)，目前存在一定左側(cè)機(jī)會(huì)。建議關(guān)注智飛生物(300122.SZ)、康希諾(H)、沃森生物(300142.SZ)、康泰生物(300601.SZ)。時(shí)間催化劑方面，關(guān)注康希諾的吸入劑型，以及年底沃森mRNA三期的中期分析數(shù)據(jù)。同時(shí)建議關(guān)注政策免疫的流感疫苗板塊，百克生物(688276.SH)、金迪克(688670.SH)等有望走出獨(dú)立行情。

四、新冠藥物相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈CDMO帶來(lái)的投資機(jī)會(huì)

新冠口服藥供應(yīng)鏈有望帶來(lái)國(guó)內(nèi)CDMO行業(yè)提速(15-20%)，預(yù)計(jì)龍頭企業(yè)受益明顯。目前，全球已經(jīng)獲批使用或EUA的新冠治療藥物包括：瑞德西韋(吉利德)、巴瑞替尼(禮來(lái)/Incyte)、Bamlanivimab+Etesevimab(禮來(lái)/君實(shí))、REGN-COV2(再生元/羅氏)、Sotrovimab(Vir/GSK)等。2021年上半年，上述新冠治療藥物合計(jì)銷(xiāo)售規(guī)模約為65億美元。其中，REGN-COV2的銷(xiāo)售額約27.6億美元，瑞德西韋 22.85億美元、Bamlanivimab+Etesevimab 9.59億美元、巴瑞替尼 4.02億美元、Sotrovimab 1600萬(wàn)英鎊。

考慮到小分子新冠口服藥物的諸多優(yōu)勢(shì)，有望在新冠暴露前/后預(yù)防、輕癥、中癥等場(chǎng)景中發(fā)揮重要作用，受益人群相對(duì)上述EUA藥物顯著拓寬，市場(chǎng)潛力巨大——我們參考WHO的數(shù)據(jù)，考慮到全球新冠確診人數(shù)隨著疫情反復(fù)呈現(xiàn)較大波動(dòng)性，因此我們選取2021年至今全球日平均新增確診患者約為55萬(wàn)人，并且疊加目前全球現(xiàn)有確診病例約2500萬(wàn)人，假設(shè)每個(gè)患者單療程治療費(fèi)用約為700美元(參考Molnupiravir美國(guó)政府采購(gòu)協(xié)議價(jià))，按照口服藥物20-30%的滲透率，則小分子新冠口服藥物年銷(xiāo)售峰值有望達(dá)到300-500億美元。由于新冠藥物為突發(fā)需求，且供應(yīng)量需求大，我們預(yù)計(jì)其生產(chǎn)外包率較高——假設(shè)原料藥成本占比6%，外包率80%，則對(duì)應(yīng)CMO市場(chǎng)約15-25億美元——若進(jìn)一步假設(shè)其中50%的生產(chǎn)外包給到中國(guó)企業(yè)(供應(yīng)鏈快速集成需求強(qiáng)，中國(guó)企業(yè)反饋快)，則中國(guó)小分子CDMO企業(yè)能拿到的小分子新冠藥物相關(guān)市場(chǎng)預(yù)計(jì)約為50-75億元人民幣(年度金額)，300-400億元人民幣的中國(guó)小分子CMO/CDMO市場(chǎng)有望提速15-20%，我們預(yù)計(jì)其中龍頭企業(yè)有望受益更加明顯。

(中國(guó)小分子CDMO市場(chǎng)數(shù)據(jù)參考F&S，為base在中國(guó)的CDMO公司市場(chǎng)規(guī)模，轉(zhuǎn)引自藥明康德業(yè)績(jī)說(shuō)明材料)

新冠治療藥物相關(guān)CDMO投資策略：

1、深度參與新冠口服藥供應(yīng)鏈的CDMO龍頭：小分子CDMO創(chuàng)新藥項(xiàng)目管線儲(chǔ)備最深厚的一體化CRO/CDMO外包服務(wù)龍頭藥明康德(02359)(根據(jù)公司2021中報(bào)信息：“同時(shí)在疫情期間，為了滿足客戶(hù)緊迫的藥物開(kāi)發(fā)需求，公司快速地為兩家大型跨國(guó)制藥公司客戶(hù)開(kāi)發(fā)小分子抗病毒藥物，針對(duì)其中一個(gè)藥物，公司在短短 6 個(gè)月之內(nèi)就助力客戶(hù)篩選出最佳的候選分子并獲得臨床許可，在僅僅 9 個(gè)月之后該分子就進(jìn)入到臨床三期階段”，據(jù)上我們預(yù)計(jì)藥明康德有可能至少為2家新冠口服藥提供CDMO服務(wù));

2、具備產(chǎn)能優(yōu)勢(shì)和大藥企深度合作關(guān)系，可能潛在獲益：與諾華深度戰(zhàn)略綁定重磅藥API生產(chǎn)服務(wù)，并有數(shù)個(gè)國(guó)內(nèi)MAH項(xiàng)目即將報(bào)產(chǎn)的九洲藥業(yè)(603456.SH);圍繞“做強(qiáng) CDMO”發(fā)展戰(zhàn)略，向“注冊(cè)中間體+原料藥”模式轉(zhuǎn)變的普洛藥業(yè)(000739.SZ)。

五、口服新冠小分子藥物對(duì)板塊影響分析：

從大邏輯上看，新冠口服小分子藥物有望促進(jìn)中國(guó)放開(kāi)國(guó)門(mén)的速度，同時(shí)加速?lài)?guó)際貿(mào)易修復(fù)。前期疫情受損板塊，例如機(jī)場(chǎng)航運(yùn)、旅游及部分醫(yī)療服務(wù)板塊有望估值修復(fù)。

新冠泛流感化趨勢(shì)確定，口服新冠小分子藥物類(lèi)似于流感的達(dá)菲。實(shí)際上：

1)molnupiravir只減少重癥幾率，不防止感染。結(jié)合新冠病毒可以反復(fù)感染這一事實(shí)，理性分析：有了口服防重癥的新冠藥物，攜帶病毒且自由活動(dòng)的人其實(shí)只會(huì)更多，這可能會(huì)導(dǎo)致新冠病毒進(jìn)一步的傳播。

2)帶來(lái)更多的傳播。由于molnupiravir幫助病人不會(huì)進(jìn)展成重癥，因此不需要住院隔離的病人會(huì)更多，從而導(dǎo)致更多人感染。接下來(lái)，新被感染的患者同樣也會(huì)去買(mǎi)藥、自由活動(dòng)、傳播病毒。也就是說(shuō)，molnupiravir的出現(xiàn)其實(shí)可能會(huì)導(dǎo)致新冠更多的傳播。

3)人們的心理與行為也可能隨之改變。人們看待新冠會(huì)與看待流感一樣，生病了買(mǎi)藥吃就行，口罩等相關(guān)需求有可能被弱化。

綜上，我們認(rèn)為口服藥物molnupiravir的出現(xiàn)，會(huì)使全世界新冠導(dǎo)致的重癥或死亡病例減少，但是總體感染有可能會(huì)增多。

1)新冠疫苗及治療藥物相關(guān)板塊：情緒面上短期利空新冠相關(guān)藥物及疫苗，后續(xù)新冠相關(guān) 藥物及疫苗投資機(jī)會(huì)取決于國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力及訂單產(chǎn)能的釋放，密切關(guān)注開(kāi)拓藥業(yè)等抗新冠藥物的三期進(jìn)一步數(shù)據(jù)，同時(shí)新冠疫苗的流感化趨勢(shì)也值得期待。

2)CXO、CDMO板塊：CRO標(biāo)的海外受疫情影響的相關(guān)訂單有望修復(fù)，CDMO跟新冠口服小分子藥物相關(guān)的公司建議重點(diǎn)關(guān)注。

3)IVD、器械等疫情受益標(biāo)的：若普及口服新冠小分子藥物，重癥相關(guān)的患者有可能占比 減少，短期有可能影響呼吸機(jī)等相關(guān)訂單但長(zhǎng)期仍受益于整體的醫(yī)療大基建周期。

4)醫(yī)療服務(wù)及零售藥店：前期受疫情影響等相關(guān)標(biāo)的有望估值修復(fù)。

5)中藥大健康板塊：前期受疫情影響等相關(guān)標(biāo)的有望估值修復(fù)。

本文編選自“中信醫(yī)藥”；智通財(cái)經(jīng)編輯：韓永昌。