歌禮制藥-B(01672)：非酒精性脂肪性肝炎和乙肝領(lǐng)域四篇臨床和臨床前研究摘要入選2021年歐洲國(guó)際肝病大會(huì)壁報(bào)展示

智通財(cái)經(jīng)APP訊，歌禮制藥-B(01672)發(fā)布公告，公司在非酒精性脂肪性肝炎和乙肝領(lǐng)域的四篇臨床和臨床前研究摘要入選2021年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)年會(huì)暨國(guó)際肝病大會(huì)(The International Liver Congress? 2021, ILC 2021)的壁報(bào)展示。以下為4篇摘要的概要信息：

1. 標(biāo)題：肝臟靶向THR-β激動(dòng)劑ASC41口服片具有顯著降脂作用：一項(xiàng)I期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照單劑量和多劑量遞增研究

類別：非酒精性脂肪性肝病治療

結(jié)果：在單劑量遞增的研究中，隨著給藥劑量從1mg到20mg，ASC41的藥代動(dòng)力學(xué)特征呈線性關(guān)系，且在高達(dá)20mg的劑量組中仍表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。在多劑量遞增的臨床研究中，經(jīng)過14天每日口服一次ASC41片劑治療后，給藥組受試者的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和甘油叁酯(TG)指標(biāo)相對(duì)安慰劑組表現(xiàn)出具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的降低。

在14天治療中，ASC41在所有劑量組中無3級(jí)或以上不良事件、嚴(yán)重不良事件或提前停藥事件發(fā)生。在14天每日口服一次ASC41片劑的研究中，隨著給藥劑量從 1mg增加到5mg，ASC41片劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征呈線性關(guān)系。

結(jié)論：這些數(shù)據(jù)支持ASC41在非酒精性脂肪性肝炎適應(yīng)癥上開展后期臨床試驗(yàn)。

2. 標(biāo)題：選擇性THR-β激動(dòng)劑ASC41對(duì)高脂飲食導(dǎo)致患有非酒精性脂肪性肝炎的大鼠非酒精性脂肪性肝活動(dòng)積分和肝纖維化評(píng)分的顯著改善

類別：非酒精性脂肪性肝病治療

結(jié)果：ASC41對(duì)改善肝脂肪變性、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、氣球樣變和非酒精性脂肪肝活動(dòng)積分(NAS)呈劑量依賴性。1.5mg/kg和4.5mg/kg劑量的ASC41相比較5mg/kg劑量的MGL3196劑量顯著改善NAS積分，兩者間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ASC41在0.5mg/ kg時(shí)，NAS積分降低23.9%，肝纖維化評(píng)分降低14.4%，與5mg/kg時(shí)的MGL196相當(dāng)。ASC41在1.5mg/kg和4.5mg/kg時(shí)均顯示出血清低密度脂蛋白的顯著降低。

結(jié)論：ASC41對(duì)高脂飲食導(dǎo)致患有非酒精性脂肪性肝炎的大鼠可以降低NAS和肝臟纖維化評(píng)分。目前的療效數(shù)據(jù)支持ASC41開展后期臨床試驗(yàn)。

3. 標(biāo)題：新型非甾體FXR激動(dòng)劑ASC42對(duì)高脂飲食導(dǎo)致的患有非酒精性脂肪性肝炎小鼠非酒精性脂肪性活動(dòng)積分和肝纖維化評(píng)分的顯著改善

類別：非酒精性脂肪性肝病治療

結(jié)果：ASC42對(duì)改善肝脂肪變性、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、氣球樣變和非酒精性脂肪肝活動(dòng)積分(NAS)呈劑量依賴性。與30mg/kg的奧貝膽酸相比，30mg/kg的ASC42顯示出更高的NAS積分降低(P <0.001)。ASC42在3mg/kg時(shí)顯示NAS積分降低46.2%，肝纖維化降低15.2%，與30mg/kg奧貝膽酸相當(dāng)。在ASC42治療的小鼠中，肝臟中的甘油叁酯呈劑量比例下降。

結(jié)論：ASC42對(duì)高脂飲食導(dǎo)致患有非酒精性脂肪性肝炎的小鼠可以降低NAS積分和肝臟纖維化評(píng)分。這些數(shù)據(jù)支持ASC42開展后期臨床試驗(yàn)。

4. 標(biāo)題：新型非甾體FXR激動(dòng)劑ASC42對(duì)動(dòng)物體內(nèi)和體外HBsAg和HBV pgRNA有顯著抑制作用

類別：病毒性肝炎

結(jié)果：在原代人肝細(xì)胞(PHH)模型中，對(duì)照化合物恩替卡韋(ETV)對(duì)HBV DNA 具有預(yù)期的抑制活性，但對(duì)HBV pgRNA和HBsAg無抑制作用，而ASC42對(duì) HBsAg、HBV pgRNA和HBV DNA呈劑量依賴性抑制，EC50分別為0.79μM、 0.09μM和0.62μM(圖1A-D)。在AAV/HBV小鼠模型中，ETV (0.1mg/kg)單藥治療后，小鼠血漿HBV DNA明顯下降，HBV pgRNA和HBsAg無明顯下降，ASC42 對(duì)小鼠血漿中HBV pgRNA、HBsAg、HBV DNA具有劑量依賴性抑制作用。與溶媒對(duì)照組相比，ASC42高劑量組(60mg/kg)分別降低HBV pgRNA、HBsAg和HBV DNA 0.60 log10拷貝╱μl (P<0.01)、0.38 log10 IU/μl (P=0.002)和0.77 log10拷貝╱μl (P<0.05)(圖1E-F)。

結(jié)論：FXR激動(dòng)劑ASC42對(duì)HBV DNA、HBV pgRNA和HBsAg具有明顯的抑制作用，提示ASC42對(duì)乙型肝炎具有臨床治癒的潛力。這一結(jié)果支持ASC42在人體中進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)。