中金首席訪談：核酸藥物時(shí)代來臨

近年，核酸藥物的開發(fā)取得了較大的進(jìn)展，多款藥物已獲批上市，多款潛在的重磅藥物于近期公布了臨床數(shù)據(jù)，核酸藥物領(lǐng)域的并購、產(chǎn)品引進(jìn)的交易也層出不窮，公共衛(wèi)生事件之后，mRNA疫苗的開發(fā)也受到較多關(guān)注。什么是核酸藥物，主要涉及哪些領(lǐng)域？核酸藥物的研究和發(fā)現(xiàn)歷程是怎樣的？它有哪些優(yōu)勢，又面臨哪些機(jī)遇和挑戰(zhàn)？我們邀請(qǐng)到中金公司研究部醫(yī)療健康行業(yè)首席分析師鄒朋，對(duì)投資者關(guān)心的問題進(jìn)行解答。

核酸存在所有的生命體中，被認(rèn)為是遺傳信息的載體，用于轉(zhuǎn)錄、翻譯為蛋白質(zhì)，這也是遺傳中心法則所講的過程，因此核酸是生物的最基本組成物質(zhì)和生物學(xué)研究的基礎(chǔ)物質(zhì)。

過去大家在設(shè)計(jì)藥物的時(shí)候，主要都是在蛋白質(zhì)層面去設(shè)計(jì)，尋找一個(gè)小分子化藥或者抗體對(duì)靶點(diǎn)蛋白的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。

但隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)DNA、RNA的的功能的認(rèn)知不斷完善，人們開始嘗試在核酸水平進(jìn)行藥物的設(shè)計(jì)，即用核酸作為藥物去調(diào)節(jié)目標(biāo)核酸的水平，從而調(diào)節(jié)下游蛋白質(zhì)的表達(dá)，即為核酸藥物；在核酸藥物中，目前大家基本都在用RNA去做藥物的研發(fā)，所以也被稱為RNA藥物，或RNA therapeutics。

核酸藥物的研究和發(fā)現(xiàn)其實(shí)經(jīng)歷了一個(gè)比較較長的歷程了。mRNA作為遺傳信息傳遞的載體于1961年被發(fā)現(xiàn)，其由DNA轉(zhuǎn)錄而來并指導(dǎo)蛋白質(zhì)的翻譯；1978年哈佛大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)用一段互補(bǔ)的核苷酸鏈可以抑制RSV病毒的復(fù)制活動(dòng)，即ASO（antisense oligonucleotide，反義核酸）的概念；1990年Science和Nature分別報(bào)道了在體外篩選出可以與目標(biāo)蛋白分子親和力較強(qiáng)的RNA鏈，即為RNA aptamer或者成為RNA適配體；同年發(fā)現(xiàn)在給小鼠體內(nèi)注射mRNA可以使其表達(dá)相應(yīng)的蛋白；1998年第一款A(yù)SO藥物獲批；同年RNAi（RNA interference，RNA干擾）的作用機(jī)理被揭示；2004年第一款RNA aptamer藥物獲批；2018年第一款基于RNAi的藥物siRNA（small interfering RNA）獲批。

核酸藥物的研發(fā)經(jīng)歷過低谷。2010年前后核酸藥物因?yàn)槊庖咴院瓦f送系統(tǒng)的問題屢遭挫折，Novartis(NVS.US)和Roche中止了和Alnylam的合作，Pfizer(PFE.US)和Abbott(ABT.US)中止了RNA藥物的研究項(xiàng)目，2012年EMA由于肝臟和心血管的副作用拒絕了Mipomersen的上市申請(qǐng)，MSD于2014年將Sirna以低于原收購價(jià)的價(jià)格出售給Alnylam。

但關(guān)鍵技術(shù)的突破促進(jìn)了核酸藥物的發(fā)展。其中較為重要的是核苷酸的化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)的應(yīng)用，通過對(duì)核苷酸進(jìn)行化學(xué)修飾可以提高核酸分子的穩(wěn)定性并降低其免疫原性，遞送系統(tǒng)技術(shù)的發(fā)展在使得避免核酸藥物被核酸酶降解的同時(shí)提升其進(jìn)入細(xì)胞的效率。關(guān)鍵技術(shù)的突破和持續(xù)不斷的研究使得核酸藥物產(chǎn)業(yè)繼續(xù)蓬勃發(fā)展。

小分子化藥和抗體藥物通過與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合發(fā)揮治療作用，但可成藥的靶點(diǎn)蛋白數(shù)量有限。自上世紀(jì)80年代后，基于靶點(diǎn)的新藥研發(fā)逐漸展開，并發(fā)現(xiàn)了大量的新藥；傳統(tǒng)的小分子化藥和抗體藥物均是通過與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合而發(fā)揮藥理作用，靶點(diǎn)蛋白可以是酶、受體、離子通道等。盡管小分子化藥有易生產(chǎn)、可口服給藥、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)更佳、易通過細(xì)胞膜等優(yōu)勢，但是其研發(fā)受到靶點(diǎn)可成藥性（druggable，與靶點(diǎn)蛋白是否有合適的口袋結(jié)構(gòu)、大小、深淺、極性等有關(guān)）的限制；據(jù)Nature 2018的一篇文章報(bào)道 ，人類基因組中共有~20,000種編碼蛋白質(zhì)的基因，其中僅有3,000種是可以成藥的，且只有700種有相應(yīng)的藥物研發(fā)出來（以小分子化藥為主）。

抗體類藥物可作用的靶點(diǎn)位置受到限制。在小分子藥物之后，以抗體藥物為主的生物藥逐漸出現(xiàn)，與小分子化藥相比，抗體藥物可作用的靶點(diǎn)蛋白種類更多，且可通過蛋白質(zhì)工程技術(shù)提升其親和性降低毒性等。但是抗體類藥物擁有分子結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜、生產(chǎn)成本更高、通常需通過注射給藥等劣勢，并且抗體藥物通常只能與細(xì)胞膜表面或細(xì)胞外的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，使得其應(yīng)用受到一定限制。

相比之下，核酸類藥物擁有明顯的優(yōu)勢。核酸類藥物可基于堿基互補(bǔ)原理對(duì)表達(dá)相關(guān)蛋白質(zhì)的基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，如ASO、siRNA、miRNA、saRNA等，而非與靶點(diǎn)蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)合，且通過合適的遞送系統(tǒng)可使其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，因此核酸藥物可避免傳統(tǒng)小分子化藥和抗體類藥物面臨的不可成藥靶點(diǎn)的限制問題，而且對(duì)胞內(nèi)外和細(xì)胞膜蛋白均可發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。同時(shí)，多數(shù)核酸類藥物的作用基礎(chǔ)是堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，只需知道靶基因的堿基序列，核酸藥物的序列設(shè)計(jì)就十分容易，化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與序列的設(shè)計(jì)是相對(duì)獨(dú)立的；相比之下，小分子和抗體藥物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過程中，對(duì)活性、PKPD等性質(zhì)的優(yōu)化均需要對(duì)結(jié)構(gòu)做改動(dòng)，需要花費(fèi)大量的工作。

外源核酸藥物想要進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用，需要克服重重阻礙，這些阻礙曾經(jīng)也使得核酸藥物的研發(fā)遇到難題，但隨著新技術(shù)的發(fā)展，部分難題已經(jīng)有較好的解決辦法。

1）需要避免被快速清除并延長半衰期。這個(gè)可以通過PEG化降低腎臟清除速率，或者制成納米粒結(jié)構(gòu)（通常在10–200 nm），可使其高于腎臟清除的分子量界限。

2）需要避免被核酸酶降解。核苷酸的化學(xué)修飾可降低核酸藥物對(duì)核酸酶的敏感性，制成納米粒結(jié)構(gòu)可以避免核酸藥物在遞送過程中與核酸酶直接接觸。

3）需要提高核酸藥物在組織中的滲透性。納米粒結(jié)構(gòu)可使得提高核酸藥物在肝臟，脾臟或腫瘤等組織中的滲透性。對(duì)遞送系統(tǒng)進(jìn)行修飾可以增強(qiáng)核酸藥物在靶組織的攝取效率。

4）提高與靶細(xì)胞結(jié)合和細(xì)胞攝取效率。這個(gè)通過對(duì)遞送系統(tǒng)進(jìn)行修飾（如肽、適配體、抗體等）可以使得核酸藥物與特定靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合。

5）改善內(nèi)吞體逃逸的效率?，F(xiàn)在核酸藥物內(nèi)吞體逃逸的比例還比較低，可以通過對(duì)在核酸藥物中加入可以增強(qiáng)內(nèi)吞體逃逸的結(jié)構(gòu)進(jìn)行一定程度的改善，包括多肽、聚合物、可離子化的脂質(zhì)等。

我們認(rèn)為核酸藥物有望成為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類型藥物。隨著臨床的推進(jìn)和相關(guān)技術(shù)的成熟，近年核酸藥物獲批速度明顯加快，且目前眾多不同種類核酸藥物正在進(jìn)入或已經(jīng)在不同的臨床階段，其適應(yīng)癥也在更加廣泛化，甚至治愈部分疾?。晃覀冾A(yù)計(jì)，隨著更多困難被克服，將會(huì)有更多核酸藥物得到臨床應(yīng)用，我們預(yù)計(jì)核酸藥物有望成為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類型藥物。

挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存。核酸藥物的研發(fā)也面臨著挑戰(zhàn)，目前已經(jīng)獲批的藥物的適應(yīng)癥多與肝臟等核酸藥物容易聚集的組織相關(guān)（low-hanging fruit）或進(jìn)行局部遞送給藥，未來應(yīng)該通過遞送技術(shù)的改進(jìn)將其擴(kuò)展至核酸藥物更難到達(dá)的組織，以進(jìn)一步擴(kuò)展其適應(yīng)癥范圍；而且目前核酸藥物在細(xì)胞攝取效率、靶向遞送、內(nèi)吞體逃逸等方面仍面臨著瓶頸，我們預(yù)計(jì)上述問題的改善將會(huì)引導(dǎo)核酸藥物的發(fā)展進(jìn)入新的階段。

核酸藥物有很多種不同的技術(shù)路線：

最先上市的藥物是ASO，也叫反義核酸，也是目前核酸藥物領(lǐng)域里面獲批藥物數(shù)量最多的種類，目前已經(jīng)獲批的13款核酸藥物中有7款均為ASO類藥物，ASO是一種單鏈、寡核苷酸，通常包含15-25個(gè)核苷酸，ASO是通過與互補(bǔ)的mRNA結(jié)合使得mRNA降解或組織mRNA的翻譯等來起到治療的作用。

siRNA是核酸藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。自1998年RNAi的機(jī)理被揭示之后，RNAi藥物的研發(fā)在過去20余年中經(jīng)歷了快速的發(fā)展，其可以誘導(dǎo)基因沉默的發(fā)生，所以被稱為siRNA，通常20-25對(duì)核苷酸的長度，2018年和2019年分別有1款siRNA藥物獲批，2020年2款siRNA藥物獲批，同時(shí)還有眾多siRNA藥物在研發(fā)中。

還有mRNA，mRNA在此次公共衛(wèi)生事件中得到了大家非常多的關(guān)注，目前FDA授權(quán)EUA的兩個(gè)新冠疫苗均是mRNA疫苗。理論上mRNA擁有合成任意一種蛋白的潛能，因此mRNA可作為蛋白質(zhì)補(bǔ)充或替代療法治療多種疾病；且一個(gè)mRNA可以表達(dá)多種蛋白質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)聯(lián)合用藥；在靶點(diǎn)得到確證之后，mRNA藥物/疫苗的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)速度非常之快。

此外，還有Aptamer、microRNA、saRNA等路線的核酸藥物都在研發(fā)中。

好的，1990年，Wolff等人發(fā)現(xiàn)在小鼠肌肉組織中注射含有特定基因的質(zhì)粒DNA或mRNA，小鼠組織局部會(huì)產(chǎn)生該基因編碼的蛋白產(chǎn)物，此后mRNA藥物/疫苗的研發(fā)也得到重視。理論上mRNA擁有合成任意一種蛋白的潛能，因此mRNA可作為蛋白質(zhì)補(bǔ)充或替代療法治療多種疾病；且一個(gè)mRNA可以表達(dá)多種蛋白質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)聯(lián)合用藥；而且在靶點(diǎn)得到確證之后，mRNA藥物/疫苗的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)速度非常之快。

目前去看，mRNA的研發(fā)多數(shù)集中在疫苗領(lǐng)域，有幾個(gè)原因；1）蛋白替代療法相比疫苗對(duì)蛋白表達(dá)量要求更高，而疫苗只需要相對(duì)更少量抗原的表達(dá)即可激活人體免疫系統(tǒng)；2）蛋白替代療法通常需要持續(xù)性的蛋白表達(dá)，因此可能需要頻繁給藥，而疫苗只需要少數(shù)幾次即可；3）mRNA分子本身具有免疫原性，更加有利于疫苗作用的發(fā)揮；4）蛋白替代療法需要蛋白質(zhì)進(jìn)行正確的翻譯后修飾，修飾過程在不同細(xì)胞可能有不同的結(jié)果，因此需要將mRNA遞送至正確的細(xì)胞中才能發(fā)揮較好的效果，而目前靶向遞送還較難實(shí)現(xiàn)。

除疫苗外，mRNA作為蛋白替代療法也在探索中。尤其是使用編碼抗體的mRNA進(jìn)行免疫治療，多款產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床前或臨床階段；相比于每次注射抗體一次性給藥，mRNA進(jìn)入人體后的翻譯可持續(xù)數(shù)天，因此有望降低給藥頻率；且mRNA可以進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，因此可以編碼針對(duì)細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的抗體；同時(shí)，mRNA可以編碼多種抗體，生產(chǎn)能夠編碼多種抗體的mRNA比直接生產(chǎn)多種抗體更加簡便。