盤點(diǎn)剛登陸納斯達(dá)克的12家生物醫(yī)藥新銳，它們?yōu)楹巍皹O具潛力”

本文來(lái)自“藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)”。

近日Informa Pharma Intelligence(IPI)發(fā)布了極具潛力的近期上市的生物科技公司名單，涵蓋了12家在最近一年(2019年7月—2020年7月)成功在美國(guó)納斯達(dá)克上市的新銳。梳理這些公司的資料，我們發(fā)現(xiàn)其中有11家公司是在2017年之后才成立。值得一提的是，在這些新銳的創(chuàng)立者中，不僅有輝瑞(Pfizer)、武田(Takeda)等大型醫(yī)藥公司，也有CRISPR專家David Liu博士、張鋒博士，基因療法的全球領(lǐng)袖之一James Wilson教授等知名科學(xué)家。

今天，就讓我們一起走近這12家公司，看看它們研究的領(lǐng)域和創(chuàng)新療法都有什么獨(dú)特和新穎之處?

1、SpringWorks Therapeutics(SWTX.US)

研究疾病領(lǐng)域：嚴(yán)重罕見(jiàn)病患者和癌癥

SpringWorks由輝瑞于2017年孵化成立，專注于為缺乏治療選擇的嚴(yán)重罕見(jiàn)病患者和癌癥患者開發(fā)創(chuàng)新型療法。在成立之初，該公司就從輝瑞獲得了四款處于臨床階段的候選藥物。該公司的主要候選藥物之一nirogacestat是一款口服特異性γ-分泌酶小分子抑制劑，正在被開發(fā)單藥治療硬纖維瘤。美國(guó)FDA已授予其突破性療法認(rèn)定用于治療硬纖維瘤或深部纖維瘤病。此外，該公司還分別與葛蘭素史克(GSK)、強(qiáng)生(Johnson & Johnson)旗下楊森公司(Janssen)等合作，探索nirogacestat聯(lián)合其它藥物治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的效果。

該公司的其它產(chǎn)品還包括mirdametinib、BGB-3245。Mirdametinib是一款在研高選擇性的MEK1和MEK2小分子抑制劑，正在被開發(fā)單藥治療NF1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤。此外，SpringWorks還與百濟(jì)神州達(dá)成合作，評(píng)估m(xù)irdametinib與百濟(jì)神州在研RAF二聚體抑制劑lifirafenib聯(lián)合治療RAS/RAF突變實(shí)體瘤的效果。另一款候選藥物BGB-3245是一款新一代抗腫瘤RAF激酶抑制劑，由SpringWorks與百濟(jì)神州共同成立的公司MapKure開發(fā)，目前正在RAF突變的實(shí)體瘤中進(jìn)行1期臨床。

2、Viela Bio(VIE.US)

研究疾病領(lǐng)域：自身免疫病和嚴(yán)重炎癥性疾病

Viela Bio于2018年從MedImmune獨(dú)立而出，致力于為自身免疫病和嚴(yán)重炎癥性疾病患者開發(fā)創(chuàng)新藥物。該公司的領(lǐng)先藥物inebilizumab是一款抗CD19單抗，曾被FDA授予突破性療法認(rèn)定。今年6月FDA批準(zhǔn)inebilizumab上市，治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者。根據(jù)新聞稿，這是第二款獲得FDA批準(zhǔn)治療這類患者的創(chuàng)新療法。此外，Viela Bio還計(jì)劃探索inebilizumab治療重癥肌無(wú)力和IgG4相關(guān)疾病患者的效果。

值得一提的是，豪森藥業(yè)已與Viela Bio達(dá)成合作，將負(fù)責(zé)inebilizumab在中國(guó)的開發(fā)和商業(yè)化。今年10月，inebilizumab注射液在中國(guó)提交的兩項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)已獲得CDE受理。此外，該公司的研發(fā)管線中還有兩款已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的在研療法：一款為VIB4920，旨在抑制CD40/CD40L共刺激通路;另一款為VIB7734，可靶向先天細(xì)胞因子通路，抑制促炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度產(chǎn)生。

3、Phathom Pharmaceuticals(PHAT.US)

研究疾病領(lǐng)域：胃腸疾病

Phathom公司成立于2018年，由武田聯(lián)合創(chuàng)立，致力于胃腸疾病創(chuàng)新療法的開發(fā)和商業(yè)化。該公司的主要候選藥物是由武田開發(fā)的一種新型鉀離子(K+)競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑——沃諾拉贊(vonoprazan)，Phathom公司擁有其在美國(guó)、歐洲和加拿大的獨(dú)家開發(fā)權(quán)利。

據(jù)介紹，沃諾拉贊能夠在胃壁細(xì)胞胃酸分泌的最后一步中，通過(guò)抑制K+對(duì)H/K-ATP酶(質(zhì)子泵)的結(jié)合作用，提前終止胃酸的分泌。由于沃諾拉贊半衰期長(zhǎng)，作用時(shí)間更持久，因此被視為一種有效的長(zhǎng)效質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。沃諾拉贊已在日本獲批治療胃和十二指腸潰瘍、一線和二線幽門螺桿菌根除治療等適應(yīng)癥。根據(jù)Phathom公司官網(wǎng)，其正在開展沃諾拉贊用于胃食管反流病和幽門螺桿菌根除治療的3期臨床試驗(yàn)。

4、Cabaletta Bio(CABA.US)

研究疾病領(lǐng)域：自身免疫疾病

通常，CAR-T療法的設(shè)計(jì)是讓T細(xì)胞能夠靶向攻擊腫瘤細(xì)胞。隨著CAR-T技術(shù)的發(fā)展，一些公司開始設(shè)計(jì)新一代CAR-T療法治療自身免疫性疾病。成立于2017年的Cabaletta Bio就是這么一家公司。

Cabaletta Bio公司有一項(xiàng)名為CAAR的技術(shù)平臺(tái)，基于該平臺(tái)可將引發(fā)自身免疫反應(yīng)的自體抗原表達(dá)在CAR的細(xì)胞外域，讓這種CAR-T療法能夠特異性靶向表達(dá)自體抗原受體的B細(xì)胞，從而達(dá)到完全并持久消除導(dǎo)致自身免疫性疾病的B細(xì)胞，同時(shí)保護(hù)其它B細(xì)胞群體的作用。

CAAR技術(shù)平臺(tái)與CAR-T技術(shù)的區(qū)別(圖片來(lái)源：Cabaletta Bio公司官網(wǎng))

目前該公司有多款治療自身免疫性疾病的CAR-T療法處于臨床前階段，針對(duì)的適應(yīng)癥包括尋常型天皰瘡、MuSK抗體陽(yáng)性的重癥肌無(wú)力等等。其中候選產(chǎn)品DSG3-CAART已在獲得FDA授予的快速通道資格，用于改善黏膜型尋常型天皰瘡患者黏膜水皰的愈合。

5、Beam Therapeutics(BEAM.US)

研究疾病領(lǐng)域：由單個(gè)基因點(diǎn)突變導(dǎo)致的遺傳疾病

Beam公司成立于2017年，它的創(chuàng)始人是世界頂尖的三名CRISPR專家——哈佛大學(xué)的David Liu博士、麻省總醫(yī)院的Keith Joung博士、Broad研究所的張鋒博士，該公司旨在利用基于CRISPR的堿基編輯技術(shù)，精確地修改基因組中單個(gè)堿基，從而治療由單個(gè)基因點(diǎn)突變導(dǎo)致的遺傳疾病。

Beam是首個(gè)利用CRISPR單堿基編輯技術(shù)開發(fā)全新療法的公司，其核心技術(shù)是能精準(zhǔn)地對(duì)DNA或RNA上的單個(gè)堿基進(jìn)行編輯。據(jù)該公司介紹，其單堿基編輯技術(shù)有兩個(gè)關(guān)鍵組成部分：其一是能特異性靶向基因組中任意位點(diǎn)的CRISPR酶;第二個(gè)是一類能修改堿基的酶，與經(jīng)典的CRISPR基因編輯技術(shù)不同，這種酶主要涉及對(duì)堿基的化學(xué)修飾，不會(huì)切開DNA或RNA，理論上安全性也更高。

根據(jù)Beam官網(wǎng)信息，該公司已建立一條包括十余個(gè)在研項(xiàng)目的產(chǎn)品管線，針對(duì)的適應(yīng)癥包括β地中海貧血、鐮狀細(xì)胞貧血癥，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)，肝臟疾病，眼科疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

6、Passage Bio(.US)

研究疾病領(lǐng)域：罕見(jiàn)的單基因中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Passage Bio于2018年成立，致力于開發(fā)治療罕見(jiàn)的單基因中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的基因療法。值得一提的是，該公司的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)顧問(wèn)James Wilson教授是基因療法的全球領(lǐng)袖之一。在治療CNS的基因療法中，大多數(shù)公司使用的是腺相關(guān)病毒9(AAV9)作為病毒載體，而Passage Bio則根據(jù)James Wilson教授在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中進(jìn)行的測(cè)試結(jié)果，為其候選藥物選擇最適合的AAV載體和給藥途徑，以降低細(xì)胞毒性，提高轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，并降低中和抗體率。

根據(jù)Passage Bio官網(wǎng)，該公司的產(chǎn)品管線中現(xiàn)有七個(gè)在研項(xiàng)目。其中研究進(jìn)展較快的三款候選藥物分別用于治療神經(jīng)節(jié)苷脂病、額顳葉失智癥、以及Krabbe病。其中，用于治療神經(jīng)節(jié)苷脂病的在研藥物和用于治療Krabbe病的在研藥物均已被美國(guó)FDA授予孤兒藥資格。此外，該公司還有多款在研藥物，擬開發(fā)治療攜帶ARSA基因突變的異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、和MFN2基因突變的腓骨肌萎縮癥1A亞型患者等等。

7、Ayala Pharmaceuticals(PASG.US)

研究疾病領(lǐng)域：罕見(jiàn)和侵襲性癌癥

Ayala公司成立于2017年，致力于開發(fā)治療罕見(jiàn)和侵襲性癌癥的創(chuàng)新療法，諾華(Novartis)和百時(shí)美施貴寶(Bristol-Myers Squibb，BMS)均是該公司的股東。該公司的開發(fā)重點(diǎn)是靶向Notch途徑的異常激活，Notch通路在幾種實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤中起重要作用，與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和死亡，以及耐藥性有關(guān)。與其配體結(jié)合后，Notch受體活化的一個(gè)重要步驟是通過(guò)γ分泌酶切割，釋放Notch細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。

該公司的主要候選藥物AL101是一種新型、可注射、選擇性的小分子γ分泌酶抑制劑。Ayala公司正在2期臨床試驗(yàn)中評(píng)估AL101治療攜帶Notch激活突變的腺樣囊性癌(ACC)患者的效果。該公司還計(jì)劃評(píng)估AL101治療三陰性乳腺癌和急性淋巴性白血病患者的療效。值得一提的是，美國(guó)FDA已授予AL101治療ACC患者的孤兒藥資格和快速通道資格。

該公司還有另一款候選藥物為AL102，Ayala公司正在開發(fā)它用于治療硬纖維瘤，這是一種罕見(jiàn)的軟組織腫瘤。此外，Ayala公司還與諾華達(dá)成合作，探索AL102聯(lián)合諾華的BCMA靶向療法治療多發(fā)性骨髓瘤的療效。

8、Pandion Therapeutics (PAND.US)

研究疾病領(lǐng)域：自身免疫性疾病和炎癥性疾病

Pandion公司成立于2017年，致力于開發(fā)能為自身免疫性疾病和炎癥性疾病患者帶來(lái)持久治療效果的新療法。它曾上榜2018年“生物技術(shù)猛公司”名單。根據(jù)Pandion公司官網(wǎng)，其專有的模塊化平臺(tái)可以將免疫調(diào)節(jié)劑與靶向特定組織的連接子相結(jié)合，形成在精確位置產(chǎn)生治療作用的模塊化蛋白質(zhì)、抗體和雙特異性抗體。這種方法能夠?qū)⒚庖哒{(diào)節(jié)功能精確控制在全身或局部組織，將治療效果最大化的同時(shí)避免了免疫調(diào)節(jié)藥物的副作用，達(dá)到恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)的目的。

該公司的主要候選藥物PT101包含與Fc蛋白骨架融合的工程化IL-2突變蛋白變體效應(yīng)模塊。與常規(guī)促炎性T細(xì)胞和NK細(xì)胞相比，PT101對(duì)Treg細(xì)胞具有更高的選擇性。目前，Pandion公司正在開發(fā)PT101治療多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病，最初將重點(diǎn)關(guān)注潰瘍性結(jié)腸炎。同時(shí)，該公司還在開發(fā)新型的PD-1激動(dòng)劑等療法。此外，該公司還與安斯泰來(lái)(Astellas Pharma)達(dá)成合作，共同開發(fā)新型組織特異性免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療1型糖尿病和其它胰腺的自身免疫性疾病。

9、CNS Pharmaceuticals (CNSP.US)

研究疾病領(lǐng)域：腦部腫瘤

CNS公司是一家成立于2017年的臨床前階段公司，專注于開發(fā)針對(duì)腦部腫瘤的新療法。該公司的主要候選藥物berubicin是一種蒽環(huán)類抗癌小分子藥物，旨在通過(guò)干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶II(一種使細(xì)胞增殖的關(guān)鍵酶)的作用，利用自然過(guò)程誘導(dǎo)靶向癌細(xì)胞中的DNA損傷。

CNS公司擬開發(fā)berubicin治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)，以及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。在1期人體臨床試驗(yàn)中，44%的患者表現(xiàn)出臨床緩解，包括持久的完全緩解。CNS計(jì)劃在2020年開始berubicin治療GBM的2期臨床試驗(yàn)。今年6月，美國(guó)FDA已授予berubicin孤兒藥資格，治療惡性膠質(zhì)瘤。此外，CNS公司表示還有可能探索berubicin治療其他疾病，例如胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤的效果。

10、89bio (ETNB.US)

研究疾病領(lǐng)域：腦部腫瘤

89Bio成立于2018年，是一家臨床階段的生物醫(yī)藥公司。該公司的主要候選藥物BIO89-100是一種新型長(zhǎng)效糖聚乙二醇化成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)類似物。FGF21是一種內(nèi)源性代謝激素，可調(diào)節(jié)能量消耗以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝。根據(jù)89Bio 公司官網(wǎng)，BIO89-100利用專有的糖基聚乙二醇化技術(shù)開發(fā)，可延長(zhǎng)天然FGF21的半衰期和優(yōu)化生物活性。

89Bio公司計(jì)劃開發(fā)BIO89-100用于治療NASH和嚴(yán)重高甘油三酯血癥。目前，BIO89-100正在開展一項(xiàng)治療NASH患者的1b/2a期臨床，以及一項(xiàng)治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者的2期臨床。在一項(xiàng)在健康志愿者中進(jìn)行的1a期臨床試驗(yàn)中，BIO89-100已表現(xiàn)出了良好的耐受性，以及單次該藥后對(duì)關(guān)鍵脂質(zhì)參數(shù)產(chǎn)生的穩(wěn)健和持久的生物學(xué)效應(yīng)。

11、Mirum Pharmaceuticals (MIRM.US)

研究疾病領(lǐng)域：罕見(jiàn)膽汁淤積性肝病

Mirum公司成立于2018年，該公司正在開發(fā)用于罕見(jiàn)膽汁淤積性肝病的變革性藥物，這些疾病包括Alagille綜合征(ALGS)、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC)、膽道閉鎖、原發(fā)性硬化性膽管炎和妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥。根據(jù)Mirum公司的官網(wǎng)，該公司的產(chǎn)品管線中包括兩款候選藥物maralixibat和volixibat，它們均為頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ASBT)抑制劑。

ASBT存在于小腸內(nèi)，它介導(dǎo)腸內(nèi)膽汁酸的吸收，并幫助其循環(huán)回肝臟。Maralixibat可以使更多的膽汁酸隨糞便排出，防止過(guò)量膽汁酸積累，控制與膽汁淤積性肝病相關(guān)的極度瘙癢。目前，maralixibat正在臨床試驗(yàn)中治療ALGS和PFIC。美國(guó)FDA已授予maralixibat突破性療法認(rèn)定，用于治療1歲及以上ALGS兒童患者的瘙癢癥狀。前幾日，F(xiàn)DA又授予maralixibat治療膽道閉鎖的孤兒藥資格。另一款藥物volixibat正在臨床中被開發(fā)用于治療原發(fā)性硬化性膽管炎和妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥。

12、Inozyme Pharma (INZY.US)

研究疾病領(lǐng)域：影響血管、軟組織和骨骼的異常礦化疾病

Inozyme公司成立于2016年，致力于開發(fā)用于治療影響血管、軟組織和骨骼的異常礦化疾病的創(chuàng)新療法。其主要候選藥物INZ-701是一種處于早期臨床前階段的酶替代療法。Inozyme公司正在開發(fā)INZ-701用于治療核苷酸內(nèi)焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)缺乏癥和ABCC6缺乏癥、并計(jì)劃開發(fā)INZ-701用于治療其它異常礦化疾病。

臨床前研究顯示，在針對(duì)缺乏ENPP1的小鼠模型中，使用INZ-701給藥可提高血漿焦磷酸鹽(PPi)水平，減少各種組織中異位鈣的沉積，預(yù)防心臟和主動(dòng)脈鈣化以及改善整體健康狀況和生存。在ABCC6缺陷型小鼠模型中，用INZ-701給藥也可增加血漿PPi水平。此外，除了使PPi水平正?；?，在ABCC6缺陷型小鼠模型中過(guò)表達(dá)ENPP1還可減少關(guān)鍵組織的鈣化。

（編輯：玉景）