兩細(xì)胞凋亡藥物聯(lián)合治療獲中美臨床試驗(yàn)許可，“合成致死”機(jī)制成亞盛醫(yī)藥-B(06855)藥物開發(fā)新思路

近年來，國際學(xué)界對(duì)合成致死(synthetic lethality)機(jī)制治療癌癥的技術(shù)思路愈加重視。合成致死機(jī)制，即生物體內(nèi)多個(gè)基因共突變時(shí)，會(huì)造成無法被機(jī)體調(diào)控機(jī)制修復(fù)的DNA損傷，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡。因此通過關(guān)鍵基因位點(diǎn)的共突變，引起的合成致死效應(yīng)可用于癌癥治療。

作為深耕細(xì)胞凋亡研究的國際知名藥企，亞盛醫(yī)藥對(duì)于利用合成致死機(jī)制進(jìn)行癌癥治療的技術(shù)思路同樣保持高度關(guān)注，并在其聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中積極開展了相關(guān)研究和技術(shù)應(yīng)用。

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，12月2日，亞盛醫(yī)藥-B(06855)宣布，公司在研I類新藥MDM2-p53抑制劑APG-115作為單藥及聯(lián)合公司另一I類新藥Bcl-2抑制劑APG-2575獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥物審評(píng)中心(CDE)的臨床試驗(yàn)許可，將開展治療復(fù)發(fā)/難治T-幼淋巴細(xì)胞白血病(R/R T-PLL)的IIa期臨床研究。此前該研究方案已獲美國FDA臨床許可。

該研究是一項(xiàng)全球多中心、開放、IIa期臨床研究，旨在評(píng)價(jià)APG-115單藥或聯(lián)合APG-2575治療復(fù)發(fā)/難治T-PLL患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步療效。

T-PLL為侵襲性T淋巴細(xì)胞白血病。該疾病非常罕見，人群總發(fā)病率僅0.6/百萬人，中位診斷年齡61歲。T-PLL治療選擇非常有限，且對(duì)常規(guī)化療不敏感，臨床試驗(yàn)很少。到目前為止，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)和國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)尚未批準(zhǔn)任何藥物用于T-PLL治療。復(fù)發(fā)T-PLL患者預(yù)后很差，總生存期僅為6至9個(gè)月。目前對(duì)于T-PLL的有效治療尚存在較大的、尚未滿足的臨床需求。

高達(dá)80%-90%的T-PLL患者存在共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變(ATM)位點(diǎn)11q23缺失或錯(cuò)義突變。亞盛醫(yī)藥臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在多個(gè)攜帶ATM突變的患者來源的小鼠異種移植瘤動(dòng)物模型(PDX)中，APG-115展現(xiàn)高度抗腫瘤活性;在多個(gè)人類血液惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤細(xì)胞系(CDX)及PDX模型中，APG-115和APG-2575聯(lián)用展現(xiàn)高度協(xié)同作用，并顯著增強(qiáng)抗腫瘤活性。該聯(lián)合用藥在攜帶AML(MV-4-11)和MCL(Z138)異種移植瘤動(dòng)物模型中達(dá)到100%的緩解率。

APG-115是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的口服生物可利用的、高選擇性的小分子MDM2抑制劑。APG-115對(duì)MDM2具有高度結(jié)合親和力，通過阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復(fù)p53腫瘤抑制活性。APG-115是首個(gè)在中國進(jìn)入臨床階段的MDM2-p53抑制劑，正在中國和美國展開多項(xiàng)治療實(shí)體瘤及血液腫瘤的臨床研究。

APG-2575是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制(細(xì)胞凋亡)，從而達(dá)到治療血液及實(shí)體腫瘤的目的。APG-2575對(duì)Bcl-2具有高度的選擇性。APG-2575穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞后與線粒體膜上的抗凋亡蛋白Bcl-2結(jié)合，阻斷Bcl-2與促凋亡蛋白BIM形成蛋白-蛋白復(fù)合物，釋放出BIM，后者進(jìn)一步激活細(xì)胞凋亡的一系列程序，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。APG-2575是首個(gè)在中國進(jìn)入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑。作為單藥，APG-2575對(duì)于Bcl-2依賴的腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)的抗腫瘤活性，并且與其他抗癌藥物組合表現(xiàn)出更廣泛的抗腫瘤活性。APG-2575現(xiàn)已獲得美國、中國、澳大利亞、歐洲多項(xiàng)臨床試驗(yàn)許可，正在全球同步推進(jìn)多個(gè)血液腫瘤適應(yīng)癥的臨床開發(fā)。

結(jié)合T-PLL發(fā)病機(jī)制及可能的分子治療突破口，基于APG-115以及APG-2575良好的臨床前數(shù)據(jù)及早期臨床數(shù)據(jù)，亞盛醫(yī)藥APG-115單藥或聯(lián)合APG-2575治療復(fù)發(fā)/難治T-PLL患者的IIa期臨床研究此前已獲得美國FDA臨床許可。

亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆表示：“APG-2575、APG-115都是亞盛醫(yī)藥細(xì)胞凋亡產(chǎn)品管線的重要品種，我們非常期待兩者聯(lián)合治療T-PLL的臨床試驗(yàn)將在中美兩國啟動(dòng)，為該“無藥可治”的臨床惡性腫瘤患者提供更為安全、高效的新型治療藥物”。她特別指出，“聯(lián)合用藥是腫瘤治療未來發(fā)展趨勢，而APG-115與APG-2575的聯(lián)合能在多種癌癥中激發(fā)“合成致死”機(jī)制，即同時(shí)阻斷腫瘤細(xì)胞借以逃避細(xì)胞凋亡的MDM2-TP53及BCL-2兩條關(guān)鍵通路，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無路可逃，進(jìn)而死亡，具有極大的臨床意義。 此外，APG-115及APG-2575均為口服靶向藥物，實(shí)現(xiàn)chemo-free, 臨床應(yīng)用價(jià)值很高。更重要的是，該聯(lián)合為全球治療復(fù)發(fā)/難治T幼淋巴細(xì)胞白血病(R/R T-PLL)的首創(chuàng)。希望我們的相關(guān)研究能更早、更快讓更多患者受益。”