創(chuàng)新+國際化，信達(dá)生物(01801)打造腫瘤、自身免疫、眼科領(lǐng)域多方位國內(nèi)領(lǐng)先生物藥公司
本文來自微信公眾號“國廣有話說”，作者：東吳證券醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)。
投資要點(diǎn)
信迪利單抗適應(yīng)癥擴(kuò)大在即，奠定PD-1市場領(lǐng)先地位：信迪利單抗自獲批以來，成為國內(nèi)首款納入醫(yī)保目錄的PD-1抑制劑。公司商業(yè)化能力得到驗(yàn)證，信迪利單抗在2019年取得了超10億的銷售額，即便2020年受衛(wèi)生事件影響，銷售額也將超過20億。同時信迪利單抗積極布局大適應(yīng)癥，研發(fā)進(jìn)度均處于國內(nèi)領(lǐng)先地位。其中兩項(xiàng)聯(lián)合化療一線治療非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥已提交NDA申請，此外尚有肝癌、胃癌以及食管癌等適應(yīng)癥處于臨床III期階段或即將報NDA，尤其肝癌一線聯(lián)合療法的臨床數(shù)據(jù)達(dá)到了優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)，有望在2021年獲批。我們預(yù)計(jì)，隨著信迪利單抗大適應(yīng)癥的進(jìn)一步獲批，將為銷售額的快速增長打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，預(yù)計(jì)信迪利單抗國內(nèi)的銷售額將于2020-2022年分別達(dá)到22.84、23.50、31.19億元。
創(chuàng)新藥管線布局寬廣，從小分子到細(xì)胞療法：信達(dá)生物(01801)積極布局創(chuàng)新藥領(lǐng)域的開發(fā)，目前在國內(nèi)腫瘤免疫療法領(lǐng)域保持領(lǐng)先地位，除了信迪利單抗上市以外，還有三款生物類似藥貝伐珠單抗、阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗已于近兩年獲批上市，有望占據(jù)一定的先發(fā)優(yōu)勢。除已上市藥品外，信達(dá)生物也從深度及廣度兩個方面積極布局創(chuàng)新藥研發(fā)。深度上積極拓寬信迪利單抗的適應(yīng)癥并布局了具有前瞻性的熱門靶點(diǎn)如CTLA-4（臨床III期）、PCSK9（臨床III期）、CD47（臨床II期）、OXM3（臨床II期）、OX40以及TIGIT等新興靶點(diǎn)。廣度上來講，信達(dá)生物從小分子、雙特異性抗體到細(xì)胞療法均有布局，且其研發(fā)布局以及臨床進(jìn)展均處于領(lǐng)先地位，未來成藥可期，有望為公司長期持續(xù)增長注入新鮮血液。
國際化戰(zhàn)略實(shí)現(xiàn)管線商業(yè)價值最大化：信達(dá)生物堅(jiān)持國際化+持續(xù)創(chuàng)新戰(zhàn)略，與多家國際公司建立深厚的合作關(guān)系。如與禮來在多個抗體藥的研發(fā)上達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議。與羅氏達(dá)成戰(zhàn)略合作，引進(jìn)其雙特異性T細(xì)胞抗體技術(shù)共同開發(fā)細(xì)胞治療以及雙特異性抗體。此外從Incyte引進(jìn)三款小分子藥物積極拓展化學(xué)藥市場。在積極License-in的同時，信達(dá)生物也堅(jiān)持“走出去”策略，將信迪利單抗的海外權(quán)益授予禮來，同時將貝伐珠單抗的海外權(quán)益授予Coherus。尤其以信迪利單抗的海外授權(quán)為標(biāo)桿，是首家將PD-1單抗的海外權(quán)益授予Big-Pharma的國內(nèi)藥企，后續(xù)有望每年向信達(dá)貢獻(xiàn)20~36億人民幣的凈利潤。
盈利預(yù)測與投資評級：我們預(yù)計(jì)2020-2022年，信達(dá)生物的收入分別為37.12、27.50、44.76億元，相應(yīng)增長率為254.4%、-25.9%、62.7%，并在2022年實(shí)現(xiàn)正式盈利?？紤]到公司屬于PD-1單抗頭部企業(yè)，PD-1單抗的海外權(quán)益將大幅增厚公司利潤，豐富的管線布局和海外合作有望帶來持續(xù)增長，首次覆蓋給予“買入”評級。
風(fēng)險提示：信迪利單抗新適應(yīng)癥臨床以及獲批進(jìn)度不及預(yù)期；PD-1競爭激烈，降價幅度過大。
1.信達(dá)生物：國內(nèi)領(lǐng)先的創(chuàng)新生物藥公司
1.1. 創(chuàng)新+國際化，打造國內(nèi)領(lǐng)先生物藥公司
信達(dá)生物由俞德超博士于2011年創(chuàng)立，公司致力于開發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤等重大疾病的創(chuàng)新生物藥。自成立以來，公司憑借自身的生物醫(yī)藥技術(shù)平臺以及多方合作的國際化運(yùn)營模式，在國內(nèi)眾多生物制藥公司中保持領(lǐng)先地位。截至目前，公司已經(jīng)建立起一條包括23個新藥品種的研發(fā)管線，覆蓋腫瘤、代謝疾病、自身免疫、眼科等多個疾病領(lǐng)域，其中4個產(chǎn)品已獲NMPA批準(zhǔn)上市（信迪利單抗注射液，商品名：達(dá)伯舒；貝伐珠單抗注射液，商品名：達(dá)攸同；阿達(dá)木單抗注射液，商品名：蘇立信；利妥昔單抗，商品名：達(dá)伯華），并有多個藥物進(jìn)入臨床III期或關(guān)鍵性臨床研究。值得一提的是，信迪利單抗已于2019年11月成功進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，截止2020H1是唯一進(jìn)入新版國家醫(yī)保目錄的PD-1單抗。
公司自成立以來，獲得全球多家知名創(chuàng)投基金的資本支持，并于2018年10月在香港聯(lián)交所主板順利上市。經(jīng)過幾次配售融資及禮來支付的信迪利單抗海外權(quán)益2億美金首付款，公司在手現(xiàn)金（含流動性金融資產(chǎn)）超過14億美金，完全可以保障未來4-5年內(nèi)的研發(fā)開支需求。
經(jīng)過上市及多輪融資后，截止2020年H1信達(dá)生物創(chuàng)始人俞德超博士共計(jì)持有公司約9.68%股份。此外，公司積極運(yùn)用股權(quán)激勵計(jì)劃來吸引、激勵高管及骨干人員，截至2018年12月31日，公司以0.017至1.342美元的行使價共計(jì)授出71,910,000股，合計(jì)占已發(fā)行股份總數(shù)的5.13%，計(jì)劃授出股份不超過公司已發(fā)行股份總數(shù)的10%。
1.2. 在研管線豐富，腫瘤、自身免疫、眼科領(lǐng)域多方位覆蓋
截至目前，信達(dá)已成功建立起一條包括23個新藥品種的在研產(chǎn)品管線，總計(jì)擁有超過50項(xiàng)處于臨床試驗(yàn)中的產(chǎn)品，覆蓋腫瘤、自身免疫、代謝以及眼底病等多個疾病領(lǐng)域。其中4個產(chǎn)品上市，6個品種獲批國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)，18個品種在臨床研究，2個產(chǎn)品進(jìn)入臨床III期（不含已在臺灣申報NDA的IBI-375）。
2. 在研管線布局寬廣：從小分子到CAR-T
信達(dá)生物依靠自身研發(fā)+License-in構(gòu)建了領(lǐng)先的研發(fā)管線，目前已覆蓋腫瘤、自身免疫、代謝以及眼底病等多個疾病領(lǐng)域。新藥的結(jié)構(gòu)形式從化學(xué)小分子藥到生物藥的單抗、雙抗、融合蛋白以及細(xì)胞療法（CAR-T），目前只有ADC分子暫未涉及。信達(dá)生物所布局的單抗藥物中，研發(fā)靶點(diǎn)基本涵蓋了當(dāng)前主流熱門靶點(diǎn)，除了已上市的PD-1（信迪利單抗）、VEGF-A（貝伐珠單抗）、TNF-α（阿達(dá)木單抗）和CD20（利妥昔單抗）之外，還布局了CTLA-4、CD47以及PCSK9等多個靶點(diǎn)，共占據(jù)已有上市藥品靶點(diǎn)中十大熱門靶點(diǎn)的6個。
2.1. PD-1/L1：信迪利單抗具備先發(fā)優(yōu)勢，幾大適應(yīng)癥布局明年可期
程序性死亡受體-1(Programmed death receptor-1，PD-1)是一種免疫共抑制分子，屬于CD28家族成員，是T細(xì)胞上主要存在的一種抑制性受體。其能夠與程序性死亡受體配體-1(Programmed death receptor ligand-1，PD-L1)相互作用，可抑制T細(xì)胞增殖、活化。在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞能夠通過多種免疫逃逸機(jī)制躲避機(jī)體免疫系統(tǒng)的殺傷，其中PD-1/PD-L1介導(dǎo)的免疫逃逸發(fā)揮至關(guān)重要的作用。有針對性地阻斷PD-1/PD-L1信號通路，可以解除腫瘤細(xì)胞對T淋巴細(xì)胞的抑制，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)對外來腫瘤細(xì)胞的識別殺傷作用。PD-1/PD-L1的單克隆抗體能夠有效阻斷PD-1與其配體之間的相互作用，延長T細(xì)胞的存活時間，從而更好地抑制腫瘤生長。截至目前，中國已上市8款PD-1/L1單克隆抗體藥物，信達(dá)生物的信迪利單抗作為國產(chǎn)第二個PD-1單抗率先在霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥獲批，同時布局多個大的適應(yīng)癥，有望在PD-1領(lǐng)域保持領(lǐng)先優(yōu)勢。
2.1.1.PD-1/L1市場空間廣闊，未來可期
自2018年起，中國腫瘤治療進(jìn)入了免疫時代，PD-1/L1抗體藥物帶來了全新的腫瘤治療模式，涵蓋數(shù)十個腫瘤適應(yīng)癥，并憑借其低毒副作用，在腫瘤藥物市場一路高歌猛進(jìn)。國內(nèi)腫瘤免疫治療市場目前仍處于發(fā)展初期，具有強(qiáng)勁的增長潛力，隨著不斷擴(kuò)大的適應(yīng)癥、價格下降和患者教育帶來的可及性提升，中國PD-1/L1抑制劑市場將會迎來快速增長。截至目前，中國已上市8款PD-1/L1單克隆抗體藥物，其中有2款進(jìn)口PD-1單抗，4款國產(chǎn)PD-1單抗還有2款進(jìn)口PD-L1單抗，適應(yīng)癥涵蓋黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、結(jié)直腸癌以及肝細(xì)胞癌等多種腫瘤。
從適應(yīng)癥涵蓋情況來看，進(jìn)口的納武利尤單抗（Opdivo）、帕博利珠單抗（Keytruda）以及恒瑞的卡瑞利珠單抗占據(jù)大部分的適應(yīng)癥。由于PD-1單抗的低毒副作用以及廣譜抗癌特性，自上市以來，納武利尤單抗以及帕博利珠單抗很快就躍居全球十大暢銷藥品，2019年的銷售額分別高達(dá)80.05億美元、110.84億美元。
考慮到未來2~3年醫(yī)保價格談判PD-1單抗仍存在降價預(yù)期，假設(shè)PD-1單抗的年用藥金額為5.50萬元（12個月口徑，按兩周給藥一次計(jì)算，相當(dāng)于單次給藥價格約2100元）。從目前PD-1單抗已獲批及在研的適應(yīng)癥出發(fā)，根據(jù)各個適應(yīng)癥的適用患者人數(shù)、治療時長以及相應(yīng)的滲透率，我們測算出2025年國內(nèi)PD-1單抗市場規(guī)模超過300億，其中幾個大的適應(yīng)癥將占據(jù)PD-1市場的主要份額，如肺癌市場將占據(jù)36.49%，而幾大適應(yīng)癥（肺癌、肝癌、胃癌以及食管癌）將占據(jù)整個市場近78.67%的份額。
從目前國內(nèi)PD-1單抗的適應(yīng)癥布局來看，哪一家的PD-1單抗在大適應(yīng)癥上占據(jù)主動就會在PD-1的競爭格局上占據(jù)優(yōu)勢地位。例如作為全球首先上市的兩款PD-1單抗，帕博利珠單抗（Keytruda）相對于納武利尤單抗（Opdivo）增長強(qiáng)勁，增長動力主要來自適應(yīng)癥的覆蓋面。如2018年8月FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于聯(lián)合化療一線治療NSCLC，在肺癌等大適應(yīng)癥的節(jié)節(jié)勝利使得帕博利珠單抗2018年Q4實(shí)現(xiàn)對納武利尤單抗的銷售額反超。反觀信迪利單抗目前除了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤獲批之外，也在積極布局多項(xiàng)大適應(yīng)癥，如非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌以及食管癌，臨床進(jìn)展處于行業(yè)前列，有望在1-2年內(nèi)獲批，為銷售額的高速增長奠定基礎(chǔ)。
2.1.2. 信迪利單抗差異化上市以及全面化布局
信迪利單抗作為國內(nèi)首家以三線治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤為適應(yīng)癥上市的PD-1單抗，以該適應(yīng)癥差異化上市不失為一種較好的策略，有利于其率先上市并在部分適應(yīng)癥的末線療法實(shí)現(xiàn)超適應(yīng)癥銷售。2019年醫(yī)保談判中，信迪利單抗在多個同款藥物中突圍成功進(jìn)入國家醫(yī)保乙類目錄（價格降幅64%），成為當(dāng)時唯一進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的PD-1單抗藥物。隨后公司對外宣布，2020年1月1日起，無論是否享受醫(yī)保報銷的患者，都可以享受2843元（10ml：100mg/瓶）的醫(yī)保價格，進(jìn)一步提高了信迪利單抗的可及性。
此外，信迪利單抗前正在進(jìn)行超過20項(xiàng)臨床研究，其中包括12項(xiàng)正在進(jìn)行或已完成的注冊或關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。從適應(yīng)癥分布情況來看，除去已經(jīng)上市的三線治療復(fù)發(fā)難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤以外，信迪利單抗的布局主要聚焦非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等實(shí)體瘤如肝細(xì)胞癌、胃癌以及食管癌等大適應(yīng)癥。其中，公司分別在2020年4月及8月向NMPA提交了關(guān)于信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑一線治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌以及聯(lián)合吉西他濱+鉑類化療一線治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌的上市申請（NDA）。此外，公司預(yù)計(jì)能夠在2021年初就信迪利單抗單藥二線治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌以及聯(lián)合達(dá)攸同（貝伐珠單抗生物類似物）一線治療肝細(xì)胞癌提交NDA。從臨床試驗(yàn)的完成情況來看，信迪利單抗在幾項(xiàng)大的適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌以及肝細(xì)胞癌和胃癌上面都處于國內(nèi)前列，有望能在2020-2021年完成多個大適應(yīng)癥的報產(chǎn)。
2.1.3. 霍奇金淋巴瘤率先上市，奠定行業(yè)領(lǐng)先地位
從國內(nèi)已上市PD-1單抗的適應(yīng)癥來看，信迪利單抗率先實(shí)現(xiàn)霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥的上市，而恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗和百濟(jì)神州的替雷利珠單抗也緊隨其后實(shí)現(xiàn)該適應(yīng)癥的上市?；羝娼鹆馨土觯℉L）是一種特殊類型的淋巴瘤，絕大多數(shù)發(fā)生于淋巴結(jié)內(nèi)，根據(jù)“淋巴瘤之家”的數(shù)據(jù)，歐美的霍奇金淋巴瘤發(fā)病率約占淋巴瘤的30%，約3/10萬；我國霍奇金淋巴瘤發(fā)病率稍低，占淋巴瘤的10%，約(1.4~6.5)/10萬，該疾病多見于男性，且發(fā)病高峰多為年輕成年人。WHO分類將HL主要分為經(jīng)典型HL（cHL，占90%以上）和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL（NLPHL）。在美國HL的一線治療總費(fèi)用為21,956美元，而復(fù)發(fā)或難治性r/r HL的三線治療費(fèi)用是一線治療的3倍左右。
信迪利單抗于2018年12月24日獲得NMPA上市許可，是第一個在中國獲批治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（r/r CHL）的PD-1單抗。2019版CSCO淋巴瘤診療指南正式發(fā)布，推薦信迪利單抗用于治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。其臨床數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率高達(dá)80.4%，疾病控制率高達(dá)97.9%，一年期持續(xù)緩解率和PFS率分別為66.5%和62.7%，均不低于國內(nèi)外已上市PD-1單抗試驗(yàn)數(shù)據(jù)，體現(xiàn)出信迪利單抗優(yōu)越的臨床有效性以及安全性。除去信迪利單抗率先上市以外，恒瑞醫(yī)藥以及百濟(jì)神州也相繼獲批該項(xiàng)適應(yīng)癥，此外多個PD-1單抗該適應(yīng)癥處于臨床II期到III期。信達(dá)生物也在積極拓展該項(xiàng)適應(yīng)癥的不同療法，并處于臨床進(jìn)展前列，有望在霍奇金淋巴瘤上保持優(yōu)勢地位。
2.1.4. NSCLC肺癌適應(yīng)癥已提交sNDA申請
從已上市的6款PD-1單抗的適應(yīng)癥來看，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）當(dāng)之無愧地屬于PD-1單抗最重要的適應(yīng)癥之一。信達(dá)生物積極布局NSCLC適應(yīng)癥，目前共有6個涉及該適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，其中兩個已提交sNDA申請，兩個處于臨床III期，兩個處于臨床Ib期，在國內(nèi)臨床進(jìn)展中處于前列。
NSCLC肺癌適應(yīng)癥的競爭比較激烈，進(jìn)口的兩種PD-1單抗納武利尤單抗以及帕博利珠單抗較早就布局了該項(xiàng)適應(yīng)癥，目前處于主導(dǎo)地位。此外國產(chǎn)的4款PD-1單抗中，恒瑞的卡瑞利珠單抗也實(shí)現(xiàn)了聯(lián)合化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的獲批。帕博利珠單抗率先使用單藥或聯(lián)合化療的策略實(shí)現(xiàn)鱗狀或非鱗狀NSCLC的獲批，國內(nèi)企業(yè)也大多效仿默沙東這一策略，使用聯(lián)合化療來布局NSCLC適應(yīng)癥。此外當(dāng)前有多款PD-1單抗正在開展肺癌的臨床研究，如信達(dá)生物、君實(shí)生物、百濟(jì)神州都已經(jīng)進(jìn)入III期臨床，信達(dá)生物相對進(jìn)度較快，目前已有兩項(xiàng)適應(yīng)癥提交sNDA。
信達(dá)生物目前已就信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑一線治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSq NSCLC）以及聯(lián)合吉他西濱+鉑類一線治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌（Sq NSCLC）兩項(xiàng)適應(yīng)癥提交sNDA申請，兩項(xiàng)臨床研究都證實(shí)了信迪利單抗聯(lián)合化療可以提高非鱗狀和鱗狀NSCLC患者的遠(yuǎn)期療效。此外單藥二線治療鱗狀NSCLC以及聯(lián)合IBI-305（貝伐珠單抗類似物，達(dá)攸同）治療EGFR突變陽性TKI耐藥性NSCLC處于臨床III期階段。單藥二線治療NSCLC以及聯(lián)合吉他西濱+順鉑一線治療鱗狀NSCLC處于臨床Ib階段。
ORIENT-11臨床數(shù)據(jù)亮眼，非鱗狀NSCLC獲批在即。在2020年8月舉辦的世界肺癌大會（WCLC）上，信達(dá)生物首次公布了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑一線治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的ORIENT-11研究結(jié)果，其臨床數(shù)據(jù)顯示該項(xiàng)療法能顯著延長無進(jìn)展生存期(PFS)，并達(dá)到了預(yù)設(shè)的優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。截止到中期分析，中位無進(jìn)展生存期為8.9個月，聯(lián)合治療組的進(jìn)展風(fēng)險下降了52%，且沒有新的安全性信號出現(xiàn)。獨(dú)立影像學(xué)評審委員會(IRRC)評估的中位無進(jìn)展生存期(PFS)分別為8.9個月（試驗(yàn)組）和5.0個月（對照組），而由IRRC評估的經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）則由29.8%提高到51.9%。此項(xiàng)研究成果同時發(fā)表在國際肺癌領(lǐng)域知名期刊《Journal of Thoracic Oncology》上。信達(dá)生物已于2020年4月就該項(xiàng)新適應(yīng)癥向NMPA提交sNDA申請，預(yù)計(jì)能在2021年Q2獲批。
一線治療鱗狀NSCLC臨床需求較大，信達(dá)已提交sNDA申請。目前NCCN指南中對晚期肺鱗癌患者一線推薦方案為帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉類和鉑類化療，而國內(nèi)也只有帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于一線治療晚期轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者。在2020年9月歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）上，信達(dá)生物公布了ORIENT-12的研究結(jié)果，ORIENT-12是全球首個PD-1單抗聯(lián)合吉他西濱+鉑類一線治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌的臨床III期研究。最新數(shù)據(jù)顯示研究者評估的中位PFS分別為6.7個月和4.9個月，達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)，顯著延長了無進(jìn)展生存期（PFS），進(jìn)展風(fēng)險下降46%，且總生存OS有獲益趨勢。該項(xiàng)研究具有重要的臨床意義，為晚期一線鱗狀NSCLC患者帶來了新的治療選擇。信達(dá)生物已于2020年8月就該項(xiàng)新適應(yīng)癥向NMPA提交sNDA申請，預(yù)計(jì)能在2021年Q3獲批該項(xiàng)適應(yīng)癥。
信迪利單抗單藥二線治療鱗狀NSCLC持續(xù)跟進(jìn)III期進(jìn)展。信達(dá)生物已完成該項(xiàng)III期臨床的入組工作，目前正在持續(xù)跟進(jìn)招募后的治療進(jìn)展，預(yù)計(jì)能夠在2021年初提交該項(xiàng)新適應(yīng)癥的sNDA。據(jù)信達(dá)生物在2018年全國臨床腫瘤學(xué)大會（CSCO）上公布的一項(xiàng)信迪利單抗用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的Ib期研究的數(shù)據(jù)來看，在中位隨訪8.4個月時，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為17.6%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為2.8個月，中位總生存期為13.8個月，單藥顯示出良好的抗腫瘤活性。
聯(lián)合達(dá)攸同治療NSCLC臨床III期持續(xù)招募。信迪利單抗聯(lián)合達(dá)攸同（貝伐珠單抗類似藥）+培美曲塞+順鉑治療用于表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療失敗的表皮生長因子受體突變（EGFRm）非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSq NSCLC)的研究已經(jīng)入臨床III期階段。2019年7月實(shí)現(xiàn)首例患者入組，計(jì)劃入組480名受試者，目前正在持續(xù)招募患者中。
從PD-1單抗的適應(yīng)癥分布來看，肺癌屬于最大的適應(yīng)癥，我們預(yù)計(jì)NSCLC適應(yīng)癥將占據(jù)整個PD-1市場的37%。擴(kuò)大該項(xiàng)適應(yīng)癥的不同療法（如二線療法，EGFR/ALK陽性TKI治療耐藥人群等）不失為一種占據(jù)更多市場份額的策略。我們有理由相信，信達(dá)生物在肺癌上面積極布局并快速推進(jìn)，將會在未來競爭中保持持續(xù)的領(lǐng)先優(yōu)勢。
2.1.5. 一線治療肝癌到達(dá)III期終點(diǎn)
信達(dá)生物除了在肺癌適應(yīng)癥上布局走在行業(yè)前列之外，在肝癌適應(yīng)癥上也處于領(lǐng)先地位。肝癌是中國發(fā)病率第四位、死亡率第二位的惡性腫瘤，全球每年大約一半的新發(fā)和死亡肝癌病例發(fā)生在中國。目前國內(nèi)獲批的晚期肝癌一線標(biāo)準(zhǔn)療法是以索拉非尼、侖伐替尼和化療為主，此外阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期肝癌也于2020年10月在國內(nèi)獲批。
信達(dá)生物開展的信迪利單抗聯(lián)合達(dá)攸同（貝伐珠單抗類似藥）用于晚期肝癌一線治療的III期臨床研究ORIENT-32在期中分析達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，該項(xiàng)研究是全球首個達(dá)到主要研究終點(diǎn)的PD-1抑制劑聯(lián)合治療用于晚期以乙肝相關(guān)肝癌為主要人群的一線治療隨機(jī)、開放、多中心III期研究。該研究共入組571例受試者，基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會進(jìn)行的期中分析，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗注射液（達(dá)攸同）對比索拉菲尼單藥治療顯著延長了總生存期和無進(jìn)展生存期。
與索拉菲尼組相比，試驗(yàn)組死亡風(fēng)險下降43.1%（HR 0.569，95%CI：0.431-0.751，P＜0.0001）；試驗(yàn)組中位OS尚未達(dá)到，對照組中位OS為10.4個月。由獨(dú)立影像委員會基于RECIST 1.1評估的疾病進(jìn)展風(fēng)險下降43.5%，試驗(yàn)組中位PFS為4.6個月，對照組中位PFS為2.8個月。聯(lián)合治療方案具有可接受的安全性，無新的安全性信號。
信迪利單抗聯(lián)合達(dá)攸同療法有望為無法切除或轉(zhuǎn)移性肝癌患者一線治療提供新的選擇，目前信達(dá)生物就該項(xiàng)新適應(yīng)癥正在與NMPA藥品評審中心進(jìn)行溝通，有望在2021年初提交sNDA申請，預(yù)計(jì)能在2021年底獲批該項(xiàng)適應(yīng)癥。
目前國內(nèi)已上市的PD-1單抗暫無獲批用于晚期肝癌一線治療。恒瑞的卡瑞利珠單抗已獲批晚期肝癌二線療法適應(yīng)癥，百濟(jì)神州替雷利珠單抗用于既往接受過治療的不可切除肝細(xì)胞癌（二線）適應(yīng)癥也已報sNDA。此外有多款PD-1單抗正在開展肝癌的臨床研究，包括與侖伐替尼聯(lián)用一線治療晚期肝癌，如君實(shí)生物、基石藥業(yè)、默沙東已經(jīng)進(jìn)入III期臨床；恒瑞的的卡瑞利珠單抗分別聯(lián)合阿帕替尼/化療一線治療晚期肝癌也進(jìn)入III期臨床；君實(shí)的特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療肝癌也處于III期臨床階段。此外，還有百濟(jì)的替雷利珠單抗以及BMS的納武利尤單抗聯(lián)合索拉非尼一線治療晚期肝癌的臨床正在開展，而信達(dá)生物有望在該項(xiàng)適應(yīng)癥上保持一定的先發(fā)優(yōu)勢。
2.1.6. 聯(lián)合用藥一線治療胃癌進(jìn)度領(lǐng)先
信達(dá)生物同時也在積極布局胃癌適應(yīng)癥，目前國內(nèi)僅有BMS的納武利尤單抗獲批三線治療晚期胃腺癌，PD-1單抗用于治療胃癌的市場空間仍然較大。信達(dá)生物針對該項(xiàng)適應(yīng)癥開展了三項(xiàng)臨床研究，其中兩項(xiàng)處于臨床III期階段。預(yù)計(jì)能在2021年初完成信迪利單抗聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑用于治療一線胃癌的III期研究的招募，同時完成信迪利單抗聯(lián)合禮來的雷莫蘆單抗用于治療一線晚期胃癌的III期研究的首例患者給藥；此外還有一項(xiàng)單藥治療難治性胃腸癌的研究已完成Ib期。
國內(nèi)目前有較多公司布局胃癌適應(yīng)癥，主要的策略為聯(lián)合化療或其他生物藥進(jìn)行適應(yīng)癥的快速推進(jìn)。如進(jìn)口的帕博利珠單抗聯(lián)合赫賽汀和化療治療HER2陽性胃癌，此外還有恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、復(fù)宏漢霖聯(lián)合化療治療胃癌也處在III期臨床階段。無論從臨床研究的進(jìn)度以及廣度來看，信達(dá)生物在胃癌上面的布局都處于行業(yè)的領(lǐng)先地位，有望打開胃癌適應(yīng)癥的局面從而提高信迪利單抗的市場份額。
2.1.7. 一線治療食管鱗癌快速跟進(jìn)
中國是全世界食管癌患者較多的國家，食管癌的發(fā)病率和死亡率均高于世界平均水平，分別為第3位和第4位。中國食管癌的病理類型也與歐美國家不同，以鱗狀細(xì)胞癌為主，占比達(dá)90%以上，存在巨大的未滿足臨床需要。目前國內(nèi)只有帕博利珠單抗的二線治療食管癌以及卡瑞麗珠單抗的二線治療晚期食管鱗癌獲批上市，尚未有PD-1單抗一線治療食管癌獲批。除已上市的兩款藥品之外，其他幾家公司如信達(dá)生物、BMS、君實(shí)生物和百濟(jì)神州也在積極推進(jìn)PD-1單抗在食管癌上的布局，包含有聯(lián)合用藥、單藥治療，目前大多數(shù)已經(jīng)處于III期臨床階段。
信達(dá)生物目前開展了兩項(xiàng)關(guān)于信迪利單抗用于治療食管癌的臨床研究，其中一項(xiàng)是信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑或氟尿嘧啶+順鉑用于治療一線食管癌的臨床III期研究，目前正積極招募患者中，此外另有一項(xiàng)信迪利單抗單藥二線治療晚期鱗狀食管癌已經(jīng)達(dá)到臨床II期的主要研究終點(diǎn)。在2020年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上，信達(dá)生物公布了單藥二線治療食管鱗癌試驗(yàn)ORIENT-2的研究成果，臨床數(shù)據(jù)顯示信迪利單抗的總生存期（OS）7.2個月高于化療組6.2個月，可顯著延長患者的OS，死亡風(fēng)險下降30%，并具有良好的安全性。
2.1.8. 商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的持續(xù)擴(kuò)容及適應(yīng)癥擴(kuò)大帶動信迪利單抗放量可期
信達(dá)生物已經(jīng)建立起一個經(jīng)驗(yàn)豐富覆蓋面寬廣的銷售及商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，為今后信迪利單抗獲批適應(yīng)癥的擴(kuò)大以及其他藥品的上市打下了快速商業(yè)化的基礎(chǔ)。從信達(dá)生物最新公告中可以看到，其銷售團(tuán)隊(duì)從2019年12月的700多名雇員增加到截至2020年6月30日的1176人，銷售及市場團(tuán)隊(duì)不斷擴(kuò)大，主要進(jìn)行信迪利單抗的商業(yè)化推廣以及其他三種生物類似藥的銷售。信迪利單抗的覆蓋范圍已經(jīng)擴(kuò)大到300多個城市的約3500家醫(yī)院以及900間DTP藥房。
從信迪利正在布局的適應(yīng)癥以及臨床進(jìn)展來看，信迪利單抗將會領(lǐng)先取得幾大適應(yīng)癥如非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌以及食管癌的獲批上市。隨著系列適應(yīng)癥的獲批，信迪利單抗將會迎來快速放量增長。盡管價格層面會面臨競爭/醫(yī)保談判降價的風(fēng)險，但是隨著信迪利單抗?jié)B透率的提高以及患者數(shù)量的增加將會彌補(bǔ)價格下降帶來的損失，我們預(yù)計(jì)信迪利單抗2020-2023年國內(nèi)銷售額將達(dá)到22.84、23.50、31.19以及38.77億元。
2.2. CTLA-4:全球首個成藥免疫檢查點(diǎn)
2011年CTLA-4（CytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4，CD15）單抗Yervoy（Ipilimumab）的上市，打響了腫瘤免疫治療的第一槍，從而開啟了腫瘤免疫治療的新篇章。盡管后來被PD-1/L1單抗掩蓋過其光芒，但作為全球首個成藥的免疫檢查點(diǎn)，CTLA-4抑制劑的出現(xiàn)極大地改變了腫瘤治療的思路。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域中，CTLA-4作為一個重要的靶點(diǎn)仍然極具研究以及成藥商業(yè)化價值。
腫瘤免疫治療的基本理論是通過激活自身免疫系統(tǒng)，維持腫瘤-免疫循環(huán)，利用腫瘤免疫反應(yīng)控制和清除腫瘤。主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗以及細(xì)胞治療等。其中最為重要和成功的當(dāng)屬以CTLA-4和PD-1/L1抗體為代表的通過阻斷免疫抑制信號來增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。CTLA-4作為T細(xì)胞上的免疫抑制信號，與免疫應(yīng)答第二信號分子CD28同源，并且與CD28競爭性結(jié)合B7分子（CD80和CD86），因此能夠直接抑制T細(xì)胞的增殖和活化。通過阻斷CTLA-4能使細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)揮殺傷效應(yīng)，從而能顯著增強(qiáng)自身免疫和抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)的能力。
與明星靶點(diǎn)PD-1/PD-L1單抗藥物“百花齊放”不同，作為最重要的免疫檢查點(diǎn)之一的CTLA-4，盡管CTLA-4抑制劑研究起步稍早，但目前卻仍然只有BMS的伊匹木單抗（Ipilimumab, Yervoy）獲FDA批準(zhǔn)上市。其獲批的適應(yīng)癥包括不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤、黑色素瘤的輔助治療（作為單一療法及與納武利尤單抗聯(lián)用）、晚期腎細(xì)胞癌RCC（與納武利尤單抗聯(lián)用）、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）（與納武利尤單抗聯(lián)用）和肝細(xì)胞癌（與納武利尤單抗聯(lián)用）。Yervoy的定價約為每200毫克31,000美元，目前已被納入美國醫(yī)療報銷清單中。2012年至2019年，Yervoy的全球銷售收入從6.73億美元增長到14.89億美元。
目前國內(nèi)暫無CTLA-4抑制劑獲批，進(jìn)度最快的是BMS的伊匹木單抗已于2019年12月25日提交上市申請，最快預(yù)計(jì)將在2021年初獲批。此外，中國目前有5款處于臨床試驗(yàn)階段的CTLA-4單克隆抗體候選藥物（雙特異性抗體除外），分別是信達(dá)生物的IBI-310、華蘭基因的HL06、基石藥業(yè)的CS1002、康寧杰瑞的KN044以及博威生物的CTLA-4單抗。信達(dá)生物公告指出，其CTLA-4單抗藥物IBI-310聯(lián)合信迪利單抗已經(jīng)于2020年4月在中國順利完成用于極高危型肢端型黑色素瘤術(shù)后輔助治療的III期試驗(yàn)的首名患者的招募。此外，IBI-310用于治療肝細(xì)胞癌的I期試驗(yàn)也于2020年7月完成首名患者的招募。從臨床試驗(yàn)進(jìn)展來看，信達(dá)生物的IBI-310處于CTLA-4單抗研發(fā)的前列。
2.3. CD47：繼PD-1/L1之后下一個明星靶點(diǎn)
CD47又稱為整合素相關(guān)蛋白，在正常和病變組織中廣泛表達(dá)，屬于Ig超家族成員中的一個膜受體糖蛋白。CD47的主要受體有三類：1.整合素；2.血小板反應(yīng)蛋白-1；3. SIRPα，其中SIRPα也是Ig超家族成員，是一種主要表達(dá)在髓系造血細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞表面的跨膜蛋白。巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫治療中也發(fā)揮重要作用，在實(shí)體瘤中廣泛存在且通過激活吞噬作用清除靶細(xì)胞。其中巨噬細(xì)胞SIRPα與靶細(xì)胞CD47之間的“平衡”控制著巨噬細(xì)胞對靶細(xì)胞的吞噬作用。近十年來，CD47-SIRPα信號通路已經(jīng)成為了激活巨噬細(xì)胞免疫治療體系的一個潛在靶點(diǎn)，且已有多個靶向CD47和SIRPα的候選藥物處于臨床前和臨床研究開發(fā)中。
信達(dá)生物針對此靶點(diǎn)，開發(fā)出三款在研抗體藥物（含License-in的產(chǎn)品），一款為作為單一療法的單克隆抗體IBI-188；一款是同時靶向PD-L1與CD47的雙特異性抗體（IBI-322）；另一款為今年3月從美國公司Alector license-in的SIRPα (AL008，CD47受體)抗體中國權(quán)益。其中AL008具有獨(dú)特的作用機(jī)理，一方面AL008并非直接阻斷SIRPα與CD47的結(jié)合，而是通過刺激巨噬細(xì)胞上的SIRPα內(nèi)吞和降解來降低該通路信號，解除免疫抑制；另一方面AL008可以結(jié)合Fc R2A（一種激活型的IgG Fc受體）來進(jìn)一步提高腫瘤免疫反應(yīng)。
根據(jù)公司公告，IBI-188和IBI-322在國內(nèi)分別處于Ib/III期和Ia/Ib期，其中IBI-188已在中美完成作為單一療法用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期惡性腫瘤的耐受性與安全性的Ia期試驗(yàn)，正在美國進(jìn)行Ib期臨床研究后續(xù)將進(jìn)入注冊臨床試驗(yàn)階段。Ia期試驗(yàn)結(jié)果顯示，其無劑量限制性毒性，同時總體耐受性良好，并未出現(xiàn)3級及以上的不良事件。在11月的SITC2020公布了I期數(shù)據(jù)安全性良好，正在推進(jìn)AML（聯(lián)合阿扎胞苷治療急性髓系白血?。┖蚆DS（聯(lián)合阿扎胞苷治療初診中高危骨髓增生異常綜合征）兩個適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。
IBI-188（Letaplimab）I期臨床數(shù)據(jù)：NCT03763149研究是IBI-188單藥用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期惡性腫瘤的Ia期臨床研究，旨在評估單藥治療晚期惡性腫瘤的耐受性、安全性和PK/PD特性。該研究共設(shè)置7個劑量組，從0.1mg/kg至30mg/kg，每周給藥1次，直至疾病進(jìn)展、毒性不可耐受或其他需要終止治療的情況。該研究共入組20例受試者，截止到2020年6月18日，IBI-188完成了所有預(yù)設(shè)劑量的爬坡，最高探索劑量為30mg/kg QW，各劑量組均未發(fā)生劑量限制性毒性，整體耐受性良好。與治療相關(guān)的不良事件大部分為1-2級，無導(dǎo)致永久停藥的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡發(fā)生。此外，IBI-188單藥使用后總體貧血發(fā)生率為15%（3/20），僅一例受試者（5%）發(fā)生3級一過性貧血，于首次給藥當(dāng)天出現(xiàn)，第2天恢復(fù)。同時，IBI-188單藥也在此項(xiàng)研究中觀察到了一定的抗腫瘤活性，其中包括幾例患者獲得了較長時間的疾病穩(wěn)定。
國內(nèi)除了信達(dá)生物布局CD47靶點(diǎn)以外，尚有天境生物、宜明昂科、恒瑞醫(yī)藥以及翰思生物開展相關(guān)研究，且大多數(shù)處于臨床I期階段，信達(dá)生物相對走在前列。
目前國內(nèi)僅有兩款進(jìn)口類PCSK9抑制劑（根據(jù)給藥劑量不同，分為每2周給藥一次或每月給藥一次），分別是安進(jìn)的伊洛尤單抗（Repatha，2015年7月在歐洲率先上市）及賽諾菲和Regeneron共同開發(fā)的的阿利珠單抗（Praluent，2015年7月在美國率先上市），分別于2018年7月和2019年12月獲得NMPA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市。賽諾菲/Regeneron研發(fā)的Praluent在上市之初，每年的治療費(fèi)用超過14000 美元；從2018年開始，為提高PCSK9抑制劑的市場份額，賽諾菲和安進(jìn)先后展開價格戰(zhàn)，從初始價格每年 $14,000左右（Repatha，$14,100/年；Praluent，$14,600/年）降至 $5850 /年。但與每月僅需50美元的他汀類藥物相比，這個價格仍然過于高昂。PCSK9單克隆抗體的價格雖然比傳統(tǒng)他汀類藥物昂貴多倍，但是由于其獨(dú)特的降血脂機(jī)制，展現(xiàn)出極強(qiáng)的膽固醇控制能力，實(shí)驗(yàn)證明可有效降低50%~70%的LDL-C含量，并且具有更少的副作用。約有15%的高膽固醇血癥患者對他汀類藥物不耐受或者家族性高膽固醇血癥患者經(jīng)他汀類藥物治療后LDL-C水平仍不達(dá)標(biāo)，這些患者大概率是PCSK9單抗目前的主要目標(biāo)人群。
目前國內(nèi)有多家醫(yī)藥公司布局PCSK9單抗，包括信達(dá)生物、君實(shí)生物、恒瑞醫(yī)藥以及信立泰。其中Tafolecimab（IBI-306）是信達(dá)生物自主研發(fā)的用于治療高膽固醇血癥的PCSK9重組全人源單克隆抗體，目前已進(jìn)入關(guān)鍵臨床III期研究階段。在2020年歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC）上，信達(dá)生物公布了有關(guān)IBI-306的臨床研究結(jié)果，研究結(jié)果顯示了Tafolecimab良好的安全性特征和有效性。在所有接受Tafolecimab給藥的健康受試者和高膽固醇血癥受試者中LDL-C均發(fā)生降低，分別在（-52.2%，-72.1%）和（-54.30%，-72.26%）范圍內(nèi)。且相較目前國內(nèi)外上市的PCSK9抑制劑，Tafolecimab初步展現(xiàn)了更長時間的給藥間隔，其潛在給藥間隔可達(dá)6周甚至8周。表明Tafolecimab較同類進(jìn)口藥物可能實(shí)現(xiàn)更長的給藥間隔，這無疑將為患者長期治療提供更多便利。
除了傳統(tǒng)的胰島素及其類似物以及口服降血糖藥之外，各大醫(yī)藥公司也在積極布局新型靶點(diǎn)，如DPP-4、SGLT-2以及GLP-1R。而新型靶點(diǎn)藥物則成為了整個糖尿病市場增長的核心動力，目前全球只有兩款GLP-1R抑制劑上市，分別是諾和諾德的利拉魯肽以及禮來的度拉魯肽，其中利拉魯肽于今年5月份獲得NMPA批準(zhǔn)于國內(nèi)上市，暫時還沒有GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)抑制劑的上市。目前國內(nèi)除了信達(dá)以外暫時還未有其他公司開展OXM類藥物的研發(fā)，信達(dá)生物對OXM3的提前布局，有望介入糖尿病市場。
2.6. 快速跟進(jìn)，生物類似藥實(shí)現(xiàn)商業(yè)化
目前信達(dá)生物共有三種在研生物類似藥，分別是貝伐珠單抗類似藥IBI-305、阿達(dá)木單抗類似藥IBI-303以及利妥昔單抗類似藥IBI-301，三款生物類似藥均已獲批上市，貝伐珠單抗類似藥（商品名：達(dá)攸同，2020年6月獲批）、阿達(dá)木單抗類似藥（商品名：蘇立信，2020年9月獲批）、利妥昔單抗類似藥（商品名：達(dá)伯華，2020年10月獲批）。從生物類似藥的覆蓋程度以及上市進(jìn)度來看，信達(dá)生物都走在國內(nèi)生物類似藥市場的前列。
2.6.1. 國內(nèi)第二家貝伐珠單抗類似藥上市
貝伐珠單抗（安維汀）可以通過阻斷VEGF與其受體結(jié)合降低腫瘤內(nèi)部新生血管生成，降低免疫負(fù)調(diào)細(xì)胞的免疫抑制功能，從而致使腫瘤組織喪失供應(yīng)生存和增生所需營養(yǎng)環(huán)境，起到抑制腫瘤的作用。貝伐珠單抗在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌及非鱗狀非小細(xì)胞肺癌方面有顯著療效并且具有較高的安全性。安維汀作為原研藥是現(xiàn)有抗VEGF單抗藥物中最暢銷的藥物，目前在全球共獲批6項(xiàng)適應(yīng)癥。其中安維汀2019年的全球銷售額達(dá)78億美元，在國內(nèi)的銷售額則達(dá)到28.8億元，相比國外市場，國內(nèi)抗VEGF單抗藥物市場仍然具有較大的增長空間。
國內(nèi)目前有三款貝伐珠單抗上市，除了原研藥安維?。?010年2月獲批）之外尚有兩款國產(chǎn)的貝伐珠單抗生物類似藥，分別是安可達(dá)（齊魯制藥，2019年12月獲批）和達(dá)攸同（信達(dá)生物，2020年6月獲批）。除此之外，國內(nèi)尚有6種貝伐珠單抗生物類似藥處于NDA階段，并有6個處于臨床III期階段。從國內(nèi)貝伐珠單抗生物類似藥進(jìn)展情況來看，這一市場競爭較為激烈，而且適應(yīng)癥較為單一，而信達(dá)生物的達(dá)攸同作為國內(nèi)第二個上市的生物類似藥，有望憑借一定的先發(fā)優(yōu)勢在國內(nèi)市場占據(jù)一席之地。
此外，值得一提的是，信達(dá)生物已將貝伐珠單抗類似物IBI-305在美國以及加拿大的商業(yè)權(quán)益授予了Coherus，預(yù)計(jì)將在2021年初在美國提交NDA申請。而這一戰(zhàn)略合作將給予信達(dá)生物4500萬美元的里程碑費(fèi)用以及潛在的雙位數(shù)銷售分成。
2.6.2. 競爭激烈，阿達(dá)木單抗類似藥領(lǐng)先上市
TNF-α是一種導(dǎo)致多種自身免疫性疾病的炎癥因子，該因子的過度表達(dá)會通過降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能使得免疫系統(tǒng)過度活化因而攻擊宿主正常組織。因此TNF-α成為自免疾病中的一個重要靶點(diǎn)，其抗體可以通過抑制TNF-α的生物活性從而達(dá)到有效減輕炎癥的治療效果。目前，國內(nèi)有11款已上市的針對該靶點(diǎn)的生物藥，其中阿達(dá)木單抗（修美樂）作為艾伯維的一款重磅藥品，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及強(qiáng)制性脊柱炎治療領(lǐng)域占據(jù)重要的地位，在2018年更是創(chuàng)下了199億美元的銷售記錄。
國內(nèi)目前除去阿達(dá)木單抗（修美樂）原研藥之外，另有三款國產(chǎn)阿達(dá)木單抗類似藥上市，分別為格樂立（百奧泰，2019年11月）、安健寧（海正藥業(yè)，2019年12月）、蘇立信（信達(dá)生物，2020年9月）。除了四款已上市藥物，另有正大天晴、君實(shí)生物以及復(fù)宏漢霖已提交NDA申請，并有多家公司處于臨床III期。2019年11月，修美樂通過新一輪醫(yī)保談判，降價83%以1290元/支的價格進(jìn)入醫(yī)保，隨后百奧泰以及海正藥業(yè)的阿達(dá)木單抗上市，分別定價為1160元以及1150元/支。可以預(yù)料到，隨著阿達(dá)木單抗類似藥的上市，其價格將會不斷下降，以此來提高阿達(dá)木單抗的可及性，從而帶來一定銷量的增長。國內(nèi)阿達(dá)木單抗競爭較為激烈，信達(dá)生物的蘇立信作為國內(nèi)第三個上市的阿達(dá)木單抗，有望借助其非腫瘤銷售團(tuán)隊(duì)開展進(jìn)一步的市場推廣。
2.6.3. 國內(nèi)第二家利妥昔單抗類似藥上市
利妥昔單抗（美羅華）可以與B細(xì)胞上的CD20特異性結(jié)合，從而可以治療一些由于惡性B淋巴細(xì)胞過多而引起的疾病，如淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病以及某些自身免疫疾病。美羅華自1997年批準(zhǔn)上市以來，一直是羅氏的重要營收來源，2019年其全球銷售額為72億美元，是全球銷售排名第11位的重磅產(chǎn)品。
目前國內(nèi)除美羅華原研藥上市之外，另有兩款利妥昔單抗類似藥上市，其中復(fù)宏漢霖的漢利康于2019年3月獲批，信達(dá)生物的利妥昔單抗類似藥達(dá)伯華（IBI-301）也已于2020年10月獲批上市（神州細(xì)胞的利珀妥單抗（SCT-400）于2020年7月以新藥身份上市）。除此之外，還有多家公司如海正藥業(yè)、嘉和生物、正大天晴以及華蘭生物處于臨床III期。
2.7. 積極引進(jìn)，布局小分子化學(xué)藥
信達(dá)生物除了專注于生物藥的研發(fā)之外，也在積極布局小分子藥物，進(jìn)一步拓寬產(chǎn)品管線。信達(dá)生物與Incyte展開深度合作，從Incyte引進(jìn)了三種小分子藥物管線，獲得了其在大中華區(qū)的權(quán)益，分別是Pemigatinib（IBI-375）、Parsaclisib（IBI-376）以及Itacitinib（IBI-377），其中進(jìn)度最快的是IBI-375，目前在臺灣的NDA申請已經(jīng)受理，國內(nèi)II期試驗(yàn)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)首例入組。
根據(jù)協(xié)議，信達(dá)生物先支付Incyte公司4000萬美元的首付款，后續(xù)在中國首次遞交新藥申請后繼續(xù)支付2000萬美元現(xiàn)金付款給Incyte。此外，Incyte將有資格獲得高達(dá)1.29億美元的潛在開發(fā)里程碑付款，以及高達(dá)2.025億美元的潛在商業(yè)里程碑付款。
2.7.1. IBI-375：FGFR1/2/3抑制劑
成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）含有四種亞型分別是FGFR1/2/3/4，是一種受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用。以往的研究在多種腫瘤組織中，檢測到了FGFR編碼基因的突變和FGFR的過量表達(dá)，這些異常變化會導(dǎo)致 FGFR的過度活化，促進(jìn)腫瘤內(nèi)部血管的生成和腫瘤組織的增生。目前以FGFR為靶點(diǎn)的已上市和正在臨床試驗(yàn)的腫瘤靶向藥物，包括單抗和小分子類藥物，針對FGFR的單抗可以通過結(jié)合FGFR的胞外結(jié)構(gòu)域阻止FGFR的二聚化，從而阻止其活化，但對于發(fā)生FGFR融合突變的腫瘤，單抗藥物束手無策。而小分子靶向藥，由于其可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接作用于FGFR胞內(nèi)的的酪氨酸激酶活性結(jié)構(gòu)域，相比于FGFR單抗，對發(fā)生FGFR融合突變的癌癥患者具有更好的治療效果。
國內(nèi)目前有四款針對FGFR的小分子藥物，分別是Boehringer Ingelheim的乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊、諾華的培唑帕尼片、拜耳的瑞戈非尼片以及衛(wèi)材的甲磺酸侖伐替尼膠囊，其中尼達(dá)尼布的全球銷售額已經(jīng)突破10億歐元。
除去上述已經(jīng)上市的四款藥物之外，尚有多款處于臨床III期的FGFR小分子藥物。信達(dá)的IBI-375（Pemigatinib）是與美國Incyte達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議引進(jìn)（大中華區(qū)權(quán)益）的一款針對FGFR1/2/3的小分子抑制劑，已于2020年1月獲得EMA批準(zhǔn)上市，隨后在2020年4月獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為首個靶向藥物用于既往接受過治療具有FGFR2基因融合或其他重排且不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌（mCCA）。此外信達(dá)已就IBI-375向臺灣提出NDA申請并獲受理，在大陸有望一年左右完成臨床II期試驗(yàn)（二線療法）。同時一項(xiàng)Incyte贊助的全球性III期試驗(yàn)（FIGHT-302）也在進(jìn)行當(dāng)中，以評估IBI-375與吉西他濱聯(lián)合順鉑相比治療FGFR2基因融合或重排一線治療mCCA的療效，在2020年第四季度實(shí)現(xiàn)首例中國患者給藥。
2.7.2. IBI-376：PI3Kδ抑制劑
PI3K為磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphoinositide 3-kinase），其根據(jù)催化亞基的不同可分為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ 4個亞型，其中δ亞型特異性表達(dá)于白細(xì)胞中（因此PI3Kδ靶向藥皆用于治療各種淋巴瘤中）。PI3K參與到維持細(xì)胞生存最重要的信號傳導(dǎo)通路中，在腫瘤發(fā)生過程中幫助腫瘤細(xì)胞的存活和生長，其異常激活與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，PI3K分子也因此成為腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。
全球目前總共有三款該靶點(diǎn)的上市藥物，分別是吉利德的Idelalisib，拜耳的Copanlisib以及Verastem的Duvelisib，其適應(yīng)癥主要涵蓋淋巴瘤。
國內(nèi)目前暫沒有PI3Kδ抑制劑批準(zhǔn)上市，進(jìn)度最快的是拜耳的Copanlisib已進(jìn)入臨床III期，其余幾個屬于國內(nèi)公司的藥物基本處于II期臨床階段。IBI-376（Parsaclisib）是信達(dá)從Incyte引進(jìn)的一款具有高效選擇性的新一代PI3Kδ抑制劑，目前在國內(nèi)的臨床試驗(yàn)已經(jīng)推進(jìn)到II期，進(jìn)度在國內(nèi)處于前列。
2.7.3. IBI-377：JAK1抑制劑
JAK激酶是一種胞內(nèi)的非受體酪氨酸激酶，其家族有4個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，能與STAT蛋白形成信號通路，從而影響下游靶標(biāo)基因的表達(dá)，參與細(xì)胞的增殖、活化以及炎癥反應(yīng)等。其中由于不同JAK家族成員參與不同的細(xì)胞因子信號的傳導(dǎo)，JAK1多參與炎癥性細(xì)胞因子信號的傳導(dǎo)，目前已成為免疫、炎癥和癌癥等領(lǐng)域的新型靶點(diǎn)。
目前國內(nèi)有三種JAK1抑制劑上市，分別是禮來的巴瑞替尼片（Baricitinib）、輝瑞的枸櫞酸托法替布片（Tofacitinib）以及諾華的磷酸蘆可替尼片（Ruxolitinib）。此外針對輝瑞的枸櫞酸托法替布片，目前國內(nèi)有5家公司的仿制藥獲批上市。
國內(nèi)針對JAK1的在研新藥相對激烈，走在前列的有輝瑞的PF-04965842片，艾伯維的烏帕替尼片（Upadacitinib）以及Celgene的Fedratinib，還有恒瑞醫(yī)藥的SHR0302片，目前都已經(jīng)處于臨床III期階段（主要針對自免疾?。４送飧卸嗉夜驹谘兴幤诽幱谂R床I/II期階段。IBI-377（Itacitinib）是信達(dá)生物從Incyte引進(jìn)的一款新型高效的JAK1選擇性小分子抑制劑，目前在國內(nèi)適應(yīng)癥主要是急性移植物抗宿主病（aGVHD），處于臨床I/II期階段（暫停）。2020年1月由于Incyte宣布治療aGVHD III期臨床試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)，IBI-377在國內(nèi)針對aGVHD適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)暫停，目前海外Incyte針對慢性GVHD的另一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（GRAVITAS-309）正在進(jìn)行當(dāng)中。
2.9. CAR-T，創(chuàng)新細(xì)胞療法
CAR-T療法即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），這是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法。該療法指通過基因修飾技術(shù)，將帶有特異性抗原識別結(jié)構(gòu)域及T細(xì)胞激活信號的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞通過直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時還通過釋放細(xì)胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，而且還可以形成免疫記憶T細(xì)胞從而獲得特異性的抗腫瘤長效機(jī)制。目前全球共有兩款靶向CD19的CAR-T療法獲批上市，分別是諾華的Kymriah（定價47.5萬美元）和吉利德的Yescarta（定價37.3萬美元），2019年的銷售額分別達(dá)到2.8億以及4.6億美元。國內(nèi)目前尚未有CAR-T療法批準(zhǔn)上市，從國內(nèi)CAR-T的臨床進(jìn)展來看，大多數(shù)處于臨床I/II期階段，且靶點(diǎn)主要分布在CD19以及BCMA上。信達(dá)生物與馴鹿醫(yī)療共同研發(fā)的IBI-326是一種靶向BCMA的全人源CAR-T療法，目前已處于臨床I/II期階段，處于國內(nèi)在研CAR-T療法的第一梯隊(duì)。在2019年的ASH會議上，披露的臨床數(shù)據(jù)顯示其在治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的一項(xiàng)試驗(yàn)中客觀緩解率（ORR）達(dá)到100%，標(biāo)志著信達(dá)生物在細(xì)胞治療領(lǐng)域中取得了不錯的成績。此外值得一提的是，在2020年6月份，信達(dá)生物又與羅氏達(dá)成重要合作，共同開發(fā)通用型CAR-T療法。
3. 公司盈利預(yù)測與估值評級
3.1. 關(guān)鍵假設(shè)及營業(yè)收入預(yù)測
信迪利單抗：信迪利單抗的增長主要取決于大適應(yīng)癥的布局、醫(yī)保談判價格以及海外銷售分成。從信迪利單抗目前的臨床進(jìn)展來看，非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)度最快，已有兩項(xiàng)聯(lián)合化療一線治療方案提交NDA申請，預(yù)計(jì)將于2021年獲批上市。此外肝癌已完成III期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)近期申報NDA，胃癌及食管癌的臨床進(jìn)展也已經(jīng)推進(jìn)到了III期階段，預(yù)計(jì)最快將在2022年相繼實(shí)現(xiàn)獲批。雖然PD-1單抗還有降價的空間，但隨著適應(yīng)癥的擴(kuò)大以及可及性的提高，我們預(yù)計(jì)信迪利單抗國內(nèi)的銷售額在2020-2022年將達(dá)到22.84、23.50、31.19億元的水平。在國內(nèi)，信迪利單抗的凈利潤將與禮來對半分成，因此信迪利單抗的峰值歸母凈利率預(yù)計(jì)在25%左右，這一塊利潤分成將由禮來在海外的銷售額分成來填補(bǔ)。
信迪利單抗海外銷售分成：我們預(yù)計(jì)信達(dá)生物與禮來就信迪利單抗海外的合作授權(quán)，將會于2023年開始為信達(dá)貢獻(xiàn)業(yè)績。預(yù)計(jì)借助禮來的銷售網(wǎng)絡(luò)信迪利單抗在海外可能實(shí)現(xiàn)10%-15%的市占率（預(yù)計(jì)2023年全球PD-(L)1單抗市場規(guī)模將達(dá)到300億美金，后續(xù)年化增速為7%左右），隨著信迪利單抗在海外市占率的提升，為信達(dá)直接貢獻(xiàn)的利潤額度將超過國內(nèi)利潤的2倍，即超過36億人民幣（銷售額提成扣稅后直接計(jì)入利潤端）。
生物類似藥：信達(dá)生物目前有三款生物類似物獲批上市，分別是貝伐珠單抗、阿達(dá)木單抗以及利妥昔單抗?？紤]到生物類似藥存在較多的競爭對手，但信達(dá)生物的上市進(jìn)度處于相對領(lǐng)先地位，有望借助公司完備的銷售體系，保持一定的先發(fā)優(yōu)勢，在市場上占據(jù)一定的份額。我們預(yù)計(jì)三款生物類似藥的銷售額將于2022年接近7億元。
其他靶點(diǎn)單克隆抗體藥物：公司也積極布局了其他新興靶點(diǎn)，如CD47、TIGIT以及OX40等，臨床進(jìn)展都處于前期階段。而CTLA-4及PCSK9單抗均處于臨床III期階段，有望在2022年實(shí)現(xiàn)獲批貢獻(xiàn)收入。
小分子化學(xué)藥物：信達(dá)生物從Incyte引進(jìn)三款小分子藥物分別是IBI-375（Pemigatinib）、IBI-376（Parsaclisib）以及IBI-377（Itacitinib）。其中Pemigatinib已經(jīng)獲得FDA以及EMA批準(zhǔn)上市，而信達(dá)生物也已提交臺灣地區(qū)的上市申請，有望在兩年內(nèi)獲批貢獻(xiàn)收入。
信達(dá)生物目前主要的收入來源為信迪利單抗以及三種已上市的生物類似藥。信迪利單抗未來兩年的營收增長取決于適應(yīng)癥的覆蓋面和醫(yī)保談判價格，除去已經(jīng)獲批的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤以外，信達(dá)生物積極布局其他適應(yīng)癥如非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌以及食管癌，臨床進(jìn)展都處于前列，有望在未來1-2年內(nèi)實(shí)現(xiàn)獲批。除了已上市的四種生物藥以外，還有處于臨床III期的CTLA-4單抗（IBI-310）以及PCSK9單抗（IBI-306），我們預(yù)計(jì)將在2022年獲批上市。此外還有從Incyte引進(jìn)的小分子藥物FGFR抑制劑Pemigatinib（IBI-375），該藥物目前已經(jīng)獲得EMA以及FDA批準(zhǔn)上市，信達(dá)生物也已向臺灣提出NDA申請，預(yù)計(jì)在國內(nèi)也將獲得優(yōu)先審批通道，將于2022年獲批上市。我們預(yù)計(jì)2020-2022年，信達(dá)生物的總體收入分別為37.12、27.50以及44.76億元（2021年收入端下降，主要是因?yàn)?020年信達(dá)生物收到禮來支付的信迪利單抗海外合作里程碑費(fèi)用），對應(yīng)增速為254.4%、-25.9%以及62.7%?；谖覀儗靖鳟a(chǎn)品線的拆分及測算，預(yù)計(jì)公司將于2022年正式實(shí)現(xiàn)盈虧平衡，在此之后盈利能力趨于穩(wěn)定增長，并在2023年實(shí)現(xiàn)歸母凈利26.09億，對應(yīng)PE 39倍，首次覆蓋給予“買入”評級。
4. 風(fēng)險提示
1. 新適應(yīng)癥臨床及審批進(jìn)展不及預(yù)期。信迪利單抗有多個新適應(yīng)癥處于III期或晚期階段，而后續(xù)收入增長的主要動力來源于新產(chǎn)品和新適應(yīng)癥的獲批，若臨床試驗(yàn)或后續(xù)結(jié)果不及預(yù)期，公司將面臨收入不及預(yù)期等風(fēng)險。
2. 競爭激烈，降價幅度過大。2020年醫(yī)保價格談判有多個國產(chǎn)PD-1單抗產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)保目錄，存在降價競爭加劇的風(fēng)險，將對后續(xù)公司收入產(chǎn)生較大影響。
（編輯：張金亮）
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