基石藥業(yè)-B(02616)再次豪擲3.6億美元入局ADC，想打翻身仗？

本文來(lái)源微信公眾號(hào)“生輝”，作者馮丹丹

基石藥業(yè)的“戰(zhàn)馬”跨過(guò) PD-1 的單抗戰(zhàn)場(chǎng)，正式躍進(jìn)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的領(lǐng)地。

昨日，基石藥業(yè)-B(02616)宣布與 LegoChem Biosciences, Inc.（以下簡(jiǎn)稱“LegoChem）就LCB71的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成一項(xiàng)授權(quán)協(xié)議。LCB71 是一款潛在同類首創(chuàng)或同類最優(yōu)的ADC。根據(jù)協(xié)議條款，基石藥業(yè)將獲得獨(dú)家授權(quán)，主導(dǎo) LCB71 在韓國(guó)以外的全球其他地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。作為合作的一部分，LCB 公司將獲得 1 千萬(wàn)美元的首付款，及最高可達(dá) 3.535 億美元的里程碑付款和額外的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。

“風(fēng)險(xiǎn)”投資

作為專注于開(kāi)發(fā)及商業(yè)化創(chuàng)新腫瘤免疫治療及精準(zhǔn)治療藥物的公司，基石藥業(yè)“買買買”的動(dòng)作已經(jīng)進(jìn)行了多次，但過(guò)去的“投資”均聚焦在單抗領(lǐng)域。

圖丨基石藥業(yè)管線布局，其中有 5 款藥物為合作開(kāi)發(fā)（來(lái)源：基石藥業(yè)官方網(wǎng)站）

早在 2018 年 6 月，基石藥業(yè)就曾宣布和美國(guó)生物生物技術(shù)公司 Blueprint Medicines（BPMC.US）達(dá)成獨(dú)家合作及授權(quán)許可協(xié)議，推進(jìn)癌癥單克隆抗體藥物 avapritinib、BLU-554 及 BLU-667 的單藥或聯(lián)合治療在中國(guó)大陸及中國(guó)香港、中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣的臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化。根據(jù)協(xié)議條款，Blueprint Medicines 將收到基石藥業(yè)以現(xiàn)金形式支付的 4000 萬(wàn)美元預(yù)付款，并有資格收到約 3.46 億美元里程碑付款，包括 1.185 億美元的開(kāi)發(fā)及上市里程碑付款和 2.275 億美元的銷售業(yè)績(jī)里程碑付款。此外，Blueprint Medicines 將有權(quán)按不同產(chǎn)品在大中華區(qū)的年度銷售額向基石藥業(yè)收取銷售分成。

基石藥業(yè)選擇與 Blueprint 合作開(kāi)發(fā)的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）治療新藥 Avapritinib 早在 2020 年 1 月就已經(jīng) FDA 批準(zhǔn)上市，用于攜帶 PDGFRA 外顯子 18 突變的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性 GIST 成人患者治療，并成為目前首個(gè)且唯一在美國(guó)上市的、針對(duì) PDGFRA 外顯子 18 突變治療的精準(zhǔn)靶向藥。同時(shí)，Blueprint  公司已向 FMA 和 EMA 遞交用于治療無(wú)論之前是否受過(guò)治療的、攜帶 PDGFRα 外顯子 18 突變的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和四線 GIST 上市申請(qǐng)。

圖丨Avapritinib 四線 GIST 上市申請(qǐng)?jiān)囼?yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)（來(lái)源：American Society of Hematology）

Avapritinib 作為全球同類首款候選藥物，理所當(dāng)然被寄予了成為明星藥物的厚望。它也是基石藥業(yè)和 Blueprint 的底氣所在。

不可預(yù)知的意外情況來(lái)的猝不及防。今年五月，Avapritinib 全球 Ⅲ 期臨床數(shù)據(jù)公布，試驗(yàn)結(jié)果意外爆冷，不盡人意?；帢I(yè)和 Blueprint 股價(jià)暴跌，Avapritinib 上市計(jì)劃擱置，懸而未決。

除此之外，2018 年 6 月，基石藥業(yè)還和癌癥及罕見(jiàn)基因疾病細(xì)胞代謝療法 Agios 制藥公司（AGIO.US）宣布達(dá)成獨(dú)家合作與授權(quán)許可協(xié)議，推進(jìn) Ivosidenib（TIBSOVO?; AG-120）的單藥或聯(lián)合治療在中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)（“大中華區(qū)”）的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

根據(jù)協(xié)議規(guī)定，Agios 制藥公司將收到基石藥業(yè)支付的 1200 萬(wàn)美元預(yù)付款，以及不超過(guò) 4.12 億美元的里程碑付款，其中 1.47 億美元為開(kāi)發(fā)和上市款項(xiàng)，另外 2.65 億美元?jiǎng)t是銷售業(yè)績(jī)里程碑付款。此外，基石藥業(yè)還將基于 ivosidenib 在大中華區(qū)年度凈銷售額向 Agios 制藥公司支付 15%-19%的階梯分成，并承擔(dān) ivosidenib 在大中華區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的全部費(fèi)用。Ivosidenib=4.22 億美元+凈銷售額 15%-19%的階梯分成。Ivosidenib 作為針對(duì) IDH1 基因突變的同類首創(chuàng)、在研的口服靶向抑制劑，“首創(chuàng)”是底氣的來(lái)源。

不負(fù)眾望?；?Ivosidenib 的 I 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，2018 年 7 月 FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）基批準(zhǔn)了該藥在美上市的申請(qǐng)，用于治療 IDH1（異檸檬酸脫氫酶-1）突變的復(fù)發(fā)或難治性急性骨髓性白血?。≧/R AML）的成年患者。

但猝不及防的變數(shù)再次上演。2020 年 10 月，Agios 發(fā)布公告，宣布撤銷藥物 Ivosidenib 用于治療成年患者復(fù)發(fā)或難治性突變急性骨髓性白血?。ˋML）的歐洲銷售許可申請(qǐng)。其原因是歐洲醫(yī)藥管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）認(rèn)為該公司提供的單臂、開(kāi)放 I 期臨床試驗(yàn)所得的數(shù)據(jù)不足以證明該藥物的收益與風(fēng)險(xiǎn)相平衡。

基石藥業(yè)的 Ivosidenib 橋接注冊(cè)性 I 期試驗(yàn)早在 2019 年就已經(jīng)獲批，此次突發(fā)事件給基石藥業(yè)帶來(lái)的影響目前猶未可知，但中途遭遇“攔路虎”也是事實(shí)。

翻身仗？

投資“運(yùn)氣”不佳，“虧損”一詞也經(jīng)常出現(xiàn)在媒體的文章中。

目前無(wú)一款產(chǎn)品上市的基石自成立以來(lái)就一直在虧損。其也曾在招股書中直言，目前公司產(chǎn)品還沒(méi)獲準(zhǔn)進(jìn)行商業(yè)銷售，尚未從產(chǎn)品銷售產(chǎn)生任何收入。2016 年至 2019 年，該公司分別虧損 2.46 億元、3.09 億元、17.45 億元、23.08 億元。結(jié)合 2020 年年中發(fā)布的財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，公司上半年虧損的 6.71 億元。由此可見(jiàn)，2016 年-2020 年上半年期間，基石藥業(yè)已累計(jì)虧損近 53 億元。

圖丨基石藥業(yè) 2020 年年中財(cái)報(bào)財(cái)務(wù)回顧數(shù)據(jù)（來(lái)源：基石藥業(yè)）

為了扭虧為盈，基石必須在產(chǎn)品管線上下功夫。但無(wú)奈其自主研發(fā)的產(chǎn)品中，僅有一款具備可在短期盈利的可能性，即其明星產(chǎn)品舒格利單抗（CS1001，PD-L1 單抗）。據(jù)悉，基石藥業(yè)表示，將于今年下半年遞交舒格利單抗（CS1001，PD-L1 單抗）的新藥上市申請(qǐng)。該藥為基石藥業(yè)自主研發(fā)的產(chǎn)品中進(jìn)展最快的一個(gè)，也是一直以來(lái)備受市場(chǎng)關(guān)注的一款產(chǎn)品。

除了舒格利單抗以為，基石藥業(yè)的其他自主研發(fā)管線則稍顯薄弱。多處于臨床前、IND 申請(qǐng)及臨床試驗(yàn) Ia 期（詳見(jiàn)上管線信息）。

同時(shí)，當(dāng)前腫瘤免疫療法競(jìng)爭(zhēng)十分激烈，國(guó)內(nèi)已有 2 款進(jìn)口 PD-1 以及 4 款國(guó)產(chǎn) PD-1 獲批上市。PD-L1 市場(chǎng)也暗潮涌動(dòng)，雖然國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品都處于臨床階段，但國(guó)內(nèi)已有阿斯利康的英飛凡（Imfinzi）和羅氏制藥的泰圣奇（Tecentriq）獲批上市。此外，還有 2 款 PD-1/L1 產(chǎn)品雖未在國(guó)內(nèi)上市但已在海外成功獲批，分別是默克的 PD-L1 單抗 Bavencio 和賽諾菲 PD-1 單抗 Libtayo，這 2 款產(chǎn)品也已在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。由此可見(jiàn)，基石的新藥面臨著較激烈的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境。因此，此次基石藥業(yè)轉(zhuǎn)向把賭注押在了 ADC 身上。2020 年是業(yè)內(nèi)人士口中常提到的“ADC年”，ADC 發(fā)展的火熱態(tài)勢(shì)可見(jiàn)一斑?；帢I(yè)選擇越過(guò)競(jìng)爭(zhēng)激勵(lì)的抗單領(lǐng)地轉(zhuǎn)而投資 ADC，這一舉動(dòng)并不難理解。但他能憑借 ADC 打一場(chǎng)翻身仗嗎？

想要回答這個(gè)問(wèn)題，首先來(lái)看看一下本次”戰(zhàn)役“的另一個(gè)主角，韓國(guó)生命科學(xué)公司 LegoChem 和價(jià)值 3.635 億美元 LCB71。

根據(jù)公開(kāi)資料顯示，LegoChem 是一家臨床階段的生物制藥公司，已經(jīng)成立了 14 年。擁有兩個(gè)專有技術(shù)平臺(tái)：藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái) LegoChemistry 和 ADC 平臺(tái)技術(shù) ConjuAll。LegoChem 旗下的產(chǎn)品涵蓋范圍較為多元，包含抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）、抗生素、抗凝血?jiǎng)┖涂拱┋煼ǖ劝鍓K。

從公司披露的管線信息不難看出，ADC 無(wú)疑是 LegoChem 著墨最多，投入精力最大的管線。在研產(chǎn)品的數(shù)量居于四個(gè)主攻方向之首。

圖丨LegoChem 公司 ADC 業(yè)務(wù)管線信息（來(lái)源：LegoChem 官網(wǎng)）

同時(shí)，合作開(kāi)發(fā)也是 LegoChem 常用的手段，除了技術(shù)藥業(yè)之外，LegoChem 還的合作對(duì)象還包括武田制藥（Takada）、復(fù)星醫(yī)藥等知名公司，但其 ADC 產(chǎn)品多處于早期階段。

本次基石藥業(yè)購(gòu)入的 LCB71 是一款以受體酪氨酸激酶樣孤兒受體 1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1, ROR1）為靶點(diǎn)的臨床前抗體偶聯(lián)藥物，目前正在開(kāi)展新藥臨床申報(bào)研究。ROR1 是一種極具潛力的 ADC 靶點(diǎn)，可針對(duì)多種實(shí)體和血液惡性腫瘤。ROR1 在多種癌癥中都有高表達(dá)，包括各類白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及卵巢癌。

LCB71 的優(yōu)點(diǎn)還包括其決絕了傳統(tǒng) PBD 載荷有關(guān)的典型毒性問(wèn)題。LegoChem 表示，LCB71 具有專有的腫瘤激活的吡咯并苯二氮卓（pyrrolobenzodiazepine, PBD）前毒素，并已在幾種臨床前癌癥模型中證明具有完全的腫瘤抑制作用。

圖丨LCB71 作用原理（來(lái)源：ABL Bio 官網(wǎng)）

可以看出，此次基石藥業(yè)選擇合作的公司在 ADC 領(lǐng)域有一定的積累和經(jīng)驗(yàn)，但產(chǎn)品階段處于早期，后續(xù)的路途也相對(duì)遙遠(yuǎn)。對(duì)于基石藥業(yè)而言，過(guò)往略顯曲折的投資道路急需一次成功的搖旗吶喊來(lái)證明公司戰(zhàn)略布局眼光的先進(jìn)性，但能否如愿打出翻身仗，仍待時(shí)間考驗(yàn)。

戰(zhàn)略眼光只是起點(diǎn)，策略布局卻需要一步一個(gè)腳印自己去丈量。

（編輯：陳秋達(dá)）