V-01新冠疫苗迅速推至II期臨床，麗珠醫(yī)藥(01513)的重組蛋白路線有哪些期待？

雖然全球獲批使用的新冠疫苗不斷增加，但這場(chǎng)疫情仍未到達(dá)人類最終勝利的拐點(diǎn)。新冠疫苗接種率超過60%的塞舌爾近期出現(xiàn)了新一輪病毒傳播，4月里，印度單日確診病例數(shù)更是從10萬(wàn)人迅速攀升至40萬(wàn)人。

一方面，新冠病毒突變株威脅著既有疫苗的有效率。《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊登的一篇論文指出，B.1.351突變株對(duì)康復(fù)者血清和新冠滅活疫苗接種者血清具有較強(qiáng)的逃逸能力。

另一方面，產(chǎn)能不足制約了全球范圍內(nèi)的疫苗公平分配，而血小板減少性紫癜、凝血等mRNA、腺病毒載體產(chǎn)品帶來的不良反應(yīng)，也一定程度地加劇公眾的“疫苗猶豫”。因此，持續(xù)評(píng)估疫苗對(duì)突變株的保護(hù)效力，開發(fā)出多種技術(shù)路線的新型疫苗仍十分必要。

重組蛋白新冠疫苗一直都是行業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)方向之一。今年3月，智飛生物采用工程化細(xì)胞(CHO)生產(chǎn)的重組蛋白疫苗成為國(guó)際上首款獲批臨床使用的產(chǎn)品。而從臨床的推進(jìn)和佐劑的設(shè)計(jì)上，麗珠集團(tuán)(01513,000513.SZ)控股子公司麗珠生物的表現(xiàn)有望“更上一層樓”。

去年7月，麗珠生物全資子公司麗珠單抗與中科院生物物理研究所聯(lián)合研發(fā)的重組新冠病毒融合蛋白疫苗(項(xiàng)目代碼：V-01)正式立項(xiàng)。從時(shí)間上看，現(xiàn)階段即將完成II期臨床。

V-01自今年獲批開展臨床試驗(yàn)后，迅速對(duì)產(chǎn)品的安全性、免疫原性展開驗(yàn)證。援引中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心披露的信息，4月7日，麗珠單抗更新了I、II期臨床的資料。I期臨床所采用的劑量爬坡設(shè)計(jì)，包含10μg、25μg和50μg三個(gè)劑量組，入組180例18歲及以上健康受試者。其中，成人組90例，每個(gè)劑量組30例;老年組90例，每個(gè)劑量組30例。

麗珠單抗V-01項(xiàng)目I期臨床注冊(cè)信息

設(shè)計(jì)上，V-01創(chuàng)新性地融合了作為生物佐劑的人源細(xì)胞因子等免疫活性成分，以新冠病毒刺突糖蛋白(S蛋白)的受體結(jié)合區(qū)(RBD)作為抗原，采用Fc融合蛋白設(shè)計(jì)而成，以全面、長(zhǎng)效激活抗新冠病毒的免疫應(yīng)答。

這種策略對(duì)麗珠生物而言顯得駕輕就熟。早在去年，麗珠生物就將類似的探索推至臨床。當(dāng)時(shí)的公告透露，麗珠單抗通過IgG的Fc片段與活性蛋白連接構(gòu)成融合蛋白，延長(zhǎng)了抗腫瘤創(chuàng)新藥物A-01的半衰期。

基于已有資料和數(shù)據(jù)，僅使用RBD的疫苗難以觸發(fā)強(qiáng)大和持久的免疫反應(yīng)。為了增強(qiáng)淋巴結(jié)對(duì)抗原的加工和交叉表達(dá)，提高RBD的免疫原性，麗珠單抗開發(fā)了第二代融合蛋白疫苗，即干擾素修飾的RBD二聚體(I-R-F)。I-R-F在N端攜帶干擾素α，C端與人IgG1 Fc形成二聚體，用于靶向淋巴結(jié)中的樹突狀細(xì)胞，通過干擾素和Fc二聚體去增強(qiáng)抗原加工和呈遞。

I-R-F結(jié)構(gòu)及其在小鼠模型誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答

實(shí)驗(yàn)證明，低劑量(0.01 ug)的I-R-F甚至沒有佐劑的情況下，V-01都可以在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)高滴度、持久的中和抗體，同時(shí)能激活全面的細(xì)胞免疫。恒河猴攻毒試驗(yàn)中，高劑量SARS-CoV-2組中I-R-F也提供了快速和全面的上、下呼吸道的保護(hù)。

通常，佐劑很大程度上決定傳統(tǒng)疫苗的效力和安全性。當(dāng)前行業(yè)最常使用的佐劑是鋁鹽，例如磷酸鋁、氫氧化鋁。這類佐劑的缺陷在于激發(fā)細(xì)胞免疫不足，可以減少新冠病毒抗原的用量、提升疫苗免疫效果的新型佐劑，成為免疫學(xué)界的課題方向之一。

不過這也并非萬(wàn)全之策。佐劑可能帶來一定的副作用，尤其是新型研發(fā)的佐劑，生產(chǎn)成本高昂，常見不良反應(yīng)發(fā)生率常高于氫氧化鋁佐劑。在Novavax加入Matrix-M佐劑的重組蛋白新冠疫苗I、II期臨床試驗(yàn)中，接種后的局部疼痛率超過40%、疲憊率超過40%，全身肌痛率超過30%，感覺不適率超過28%。

從這一點(diǎn)來說，如何找到佐劑作用的平衡，也是布局重組蛋白等技術(shù)路線的藥企們亟需重視的方面。

理想的新冠疫苗應(yīng)具有以下特性：一是具有高滴度的中和抗體和足夠的安全性，二是能夠延長(zhǎng)保護(hù)性免疫力，三是方便大規(guī)模生產(chǎn)存儲(chǔ)和分配。

麗珠生物的策略，不僅繞開了新型佐劑的生產(chǎn)和安全性問題，同時(shí)最大限度地減少對(duì)佐劑的依賴。V-01加入較為常見的明礬佐劑，降低嚴(yán)重毒性發(fā)生概率的同時(shí)，使I-R-F分子緩慢釋放到引流淋巴結(jié)(DLN)中。

一篇發(fā)布于bioRxiv的論文指出，麗珠生物設(shè)計(jì)了一種即使在極小劑量，或者沒有佐劑的情況下也具有極強(qiáng)免疫原性的I-R-F疫苗V-01，有望為預(yù)防新冠病毒提供更加高效的方法。

IRF誘導(dǎo)SARS-CoV-2特異性Th1、Th2和CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)

依照麗珠生物全資子公司麗珠單抗和中科院生物物理研究所的合作分工，經(jīng)后者開展新冠病毒融合蛋白疫苗的前期研發(fā)，在基礎(chǔ)研究和前期實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型取得重大突破后，由麗珠單抗負(fù)責(zé)工程細(xì)胞株的構(gòu)建、生產(chǎn)工藝開發(fā)、臨床前藥理毒理研究、注冊(cè)審批、臨床研究及商業(yè)化生產(chǎn)及全球推廣等工作。

據(jù)悉，隨著I、II期臨床的順利開展，麗珠生物正在準(zhǔn)備下一階段的試驗(yàn)。針對(duì)突變株問題，麗珠生物在V-01之外還布局了相應(yīng)的管線，目前正在穩(wěn)步推進(jìn)研發(fā)工作。

與此同時(shí)，為了盡早滿足全球?qū)τ谛鹿谝呙绲男枨?，麗珠生物基于多年研發(fā)抗體藥物、重組蛋白等大分子類生物制品的經(jīng)驗(yàn)與優(yōu)勢(shì)，已推進(jìn)疫苗商業(yè)化生產(chǎn)車間建設(shè)優(yōu)化等工作，為疫苗的早日上市創(chuàng)造條件。

本文選編自微信公眾號(hào)“同寫意”；智通財(cái)經(jīng)編輯：曾盈穎。