Graphite Bio(GRPH.US)：下一代基因療法公司申請(qǐng)美股IPO上市

標(biāo)的公司: Graphite Bio, Inc.(NASDAQ：GRPH)

Graphite Bio提交1億美元招股書，IPO前持股>5%的機(jī)構(gòu)如下：

該公司由Versant Ventures和斯坦福大學(xué)Matthew Porteus在2020年9月，通過4500萬(wàn)美元融資共同創(chuàng)立，Matthew Porteus是CRISPR Therapeutics的創(chuàng)始人之一(academic founder)，與該領(lǐng)域的專家Maria Grazia Roncarolo共同工作。

其管理團(tuán)隊(duì)也較為亮眼，CEO Josh Lehrer是Global Blood Therapeutics前CMO，COO Katherine Stultz此前在Celgene負(fù)責(zé)品牌和團(tuán)隊(duì)組建，投資關(guān)系和商務(wù)負(fù)責(zé)人Philip Gutry此前在Kronos Bio和Regeneron負(fù)責(zé)商務(wù)和BD，CTO Jerry Cacia此前是羅氏/基因泰克全球技術(shù)發(fā)展負(fù)責(zé)人，對(duì)接多個(gè)管線在不同階段的技術(shù)支持。

公司成立至今共募資1.97億美元，投資者包括：Cormorant Asset Management, Deerfield, Federated Hermes Kaufmann Funds, Fidelity，Janus Henderson Investors, Logos Capital, OrbiMed, Perceptive Advisors, RA Capital, Rock Springs Capital, Samsara BioCapital, Surveyor Capital (a Citadel company), Venrock Healthcare Capital和創(chuàng)始投資人Versant Ventures，此外，斯坦福也參與了今年3月的B輪融資。

Graphite Bio是一家基因療法公司，專注于將“跨越多種細(xì)胞類型的不同遺傳病變”的DNA整合效率，從不到 1% 提高到超過 50%。

公司技術(shù)和管線

公司通過CRISPR發(fā)現(xiàn)并剪切目標(biāo)基因，創(chuàng)造一個(gè)精確的切口，再誘導(dǎo)細(xì)胞使用同源定向修復(fù) (HDR) 將目標(biāo)基因中的DNA，替換為從模板復(fù)制的DNA，類似“剪切粘貼”。公司將其定義為find& replace，相比第一代基因編輯的非同源末端連接(NHEJ)，減少DNA的突變。

公司使用非整合型AAV6病毒載體，遞送模版DNA，實(shí)現(xiàn)HDR介導(dǎo)的同源修復(fù)。模版DNA包含400個(gè)堿基對(duì)DNA片段，與目標(biāo)DNA一側(cè)的序列(同源臂)同源，細(xì)胞天然的DNA修復(fù)過程使用同源臂將模板對(duì)齊到正確位置，在被切割的基因組位置，拷貝、復(fù)制新的DNA，從而實(shí)現(xiàn)糾正或替代突變的基因。

1、技術(shù)平臺(tái)

公司認(rèn)為其平臺(tái)的差異化在于3個(gè)部分：

1)使用CRISPR-based核酸酶實(shí)現(xiàn)高效精確的切割，公司通過化學(xué)修飾的gRNA(向?qū)NA)增強(qiáng)Cas9活性并進(jìn)行切割，其改進(jìn)后的高保真(high fidelity)Cas9酶可平均減少20倍的DNA脫靶切割，在SCD基因上為30倍。

2)使用AAV6病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)DNA模版，為確定AAV血清型的相對(duì)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，人造血祖細(xì)胞(HSPC)被10個(gè)AAV血清型感染，每個(gè)血清型都攜帶綠色熒光蛋白 (GFP) 報(bào)告基因。結(jié)果如下圖。其創(chuàng)始人后發(fā)現(xiàn)，在AAV6轉(zhuǎn)導(dǎo)之前進(jìn)行額外的優(yōu)化和核糖核蛋白 (RNP) 電穿孔，進(jìn)一步提高了AAV轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。

3)可在多類型的細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)較高基因整合率，包括造血干細(xì)胞(HSC)。HDR在細(xì)胞分裂過程中最活躍，而在諸如造血干細(xì)胞之類的細(xì)胞緩慢分裂過程中效率則較低。

公司通過優(yōu)化模板遞送的時(shí)間和細(xì)胞培養(yǎng)條件，將造血干細(xì)胞祖細(xì)胞的基因校正頻率從初始實(shí)驗(yàn)中的大約20%，提高到在GPH101(鐮狀細(xì)胞項(xiàng)目)中的大約70%。公司相信在造血干細(xì)胞祖細(xì)胞(HSPCs)中的這種基因校正率，確保了可以達(dá)到治愈患者所需的閾值(預(yù)估是20%正確細(xì)胞的植入)。

公司的技術(shù)應(yīng)用將聚焦在3個(gè)方向，基因糾正、替換和靶向插入。

2、管線

公司進(jìn)展最快的在研管線GPH101是基因編輯的、同種自體造血干細(xì)胞療法，指征鐮狀細(xì)胞貧血(SCD)。將SCD基因型(HbSS)轉(zhuǎn)為正常基因型(至少有1個(gè)正常?珠蛋白基因)，直接糾正SCD突變，用基因校正后細(xì)胞替換足夠數(shù)量的患者HSC，恢復(fù)正常成人血紅蛋白表達(dá)，達(dá)到治愈。在IND的GMP生產(chǎn)條件下，公司可以糾正約55%造血干細(xì)胞祖細(xì)胞的SCD突變：

GPH101目前已通過IND申請(qǐng)，預(yù)計(jì)在2021年下半年開始臨床1/2期的患者招募，初步數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)在2022年底公布。

2020年、2021年Q1財(cái)務(wù)表現(xiàn)

現(xiàn)金、現(xiàn)金等價(jià)物：$177M (As of March 31, 2021)

本文選編自微信公眾號(hào)“蹊之美股生物醫(yī)藥 ”，作者：Wenjing;智通財(cái)經(jīng)編輯：盧梭