阿斯利康(AZN.US)國(guó)內(nèi)首申下一代PARP抑制劑，有望克服舊產(chǎn)品副作用

智通財(cái)經(jīng)APP獲悉，7 月 6 日，CDE官網(wǎng)顯示，阿斯利康(AZN.US)在國(guó)內(nèi)申報(bào)了繼奧拉帕利之后的第二款PARP抑制劑AZD5305。相較于PARP1/2抑制劑奧拉帕利，這是一款PARP1選擇性抑制劑，有望克服已上市PARP抑制劑的副作用。AZD5305 于 2020 年 10 月首次在國(guó)外啟動(dòng)1期臨床 PETRA 研究(NCT04644068)，而本次申報(bào)臨床屬于國(guó)內(nèi)首次申報(bào)。

PARP抑制劑在同源重組缺陷癌癥患者中已經(jīng)表現(xiàn)出了優(yōu)異的臨床療效，然而無(wú)論是單藥使用還是聯(lián)合療法，血液學(xué)毒性和其他毒性都限制了這類(lèi)藥物的應(yīng)用。近期文獻(xiàn)表明，這部分不良反應(yīng)可能來(lái)源于已上市PARP抑制劑對(duì)于PARP2的抑制，而PARP2并非療效所必須。因此，阿斯利康設(shè)計(jì)了選擇性抑制劑AZD5305，旨在克服已有PARP抑制劑的副作用，構(gòu)建下一代PARP抑制劑。

2021 AACR會(huì)議上，阿斯利康首次披露了AZD5305的結(jié)構(gòu)及早期數(shù)據(jù)。作為一種高效的PARP1選擇性抑制劑，AZD5305在具備顯著 PARP1-DNA捕獲活性的同時(shí)無(wú)PARP2活性，也不結(jié)合PARP家族任何其他成員。該藥具有優(yōu)異的二級(jí)藥理學(xué)和理化特性，且在臨床前動(dòng)物模型中表現(xiàn)出高口服生物利用度。

在臨床前毒理學(xué)模型中，AZD5305顯示出了優(yōu)于奧拉帕利的特性。當(dāng)在大鼠中以臨床等效劑量給藥14天后，奧拉帕尼(PARP1/2 抑制劑)可導(dǎo)致血紅蛋白減少多達(dá) 50%，與臨床觀察到的貧血一致;而相同的實(shí)驗(yàn)條件下，當(dāng)以預(yù)測(cè)的臨床有效劑量給藥時(shí)，AZD5305對(duì)任何血液學(xué)參數(shù)都沒(méi)有影響。

在體外，AZD5305選擇性抑制DNA修復(fù)途徑缺陷細(xì)胞系的生長(zhǎng)，其IC50在個(gè)位數(shù)nM范圍內(nèi)，而在其他細(xì)胞中沒(méi)有或幾乎沒(méi)有生長(zhǎng)抑制作用(IC50>10μM)，這表明 AZD5305 在臨床上具有改善的治療指數(shù)的巨大潛力。與奧拉帕利100mg/kg QD相比，用AZD5305 ≥ 0.1mg/kg QD治療PDX模型可使腫瘤消退程度更深，停止給藥后療效持續(xù)時(shí)間也顯著延長(zhǎng)。