關(guān)鍵性試驗(yàn)成功卻前景遭疑 安進(jìn)(AMGN.US)這款最具潛力的藥物涼了？

本文來(lái)自“新康界”，文中觀(guān)點(diǎn)不代表智通財(cái)經(jīng)觀(guān)點(diǎn)。

近日，安進(jìn)(AMGN.US)被寄予厚望的新型選擇性心臟肌球蛋白激活劑Omecamtiv Mecarbil的一項(xiàng)III期臨床研究宣布達(dá)主要終點(diǎn)，但卻未觀(guān)察到降低心血管死亡的次要終點(diǎn)。此消息一出，安進(jìn)股價(jià)下跌4%，其合作伙伴Cytokinetics(CYTK.US)股價(jià)下跌42%，一時(shí)間該藥物前景遭到市場(chǎng)質(zhì)疑。

01、數(shù)據(jù)“很普通”，讓人失望

Omecamtiv Mecarbil是一款first-in-class的心肌肌球蛋白激活劑，與肌球蛋白的催化域結(jié)合，可增加心肌收縮持續(xù)時(shí)間、改善心肌功能、并提高泵血能力。Omecamtiv Mecarbil被開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥主要包括高風(fēng)險(xiǎn)心力衰竭、穩(wěn)定性心力衰竭和缺血性心肌病等。今年5月，該藥物被FDA授予治療心力衰竭的快速通道資格。

目前，Omecamtiv Mecarbil由安進(jìn)和Cytokinetics合作開(kāi)發(fā)用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）的治療，施維雅則為該研究提供資助和戰(zhàn)略支持。GALACTIC-HF是Omecamtiv Mecarbil大型III期臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中的第一個(gè)III期研究，該研究于2016年末開(kāi)始入組，在全球超35個(gè)國(guó)家總計(jì)納入8256例NYHA II-IV級(jí)的心衰患者，旨在評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用Omecamtiv Mecarbil在HFrEF患者中的臨床效果。而安進(jìn)近期宣布的就是該項(xiàng)研究的頂線(xiàn)結(jié)果。

該研究結(jié)果顯示，與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，Omecamtiv Mecarbil+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理達(dá)到了主要的復(fù)合終點(diǎn)，并在減少心血管死亡或心力衰竭事件方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不過(guò)該藥物在臨床試驗(yàn)中并未達(dá)到延長(zhǎng)患者壽命的次要終點(diǎn)。

正常情況下，達(dá)到臨床試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)就被認(rèn)為是一個(gè)勝利；但就現(xiàn)實(shí)意義而言，這項(xiàng)關(guān)鍵性研究最重要的終點(diǎn)卻是試驗(yàn)的次要終點(diǎn)——降低死亡、延長(zhǎng)壽命。不止如此，Omecamtiv Mecarbil的兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)者：諾華的Entresto和阿斯利康的Farxiga(達(dá)格列凈)均在GALACTIC-HF研究中顯示出更大益處，所以此次的試驗(yàn)結(jié)果在資本市場(chǎng)中的反響不言而喻。

援引各大分析師的觀(guān)點(diǎn)，摩根大通分析師Cory Kasimov在給客戶(hù)的一份報(bào)告中表示，數(shù)據(jù)“很普通”，讓人失望。相比降低風(fēng)險(xiǎn)，公眾更關(guān)注降低死亡率，而沒(méi)有達(dá)到次要終點(diǎn)就不免讓人對(duì)這款藥物的發(fā)展前景產(chǎn)生質(zhì)疑；瑞穗證券美國(guó)分析師Salim Syed在報(bào)告中寫(xiě)到：“從技術(shù)角度看，這種療法確實(shí)行得通；但是在我看來(lái)，降低心血管死亡率才是omecamtiv mecarbil真正成為基礎(chǔ)性藥物的關(guān)鍵所在。”瑞杰金融集團(tuán)分析師Dane Leone更是大幅削減了對(duì)該藥物的商業(yè)預(yù)期，將先前預(yù)測(cè)的2025年26億美元的銷(xiāo)售額縮減至6.77億美元。

至于該試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)，安進(jìn)和Cytokinetics表示，Galactic-HF的完整數(shù)據(jù)將在11月13日舉行的美國(guó)心臟協(xié)會(huì)會(huì)議上介紹公布?！俺窃撛囼?yàn)的亞組表現(xiàn)出具有顯著治療效果，尤其是具有前瞻性研究意義的亞組數(shù)據(jù)，否則Omecamtiv Mecarbil仍然具有極大的不確定性”，美國(guó)投資銀行SVB Leerink的分析師認(rèn)為。

02 、除Omecamtiv外的其他3個(gè)重要管線(xiàn)資產(chǎn)

不算生物仿制藥，安進(jìn)重要的研發(fā)管線(xiàn)資產(chǎn)除Omecamtiv外，還有TSLP抑制劑Tezepelumab、Kras G12C癌癥抑制劑Sotorasib以及靶向BCMA的雙特異性抗體AMG-420。

圖表3：安進(jìn)最具希望的管線(xiàn)（不包括生物仿制藥）

來(lái)源：EvaluatePharma，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

Tezepelumab是安進(jìn)和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）抑制劑。當(dāng)前已上市的哮喘生物制劑僅適用于某些類(lèi)型的哮喘（即亞組患者），如嗜酸性粒細(xì)胞哮喘。而Tezepelumab則能特異性地結(jié)合人TSLP（一種上皮細(xì)胞因子，它是多種炎癥途徑的上游調(diào)節(jié)子，對(duì)氣道炎癥的發(fā)生和持續(xù)進(jìn)行至關(guān)重要）并阻斷其與受體復(fù)合物的相互作用。由于作用于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期上游，該藥有潛力用于廣泛的重度不受控哮喘患者，不論患者表型或T2生物標(biāo)志物狀態(tài)如何。因此，如果該藥上市，哮喘的可治療人群范圍將遠(yuǎn)大于現(xiàn)有的哮喘生物制劑治療范圍。

目前，Tezepelumab針對(duì)哮喘的研究試驗(yàn)處于臨床3期，據(jù)ClinicalTrials.gov顯示，其用于評(píng)估Tezepelumab在患有嚴(yán)重失控哮喘的成人和青少年中的療效和安全性試驗(yàn)NAVIGATOR預(yù)計(jì)完成時(shí)間為12月4日。除了哮喘外，Tezepelumab還有用于治療特應(yīng)性皮炎和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的2期臨床試驗(yàn)。就預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額而言（不算生物仿制藥），Tezepelumab可以說(shuō)是安進(jìn)未來(lái)的銷(xiāo)售額希望，據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，Tezepelumab在2026年的銷(xiāo)售額將達(dá)到10.21億美元。

Sotorasib（AMG 510）是一類(lèi)新型的小分子，它通過(guò)將KRAS鎖定在不活躍的GDP結(jié)合態(tài)，從而特異性地、不可逆地抑制KRAS。而目前還沒(méi)有一款直接針對(duì)KRAS突變的靶向藥物獲批。

近日，安進(jìn)也公布了該藥在一項(xiàng)名為CodeBreaK 100臨床研究的II期積極頂線(xiàn)結(jié)果，該研究評(píng)估了Sotorasib在126名KRAS G12C突變型晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的療效，這些患者平均在此前接受兩種抗癌療法（免疫療法和/或化療）后均失敗。結(jié)果顯示，Sotorasib的客觀(guān)應(yīng)答率與先前報(bào)道的1期臨床（960mg/日劑量組治療晚期NSCLC）數(shù)據(jù)一致，到達(dá)主要終點(diǎn)。其他包括應(yīng)答持續(xù)時(shí)間在內(nèi)的療效指標(biāo)也令人鼓舞，在數(shù)據(jù)截止時(shí)，有超過(guò)一半的應(yīng)答患者仍在接受治療且持續(xù)應(yīng)答。安全性與耐受性與既往研究結(jié)果一致。

圖表4：安進(jìn)CodeBreaK 100臨床研究的II期積極頂線(xiàn)結(jié)果

來(lái)源：NEJM和Esmo，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

該研究結(jié)果是在Omecamtiv Mecarbil的臨床結(jié)果發(fā)布的前兩天公布的，而這份聲明除了說(shuō)Sotorasib在NSCLC中的II期療效與先前報(bào)道的I期數(shù)據(jù)一致外，未透露任何結(jié)果。這可能是安進(jìn)為了試圖轉(zhuǎn)移大家對(duì)即將公布的Omecamtiv重磅結(jié)果的關(guān)注而拋出來(lái)的。不過(guò)不管怎樣，Sotorasib的結(jié)果都是可喜的，且這項(xiàng)潛在性II期注冊(cè)性臨床研究數(shù)據(jù)將在2021年1月舉辦的世界肺癌大會(huì)中進(jìn)行公布。

AMG-420是安進(jìn)的一款靶向BCMA的雙特異性抗體療法。該藥最初由勃林格殷格翰從Micromet公司授權(quán)獲得，但后者于2012年被安進(jìn)收購(gòu)。2016年，安進(jìn)宣布從勃林格殷格翰手中回購(gòu)BiTE免疫療法BI836909（AMG-420）的全球開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。AMG420已獲FDA授予的快速審批通道地位，目前正在一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床研究中評(píng)估AMG 420用于多發(fā)性骨髓瘤的療效。

03 、總結(jié)

Omecamtiv Mecarbil的研發(fā)已經(jīng)歷經(jīng)了十多年的時(shí)間，期間也波折不斷，而這次安進(jìn)/Cytokinetics公布的Omecamtiv關(guān)鍵性試驗(yàn)的成功卻未能達(dá)到市場(chǎng)對(duì)于該藥的預(yù)期，藥物的發(fā)展前景遭質(zhì)疑使得安進(jìn)陷入困境。同時(shí)，從非生物仿制藥類(lèi)的在研管線(xiàn)來(lái)看，Omecamtiv算是安進(jìn)未來(lái)最有潛力希望的管線(xiàn)之一，而今卻遇挫，這是否意味著安進(jìn)后續(xù)需要補(bǔ)進(jìn)其他管線(xiàn)呢？而快速補(bǔ)充管線(xiàn)的方式就是收購(gòu)有潛力的項(xiàng)目。除了在數(shù)據(jù)發(fā)布時(shí)強(qiáng)調(diào)GALACTIC-HF研究的亞組數(shù)據(jù)療效來(lái)補(bǔ)救之外，安進(jìn)是否會(huì)有并購(gòu)新的管線(xiàn)等動(dòng)作呢？我們拭目以待。

(編輯：李國(guó)堅(jiān))