布局mRNA技術(shù)賽道，復(fù)星醫(yī)藥（02196）國(guó)際化之路越走越寬

面對(duì)新冠疫情這場(chǎng)全球性的公共衛(wèi)生事件，疫苗何時(shí)上市，何時(shí)可以接種，關(guān)系著全球經(jīng)濟(jì)2021年乃至之后多年的發(fā)展動(dòng)向。目前已有包括滅活疫苗、腺病毒載體疫苗及mRNA核酸疫苗三種技術(shù)路線的疫苗獲批使用，同時(shí)還有包括重組蛋白疫苗和減毒流感病毒疫苗在內(nèi)的多種技術(shù)路徑疫苗在開展臨床階段，其中mRNA疫苗技術(shù)路徑代表著最新的技術(shù)方向，也是目前全球范圍內(nèi)使用最廣泛的一款新冠疫苗，在mRNA新冠疫苗方面，目前在國(guó)內(nèi)臨床進(jìn)度最快的藥企無疑是BioNTech的大中華區(qū)合作伙伴復(fù)星醫(yī)藥(02196、600196.SH)。

眼光獨(dú)到，參與mRNA疫苗研發(fā)

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，近日，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告稱，公司與BioNTech合作的mRNA新冠疫苗BNT162b2，獲香港特別行政區(qū)的緊急使用認(rèn)可。值得一提的是，在緊急使用之前，2020年12月，香港特區(qū)政府就宣布向復(fù)星采購(gòu)最多750萬劑mRNA新冠疫苗，首批100萬劑量疫苗預(yù)計(jì)最2月下旬抵港。

在此之前，BNT162b2已在美國(guó)、英國(guó)、歐盟等全球超過50個(gè)國(guó)家和地區(qū)授權(quán)使用，并且它也是目前人類醫(yī)療史上針對(duì)一種全新的病毒開發(fā)速度最快的一款疫苗。

之所以能在全球快速推進(jìn)大規(guī)模接種，也得益于這款疫苗具有較好的有效性和安全性。數(shù)據(jù)顯示，在為43000多個(gè)受試者當(dāng)中進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果表明，其在預(yù)防新冠病毒的有效性達(dá)到95%以上，而且在65歲以上的受試者當(dāng)中具有94%以上的有效性，也就是它在普通人群和老年人群當(dāng)中有效性都是很好的，并且它有非常好的耐受性。關(guān)于不良反應(yīng)，迄今為止，該研究的數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會(huì)尚未報(bào)告與疫苗相關(guān)的任何嚴(yán)重的安全隱患，具有3級(jí)不良反應(yīng)的參與者的水平非常小，頭痛和發(fā)燒為2%，疲勞為3.8%。

除此之外，在針對(duì)病毒毒株變異情況，臨床數(shù)據(jù)表明，在過往的試驗(yàn)中接受過BNT162b2疫苗的各年齡組受試者血液中的抗體可以中和大約20種病毒的突變株，包括來自英國(guó)的更具傳染性的B.1.1.7株。

2020年全球經(jīng)濟(jì)因新冠肺炎蒙受重大損失，一年多過去了，全球仍舊有大量的國(guó)家尚未擺脫新冠的陰霾，要使經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇，大規(guī)模接種疫苗勢(shì)在必行。2020年1月12日，中國(guó)率先向世界公開分享新冠病毒基因序列后，不少全球頂尖醫(yī)藥公司投入到研發(fā)新冠疫苗的行列，包括阿斯利康、默沙東、強(qiáng)生等，從目前的審評(píng)和接種進(jìn)度來看復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech及輝瑞共同研發(fā)的該款mRNA新冠疫苗BNT162b2無疑走在前列。

在去年此時(shí)，新冠疫情仍在蔓延，疫苗的開發(fā)尚在起步階段，所有的一切都是未知的，而彼時(shí)的復(fù)星醫(yī)藥除了在全球醫(yī)療物資捐贈(zèng)、呼吸機(jī)及負(fù)壓救護(hù)車、核酸檢測(cè)試劑盒開發(fā)等深度參與全球抗疫工作外，堅(jiān)定選擇了疫苗作為應(yīng)對(duì)疫情的終極武器。

“我們的合作伙伴BioNTech在1月中旬就啟動(dòng)了全球疫苗研發(fā)計(jì)劃，命名為‘光速計(jì)劃’。復(fù)星醫(yī)藥也是緊跟光速，我們?cè)?月29日就和BioNTech進(jìn)行了第一次電話會(huì)，也是基于雙方對(duì)疫情的判斷和大局觀，很快就確定了合作意向，隨后復(fù)星醫(yī)藥這邊也是通過美國(guó)和中國(guó)兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的合作，兩天之內(nèi)啟動(dòng)了在中國(guó)的研發(fā)臨床計(jì)劃?！睆?fù)星醫(yī)藥高級(jí)副總裁、研發(fā)中心總裁兼首席醫(yī)學(xué)官回愛民博士說起1年前的合作經(jīng)歷，仍歷歷在目。

就在復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech首次接觸六周后，2020年3月13日，雙方正式簽署合作協(xié)議，復(fù)星醫(yī)藥成為BioNTech在中國(guó)的戰(zhàn)略合作伙伴，共同在中國(guó)大陸及港澳臺(tái)地區(qū)開發(fā)、商業(yè)化基于其專有的mRNA技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的、針對(duì)新型冠狀病毒的疫苗產(chǎn)品。自雙方合作以來，復(fù)星醫(yī)藥就深度參與到mRNA疫苗研發(fā)中，除了與合作方全面深入探討研發(fā)計(jì)劃，完成中國(guó)境內(nèi)臨床試驗(yàn)，還設(shè)計(jì)并與中國(guó)研究單位完成了包括BNT162b1和BNT162b2在內(nèi)的多個(gè)mRNA獲選疫苗的動(dòng)物攻毒試驗(yàn)、并及時(shí)與合作方分享。

與此同時(shí)，復(fù)星醫(yī)藥也積極推進(jìn)國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)工作。目前，公司正在中國(guó)江蘇泰州和漣水啟動(dòng)首選候選mRNA核酸疫苗BNT162b2的II期臨床試驗(yàn)，“11月下旬，我們開始了BNT162b2的二期臨床試驗(yàn)，復(fù)星醫(yī)藥已完成該疫苗的II期臨床橋接試驗(yàn)的入組及全部免疫程序，共960名受試者接受了2劑接種并至少隨訪半個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)?！被貝勖癫┦吭诖饲暗男侣劙l(fā)布會(huì)上表示。

鑒于目前國(guó)內(nèi)的疫情已經(jīng)得到很好控制，理論上不具備做3期大規(guī)模臨床試驗(yàn)的條件，且該款疫苗在海外的全球3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到有效性終點(diǎn)，并在英國(guó)、美國(guó)、歐盟及加拿大等50多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批使用，復(fù)星醫(yī)藥計(jì)劃以橋接試驗(yàn)結(jié)果結(jié)合BNT162b2于海外進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果向CDE報(bào)批上市?！盁o論是通過緊急使用，有條件上市或其他上市途徑，我們希望該款疫苗能盡快在中國(guó)大陸獲批上市應(yīng)用?！被貝勖裾f道。

值得一提的是，mRNA技術(shù)平臺(tái)更像是一個(gè)藥物輸送平臺(tái)，它在進(jìn)入人體細(xì)胞后開始表達(dá)相應(yīng)的蛋白質(zhì)分子，而這個(gè)蛋白質(zhì)分子才是真正的具有治療作用的藥物。新冠疫情之前，尚未有一款mRNA疫苗獲批上市，一旦復(fù)星醫(yī)藥與BioNTech合作的這款mRNA疫苗在中國(guó)大陸獲批上市，其商業(yè)價(jià)值不僅僅只是開發(fā)新冠疫苗這么簡(jiǎn)單而已，而是劃時(shí)代的疫苗，未來復(fù)星醫(yī)藥完全有機(jī)會(huì)將此技術(shù)運(yùn)用于開發(fā)新的疫苗品種當(dāng)中，豐富公司的研發(fā)管線，進(jìn)一步提升公司的價(jià)值。

創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)，重磅產(chǎn)品頻頻走出去

作為一家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的藥企，復(fù)星醫(yī)藥持續(xù)完善“仿創(chuàng)結(jié)合”的藥品研發(fā)體系，打造了小分子創(chuàng)新藥、高價(jià)值仿制藥、生物藥、細(xì)胞治療等國(guó)際研發(fā)平臺(tái)。其生物藥平臺(tái)復(fù)宏漢霖的研發(fā)管線不斷豐富，且在諸多的研發(fā)靶點(diǎn)中，目前已有多個(gè)產(chǎn)品近期可商業(yè)化。如HLX01(利妥昔單抗)、HLX03(阿達(dá)木單抗)以及HLX04(貝伐珠單抗)。2020年未，復(fù)星醫(yī)藥生物藥平臺(tái)捷報(bào)頻傳，2020年12月7日，復(fù)宏漢霖(2696.HK)宣布，其自主開發(fā)和生產(chǎn)的阿達(dá)木單抗?jié)h達(dá)遠(yuǎn)? HLX03正式獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市，用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病的治療。該產(chǎn)品是繼首個(gè)國(guó)產(chǎn)生物類似藥漢利康?、首個(gè)中歐雙批國(guó)產(chǎn)單抗生物類似藥漢曲優(yōu)?(歐盟商品名：Zercepac?)之后，復(fù)宏漢霖第三款在國(guó)內(nèi)成功上市的單抗生物藥，也是公司首款治療自身免疫疾病的產(chǎn)品。

阿達(dá)木單抗主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的治療。2019年，原研藥修美樂(阿達(dá)木單抗)全球營(yíng)收192.69億美元，是全球銷售額最高的藥品。2020年前三季度，修美樂(阿達(dá)木單抗)全球銷售額達(dá)到146.8億美元(折合965.1億元人民幣)，同比增長(zhǎng)3.0%。

縱觀國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，根據(jù)國(guó)盛證券預(yù)測(cè)，我國(guó)自身免疫疾病患者超1600萬人，相比于美國(guó)TNF-α藥物滲透率10%來說，我國(guó)滲透率僅1%;到2030年，阿達(dá)木單抗類似物規(guī)模有望達(dá)到47億元。

目前，百奧泰、海正藥業(yè)、信達(dá)生物的阿達(dá)木單抗類似物已經(jīng)上市，復(fù)宏漢霖的HLX03成為第四個(gè)上市的阿達(dá)木單抗類似物。

對(duì)于創(chuàng)新藥來說，不僅研發(fā)能力重要，銷售能力也十分重要，截至2020年中報(bào)，復(fù)星醫(yī)藥已經(jīng)擁有5800人的自營(yíng)銷售團(tuán)隊(duì)，隨著HLX03的上市，該產(chǎn)品也會(huì)快速為公司帶來業(yè)績(jī)。

除了國(guó)內(nèi)有多款重磅產(chǎn)品即將商業(yè)化以外，國(guó)際化方面，近期復(fù)星醫(yī)藥的創(chuàng)新研發(fā)能力也獲得國(guó)際領(lǐng)先藥企的認(rèn)可。

2020年11月1日，復(fù)星醫(yī)藥的控股子公司復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥授予Lily(禮來)在除中國(guó)大陸、香港及澳門特別行政區(qū)外所有國(guó)家及地區(qū)，在許可領(lǐng)域內(nèi)(包括診斷、預(yù)防、改善及治療人類或動(dòng)物的任何疾病或癥狀在內(nèi)的所有用途)，關(guān)于BCL-2選擇性小分子抑制劑FCN-338的獨(dú)家研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的權(quán)利。

本次合作不僅約定了首付款、里程碑款，還約定了4%-8%的銷售提成。這也意味著復(fù)星醫(yī)藥在國(guó)際化的道路上又邁出了重要的一步。根據(jù)禮來(LLY.N)2019年年報(bào)顯示，禮來的銷售網(wǎng)絡(luò)覆蓋約120個(gè)國(guó)家及地區(qū)。

和禮來合作不久后，2020年11月25日，子公司復(fù)宏漢霖(02696)宣布與Binacea訂立許可及共同開發(fā)協(xié)議。據(jù)此，復(fù)宏漢霖就其HLX35(針對(duì)EGFR和4-1BB雙靶點(diǎn)的雙特異性抗體)(許可產(chǎn)品)向Binacea授出一項(xiàng)許可，供后者于全球范圍(除大中華地區(qū)以外)就HLX35研究、開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化用于任何適應(yīng)癥的治療、預(yù)防、治愈或管理(許可領(lǐng)域)。

綜上來看，復(fù)星醫(yī)藥是最早探索國(guó)際合作的國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)之一，也是迄今為止全球資源整合最為成功的國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)，具備國(guó)際合作和全球運(yùn)營(yíng)整合能力。在引進(jìn)來方面，公司眼光獨(dú)到，mRNA技術(shù)路線的疫苗潛在商業(yè)價(jià)值巨大，未來公司可以更好的將這一技術(shù)運(yùn)用在開發(fā)其他的疫苗上;同時(shí)公司豐富的研發(fā)管線，又很好的支撐公司產(chǎn)品走出去，增強(qiáng)全球生物藥市場(chǎng)上的話語權(quán)和競(jìng)爭(zhēng)力。也正因?yàn)閺?fù)星醫(yī)藥的多年國(guó)際化布局積累以及堅(jiān)持創(chuàng)新研發(fā)理念，才有了今天的成果。