2021年ASCO年會正在進(jìn)行中，眾多國際前沿和備受關(guān)注的臨床腫瘤學(xué)科研成果及臨床數(shù)據(jù)也令人振奮。醫(yī)藥魔方梳理總結(jié)了本次ASCO年會上的TOP10新機(jī)會，將在6月8日（18:30）進(jìn)行主題直播。除此之外，也篩選了其他10項值得關(guān)注的藥物最新動態(tài)及臨床進(jìn)展，今天分享給大家。
MGC018將是醫(yī)藥魔方在直播中為大家講解分享的最值得關(guān)注Top10新機(jī)會之一。MGC018 是一種基于倍癌霉素靶向 B7-H3的抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)，由人源化靶向B7-H3的抗體與倍癌霉素DNA 烷基化有效載荷結(jié)合。B7-H3 是免疫調(diào)節(jié)分子B7家族成員，在多種實體瘤中過表達(dá)，并與疾病嚴(yán)重程度和不良預(yù)后相關(guān)。MGC018能夠誘導(dǎo)免疫記憶、介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)活性并增強(qiáng)與檢查點阻斷劑聯(lián)合用藥的抗癌活性等臨床前潛質(zhì)。
來源：Macrogenics官網(wǎng)本次ASCO會議，MGC018公布一項劑量遞增研究，招募了覆蓋多種腫瘤類型的29名患者，包括經(jīng)先前接受≥2線檢查點治療的3例復(fù)發(fā)性黑色素瘤患者。采用3+3+3劑量遞增設(shè)計，每3周靜脈給予MGC018。結(jié)果顯示了可接受的安全性，并顯示對先前治療的轉(zhuǎn)移黑色瘤早期臨床活性，3名黑色素瘤患者腫瘤全部縮?。?4.4%、27.5%和35%），包括1例未確認(rèn)的PR。并且，MGC018同樣顯示了針對前列腺癌的強(qiáng)大臨床活性。在AACR2021上，對于多種頭頸癌PDX模型，MGC018也顯著抑制了腫瘤生長，表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤效果。5月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Lumakras（sotorasib）用于治療攜帶KRASG12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），迎來“不可成藥”靶點KRAS的首個靶向藥物里程碑。Lumakras是基于CodeBreaK100臨床研究的亞組結(jié)果獲得加速批準(zhǔn)，124例先前接受免疫治療和/或化療后進(jìn)展的KRASG12C突變陽性NSCLC患者，接受劑量960 mg的Lumakras治療，總緩解率達(dá)到36%（95% CI：28-45），疾病控制率為81%（95% CI：73-87），中位緩解持續(xù)時間為10個月。隨著獲批上市，Lumakras（sotorasib）的關(guān)注度或許會降低。不過，在2021ASCO會議上，Lumakras（sotorasib）將首次披露CodeBreaK100臨床Ⅱ期研究的總生存期和探索性亞組分析數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，Lumakras治療 KRASG12C突變NSCLC患者的mOS達(dá)到12.5個月；亞組分析結(jié)果顯示，先前接受PD-1/L1治療的患者mOS為17.7個月。但是，在一項近8萬人的測序分析中，再次確證非G12C突變（G12D,G12V）占據(jù)更多的KRAS突變比例。Lumakras（sotorasib）的上市固然令人振奮，但面對這個曾經(jīng)的“不可成藥”靶點，仍有很多工作需要繼續(xù)探索。
來源：ASCO20215月22日，Amivantamab同樣獲得FDA加速批準(zhǔn)，成為EGFR外顯子20插入突變的成年非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）首個治療方法。在WCLC2020會議期間，公布了針對該人群的治療數(shù)據(jù)（Abs#3031），Amivantamab治療ORR為40%，中位反應(yīng)持續(xù)時間11.1個月。此外，Amivantamab聯(lián)合EGFR-TKI三代藥物lazertinib用于治療奧希替尼復(fù)發(fā)、未接受化療的 EGFR 突變NSCLC的研究也可關(guān)注。在45例奧希替尼治療復(fù)發(fā)的患者中，36%有確認(rèn)的反應(yīng)（1個CR，15個PR）。中位隨訪時間8.2個月，44%（20/45）患者仍在接受治療，69% (11/16)的響應(yīng)患者持續(xù)緩解（≥6個月），mPFS為4.9個月，尚未達(dá)到中位緩解持續(xù)時間。但是，通過生物標(biāo)記物分析，這些相應(yīng)患者更多是基于藥物機(jī)制的正常治療作用。44患者通過ctDNA 進(jìn)行評估，29例患者經(jīng)NGS評估?；驒z測確定了17例生物標(biāo)志物陽性患者，其中8例（47%）有反應(yīng)。其余 28 例患者，僅8例（29%）對治療有相應(yīng)。28名患者中，18例患者的耐藥機(jī)制未知（8名PR），10例患者屬于非EGFR/MET耐藥機(jī)制（無應(yīng)答）。生物標(biāo)志物陽性和陰性患者的mPFS分別為 6.7個月（3.4-NR）和4.1個月（1.4-9.5）。9/10(90%) IHC 高（EGFR+MET H組合評分>400）患者對治療有反應(yīng)，而IHC低患者僅1/10對治療有反應(yīng)。作為全球第二款上市的CDK4/6抑制劑，Ribociclib在本次會議上更新了一線治療絕經(jīng)后HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的總生存期（OS）數(shù)據(jù)。此前，MONALEESA-7研究證實了Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療的中位OS接近5年（58.7個月），創(chuàng)造了絕經(jīng)前女性HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌最長OS結(jié)果。本次公布的數(shù)據(jù)是一項III 期MONALEESA-3研究(NCT02422615)探索性分析。先前數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，Ribociclib聯(lián)合氟維司群較安慰劑聯(lián)用氟維司群，無論一線還是二線治療，均顯著改善絕經(jīng)后女性HR+/HER2?轉(zhuǎn)移性乳腺癌OS（未達(dá)到 vs 40.0個月；HR，0.72；95% CI，0.57-0.92，P=.00455）。本次公布數(shù)據(jù)是額外中位16.9 個月的隨訪后，對 OS 進(jìn)行的探索性分析。數(shù)據(jù)顯示，在截止時（2020年10月30日），中位隨訪時間為 56.3 個月。68例（14.0% vs8.7%）患者仍在接受Ribociclib聯(lián)合氟維司群的治療。經(jīng)過此次延長的隨訪，Ribociclib聯(lián)合氟維司群繼續(xù)顯示OS獲益（mOS:53.7vs 41.5 m；HR，0.73；95% CI，0.59-0.90）。此外，Ribociclib聯(lián)合氟維司群在1L（mOS，未達(dá)到 vs 51.8m；HR，0.64；95% CI，0.46-0.88）和 2L 亞組（mOS，39.7 vs33.7 mo；HR，0.78；95）中也顯示更長的OS獲益。Enhertu（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd;DS-8201）作為ADC領(lǐng)域的明星藥物，備受關(guān)注。Enhertu不僅拓展了多種適應(yīng)癥領(lǐng)域，也走在了打破ADC藥物常規(guī)“教條”征途上。其中，Enhertu的一項隨機(jī)、多中心治療 HER2 陽性晚期胃或胃食管交界處 (GEJ) 腺癌的臨床Ⅱ期研究(DESTINY-Gastric01)最終OS數(shù)據(jù)公布。共納入187例患者，幾乎全部為亞洲患者（日本：79.7%，韓國：20.3%），125例接受T-DXd；患者中位接受先前2線及以上治療，44.4%為3 線以上。在數(shù)據(jù)截止時（2020年6月3日），8%的患者仍在接受T-DXd（中位生存期隨訪：18.5 個月）治療，而接受醫(yī)生選擇的治療對照組（PC：伊立替康 [I] 或紫杉醇 [P]）為0%。T-DXd與PC相比，OS得到改善（mOS:12.5vs 8.9 m；HR:0.60）；12個月OS分別為52.2%和29.7%。T-DXd治療的ORR為51.3%（61/119；11 CR，50 PR），而PC為14.3%（8/56；全部為PR），確認(rèn)的ORR（42.0% vs12.5%）、DCR (86.6% vs 62.5%)、mDOR(12.5vs 3.9 m)、mPFS(5.6 vs 3.5 m; HR:0.47）也顯著更高。除了HER2 陽性晚期胃或胃食管交界處 (GEJ) 腺癌，Enhertu也在開展針對HER2陰性的胃癌研究。作為首個上市的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品，特瑞普利單抗的國際化進(jìn)程也走在最前列。特瑞普利單抗是首個向FDA提交上市申請的國產(chǎn)PD-1，并且在鼻咽癌適應(yīng)癥上獲FDA BTD認(rèn)證。本屆會議上，特瑞普利公布一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（r/m NPC）的國際多中心、雙盲、安慰劑對照、III期臨床注冊研究（JUPITER-02）結(jié)果，并被ASCO收錄為重磅研究摘要（LateBreaking Abstract，LBA）。JUPITER-02研究顯示，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的PFS顯著延長（HR =0.52），mPFS為11.7 vs 8.0個月。特瑞普利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組1年P(guān)FS率分別為49％和28％。在包括PD-L1表達(dá)水平亞組在內(nèi)的所有相關(guān)亞組中，均觀察到特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的PFS改善。截至2021年1月15日，OS尚未成熟。此外，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組的客觀緩解率（ORR）分別為77.4％vs 66.4％（P =0.033），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為10.0 vs5.7個月（HR=0.50，95％CI：0.33-0.78）。看完上市藥物進(jìn)展之后，我們把目光轉(zhuǎn)移到處于臨床研究階段的在研藥物。1. First in class的口服CD11b調(diào)節(jié)劑GB1275盡管檢查點免疫療法已經(jīng)徹底改變了癌癥的治療，但并非所有類型的腫瘤都獲得了實質(zhì)性益處。胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 就是其中一種，作為高度致命的惡性腫瘤，對免疫療法的反應(yīng)非常有限。PDAC中廣泛的免疫抑制性骨髓細(xì)胞浸潤被認(rèn)為是免疫治療抵抗的主要機(jī)制。CD11b/CD18是一種在這些骨髓細(xì)胞亞群細(xì)胞表面上高度表達(dá)的整合素分子，并在炎癥組織的轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞功能中起重要作用。GB1275是First-in-class的口服CD11b調(diào)節(jié)劑，可減少髓源性抑制細(xì)胞 (MDSC) 和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM)，并將M2免疫抑制性TAM重新極化為M1表型，從而增加活化CD8+ T細(xì)胞的腫瘤浸潤，并在臨床前模型中顯示了抗腫瘤功效。2020ASCO會議上，GB1275公布了一項單藥和聯(lián)合帕博利珠單抗的臨床研究設(shè)計（KEYNOTE-A36）和早期的體內(nèi)PK特性。這次，GB1275帶來了早期的臨床活性證據(jù)。截至2021年1月8日，45名受試者接受了治療。在可評估受試者中，GB1275單藥顯示31.6%（6/19）的SD，聯(lián)合用藥中報告56.3%(9/16) SD。在聯(lián)合用藥組 (GB1275，800 mg)，1例接受263天治療的MSS-CRC（一種腫瘤微環(huán)境中浸潤淋巴細(xì)胞水平較低，常導(dǎo)致免疫檢查點抑制劑單藥幾乎無效的亞型）受試者報告了PR，1例胃癌（GC）患（因疾病進(jìn)展先前接受帕博利珠單抗加巴土昔單抗治療不到3個月）報告長期SD（227天）；兩例受試者都在繼續(xù)接受治療。GB1275單藥和聯(lián)合用藥均觀察到外周MDSC 的下調(diào)和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 (TIL) 計數(shù)增加。2. First-in-class的RAD51抑制劑CYT-0851同源重組 (HR) 是修復(fù) DNA 雙鏈斷裂 (DSB) 必不可少的高保真性機(jī)制。RAD51蛋白對修復(fù)受損的DNA至關(guān)重要，RAD51蛋白在斷裂處與DNA結(jié)合，并將其包裹在蛋白鞘中，完成修復(fù)過程中必不可少的第一步。在許多正常細(xì)胞的細(xì)胞核中，RAD51蛋白與其他許多蛋白相互作用，包括BRCA1/BRCA2，以修復(fù)受損的DNA。在數(shù)據(jù)截止日期 (DCO，2020年12月8日)，23例晚期癌癥患者（肉瘤：n=8；乳腺：n=4；非霍奇金淋巴瘤：n=5；胰腺：n=3；卵巢：n=2；粘液表皮樣癌：n=1) 被納入6個隊列（15 mg、20 mg、30 mg和45 mgBID；90 mg和130 mg QD），尚未報告劑量限制性毒性。在DCO之前，10例患者的反應(yīng)可評估的。兩例接受45 mgBID治療超126天和250天的DLBCL (-74%) 和粘液纖維肉瘤 (-30%) 患者根據(jù)Lugano和RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)顯示PR。另外，1例胰腺癌（-19%）和1例濾泡性淋巴瘤（-42%）在接受45mg BID治療時獲得SD，并且腫瘤縮小持續(xù)在111天和99天以上。CYT-0851是First-in-class的RAD51抑制劑，具有良好的耐受性。6例患者 (26.1%)經(jīng)歷了CYT-0851相關(guān)的不良事件，但只有1/2級惡心 (n=3,13%)和便秘 (n=2,8.7%)的患者數(shù)量在1例以上。CYT-0851是第一種在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤中均具有臨床活性的DNA 損傷修復(fù) (DDR) 治療劑。3. First-in-class人源化IgG4單體COM701COM701是一種新型的First-in-class人源化IgG4單克隆抗體，可與含有脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域 (PVRIG)高親和力結(jié)合，阻斷其與其配體 PVRL2 的相互作用。阻斷 PVRIG可增強(qiáng)T/NK細(xì)胞的活化，并在小鼠模型中抑制腫瘤生長。COM701雖然多次登錄ASCO，但更多是臨床實驗設(shè)計和動態(tài)預(yù)告。本次，COM701帶來了針對晚期實體惡性腫瘤的早期臨床數(shù)據(jù)。在招募的51名DLT可評估患者中：A組（COM701 單劑量遞增）8個隊列納入16例患者（0.01-20mg/kg，IV Q3/4 wks）；B組（COM7010.3-20 mg/kg + nivolumab (NIVO) 360 mg/480 mg；IV Q3/Q4wks）5個隊列共納入15例患者。A組或B組均未報告DLT?？鼓[瘤活性方面，A組（隊列8），1例鉑耐藥的原發(fā)性腹膜癌患者已確認(rèn)PR并持續(xù)14個月。B組（COM70110 mg/kg + NIVO 480 mg，IV Q4 wks），1例先前最后接受NIVO治療的肛門鱗狀細(xì)胞癌（SCCA）確認(rèn)CR，并持續(xù) 18 個月。此外，多例不同瘤種患者獲得SD。4. 進(jìn)度最快的國產(chǎn)ADC緯迪西妥單抗隨著ADC技術(shù)的進(jìn)展，ADC藥物也在不斷突破，甚至顛覆先前的治療概念。RC48作為Her2靶向ADC，在Her2陽性瘤種中不斷拓展，甚至向Her低表達(dá)進(jìn)階。RC48在本屆會議上，同樣有多項進(jìn)展匯報，包括一項針對HER2陽性和HER2低表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的匯總分析。我們不妨從中窺探，RC48在靶標(biāo)不同表達(dá)水平下的治療差異。該分析涉及C001 CANCER (NCT02881138) 和C003CANCER (NCT03052634) 兩項研究。數(shù)據(jù)截止日（2020年12月31日），共有118例女性乳腺癌患者入組并接受了RC48-ADC治療。70例患者 (59.3%) 為HER2陽性，48例(40.7%)為HER2低表達(dá)。在HER2低表達(dá)亞組中，ORR和mPFS分別為39.6%和5.7個月。IHC 2+/FISH-（HER2陽性）患者的ORR和mPFS分別為42.9%(15/35)和5.7個月。對于IHC 1+患者（Her2低表達(dá)），即使COVID-19大流行導(dǎo)致一些治療推遲，ORR也達(dá)到30.8%(4/13)。可以看出，RC48-ADC在HER2陽性和HER2低表達(dá)亞組分析中，相同治療劑量下（2.0mg/kg）的ORR（42.9% vs39.6%）和mPFS(5.7 vs 5.7 m)顯示出相對一致的療效潛力。5. PD-L1/CTLA-4雙抗KN046一線治療NSCLCKN046是一種新型PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，可阻斷PD-L1與PD-1/CD80、CTLA-4與CD80/CD86的相互作用。ASCO會議上，繼續(xù)報告針對初治IV期 NSCLC 患者的療效和安全性，符合條件的患者可接受KN046聯(lián)合含鉑化療。截至2021年1月19日，87例患者入組，其中83例患者具有腫瘤PD-L1表達(dá)數(shù)據(jù)（PD-L1 ≥1%：55.4%；PD-L1<1%：44.6%)。33.3%的患者繼續(xù)接受研究治療，66.7%的患者因疾病進(jìn)展 (27.6%)、TEAE(13.8%)、死亡 (9.2%) 和其他原因 (16%) 停止治療。在81例可評估療效的患者中，ORR為50.6%，DCR為87.7%, mPFS為5.9 , mOS未達(dá)到，12個月和15個月的OS率為74.9%。非鱗NSCLC患者（n=8）ORR 和DCR分別為45.8%和89.6%，鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者(n=33)ORR和DCR分別為57.6%和84.8%。在PD-L1≥1%的患者中，mPFS為6.7個月（PD-L1≥1%的鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者為10.8個月）。
與之相對應(yīng)，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（PD-1+CTLA4）治療PD-L1≥1%的IV期或復(fù)發(fā)NSCLC研究（CheckMate227）中，mOS為 17.1 個月;阿替利珠單抗（PD-L1）單藥治療IV非鱗或鱗狀NSCLC的研究（IMpower110）中，mOS達(dá)到20.2個月。多數(shù)雙特異性抗體在擁有了先進(jìn)治療機(jī)制之后，能否在臨床中顯示超越單抗或聯(lián)合治療的臨床獲益，仍需持續(xù)關(guān)注。
本文來源于醫(yī)藥魔方；智通財經(jīng)編輯：文文。
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