專訪百濟神州(06160)汪來：探索多靶點多機制藥物聯(lián)用，將腫瘤變成慢性病是愿景

本文來自微信公眾號“生輝”，文中觀點不代表智通財經(jīng)觀點。

從 2010 年成立至今，十年間百濟神州(06160)已有兩款藥物獲批上市——PD-1 單抗百澤安?（替雷利珠單抗），以及 BTK 抑制劑百悅澤?（澤布替尼）。前不久，另一款臨床后期產(chǎn)品 PARP 抑制劑帕米帕利也于 7 月在中國遞交了上市申請并被納入優(yōu)先審評。

這三款成熟產(chǎn)品，是從百濟神州研發(fā)管線中 “跑” 出來的第一梯隊藥物，也是百濟神州在過去 10 年中自主研發(fā)能力的證明。但在百濟神州高級副總裁、全球研究及亞太臨床開發(fā)負責(zé)人汪來博士看來，百濟神州的下一個十年，遠遠不止于此。

從 Fast-follow 走向 First-in-class

在過去十年中，百濟神州布局了近 30 個早期臨床管線藥物，覆蓋腫瘤微環(huán)境中的大量靶點，目前 70 多項臨床試驗正在開展中，在全球的臨床試驗布局覆蓋 5 大洲 30 多個國家。走到今天，百濟神州的 “第一波研發(fā)浪潮” 已開花結(jié)果，“第二波研發(fā)浪潮”正在襲來。

在汪來眼中，兩波研發(fā)浪潮不僅代表著百濟神州不同的發(fā)展階段，也映射出中國新藥研發(fā)格局的發(fā)展與更迭。

“大環(huán)境完全不一樣了?！蓖魜韺ιx說道。

他回憶起團隊創(chuàng)建百濟神州的時候，最初希望解決的是“中國缺新藥”的問題。當(dāng)時，國內(nèi)新藥審批過程很漫長，新藥在國內(nèi)獲批上市的時間比國外晚很多，而國內(nèi)企業(yè)的產(chǎn)品則大多是仿制藥。作為一家剛起步的新公司，百濟神州那時更關(guān)注的是已經(jīng)在臨床上取得了驗證性數(shù)據(jù)的靶點，雖然全球還沒有相關(guān)靶點的藥物獲批上市，但已經(jīng)在臨床試驗中看到了很好的療效，同時還存在一些可以改進的“缺陷”。

因此，百濟神州最初選擇將已有的潛在藥物的 “缺陷” 作為切入點。以 BTK 項目為例，團隊瞄準(zhǔn)了一代 BTK 抑制劑伊布替尼無法完全、持久、精準(zhǔn)抑制 BTK 的問題，以這些缺陷為出發(fā)點來優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)，設(shè)計了新一代的 BTK 抑制劑澤布替尼。

對中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)來說，2015 年啟動的藥政改革是一個關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)折點。隨著改革大幕徐徐拉開，新藥的臨床試驗速度加快，中國的新藥審批與國外的時差急劇縮小。在這樣的情況下，國內(nèi)新藥研發(fā)的熱情得到極大激活，包括百濟神州在內(nèi)的創(chuàng)新藥企迎來春天。

政策風(fēng)向的轉(zhuǎn)變在很大程度上影響了中國制藥行業(yè)，百濟神州也不例外?！拔磥韺⑹侵袊鴦?chuàng)新藥的黃金時代，國內(nèi)的許多傳統(tǒng)藥企都將向新藥研發(fā)轉(zhuǎn)型?！蓖魜磉@樣說道。

目前，在百濟神州的早期臨床管線中，有近 30 款候選藥物，其中 8 個擁有全球權(quán)益。這些覆蓋了 TIGIT、OX40、TIM-3、Bcl-2、HPK1、PI3K 等大量熱門靶點的候選藥物，構(gòu)成了百濟神州的“第二波研發(fā)浪潮”。

圖丨百濟神州早期管線（來源：受訪者提供）

而經(jīng)過數(shù)年歷練，團隊的研發(fā)能力逐步發(fā)展成熟，百濟神州也在內(nèi)部建立起了自己的一套科學(xué)研究體系?！霸谶^去 10 年中，我們自主研發(fā)推動了 11 產(chǎn)品進入臨床，其中兩款藥物已經(jīng)上市，第三款藥物已經(jīng)申報上市，充分體現(xiàn)了百濟的研發(fā)能力。”

汪來介紹，百濟神州目前會在靶點發(fā)現(xiàn)的早期就展開布局，因為從更早期階段切入，可以極大增強藥物的全球競爭力，甚至有做出首創(chuàng)新藥（first-in-class）的機會。“在我們的‘第二波研發(fā)浪潮’中，有一部分項目在啟動時甚至都沒有任何的臨床數(shù)據(jù)驗證，是還未經(jīng)過臨床概念驗證（POC）的靶點，我們的團隊會進行大量的研究，去了解背后的科學(xué)，如果我們相信它背后的科學(xué)，就有機會進行立項。”

四大項目引領(lǐng)“第二波浪潮”

在上述研發(fā)管線中，汪來向生輝重點介紹了 TIGIT、OX40、Bcl-2、HPK1 四個項目。

（一）TIGIT 單克隆抗體。

TIGIT 是脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）/Nectin 家族的成員，TIGIT 與其同源配體 PVR 的結(jié)合，可以直接抑制淋巴細胞激活。TIGIT 和 PVR 廣泛表達在不同類型的實體瘤中，說明 TIGIT-PVR 信號通路可能是一種主要的腫瘤免疫逃逸機制，是繼 PD-1/PD-L1 之后的新型免疫檢查點。

“TIGIT 靶點之所以在近期受到青睞，主要是由于不久前羅氏在 ASCO 大會上匯報了 TIGIT 單抗 tiragolumab 在非小細胞肺癌中的臨床數(shù)據(jù)?！蓖魜硐蛏x說道。在這項臨床數(shù)據(jù)中，tiragolumab 聯(lián)合阿替利珠單抗，顯著改善了 PD-L1 高表達非小細胞肺癌患者總體響應(yīng)，驗證了 TIGIT 單抗 與 PD-1 單抗聯(lián)合用藥的潛力。

百濟神州對 TIGIT 單抗的布局最早可以追溯到 2013 年，目前，這一項目已經(jīng)啟動臨床 I 期試驗。“我們的 BGB-A1217 是目前全球最領(lǐng)先的 TIGIT 單抗藥物之一。我們定義的‘領(lǐng)先’，指的是具有完整的 Fc 功能，同時已經(jīng)確定了 Ⅱ 期臨床推薦劑量?！?/strong>臨床前研究顯示，BGB-A1217 比 tiragolumab 的活性強大約 4 倍，與替雷利珠單抗聯(lián)合用藥耐受良好，無劑量限制性毒性。目前，BGB-A1217 在國內(nèi)外已啟動了臨床 1 期試驗。

圖丨百濟神州 TIGIT 項目（來源：受訪者提供）

TIGIT 是當(dāng)之無愧的腫瘤免疫治療明星靶點。據(jù) clinicaltrails 數(shù)據(jù)庫查詢，目前全球范圍內(nèi)有 24 個 TIGIT 抗體的臨床試驗。臨床進展最快的候選是羅氏的 Tiragolumab ，現(xiàn)處于 Ⅲ 期臨床試驗階段。

在 TIGIT 單抗賽道的競速中，羅氏、美施貴寶、默沙東等全球 Top 級腫瘤免疫霸主全部入局，羅氏目前領(lǐng)先；百濟神州、信達生物、君實生物、恒瑞醫(yī)藥等國內(nèi)腫瘤免疫企業(yè)也已均有布局，其中百濟神州進度領(lǐng)先。

（二）OX40 激動劑抗體。

OX40（CD134，TNFRSF4），最初被定義為 T 細胞活化標(biāo)記物，后發(fā)現(xiàn)是具有共激活功能的 NGFR/TNFR 超家族成員。當(dāng) OX40 與其配體 OX40L 結(jié)合時，有助于提高免疫系統(tǒng)應(yīng)答能力：（1）增加效應(yīng) T 細胞和記憶 T 細胞的存活和擴增，增加細胞因子的分泌；（2）降低 Tregs 的免疫抑制活性，進一步放大 T 細胞活化效應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境中，免疫激活可導(dǎo)致 OX40 表達，可增強效應(yīng) T 細胞的活化和增殖，并抑制 Tregs，從而導(dǎo)致復(fù)雜的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

在介紹到 OX40 項目時，汪來略有激動地說：“在臨床前數(shù)據(jù)中，我們觀察到 OX40 單藥的療效可能擁有超越 PD-1 的潛力。”

他表示，百濟神州的 OX40 激動劑抗體 BGB-A445 是一款 “獨一無二” 的候選藥物。“它的差異點在于不會阻斷 OX40 和 OX40 配體（OX40L）的結(jié)合。”

對于 OX40 來說，在細胞里面存在稱為 OX40 Legend（OX40L）的配體蛋白，OX40 和 OX40L 本身會結(jié)合，從而提高免疫應(yīng)答。臨床上其他的 OX40 抗體會把 OX40 和 OX40L 的相互作用打斷，而百濟神州的 BGB-A445 并不打斷它們的相互作用，而是結(jié)合在其他位置，不與它們結(jié)合的位點產(chǎn)生競爭。這樣一來，既可以最大程度刺激 OX40 的信號通路，同時又不會打斷 OX40 和 OX40L 之間的相互作用，從而保持 OX40L 對 APC 細胞的刺激?！案鶕?jù)前期的臨床前的數(shù)據(jù)和科學(xué)方面的假設(shè)，我們認為我們的 OX40 抗體能夠在腫瘤微環(huán)境內(nèi)起到最大的殺傷腫瘤的作用。”

目前，BGB-A445 正在進行 I 期臨床試驗，與替雷利珠單抗聯(lián)用的臨床試驗也即將開展。

圖丨百濟神州 OX40 項目（來源：受訪者提供）

根據(jù) clinicaltrails 數(shù)據(jù)庫查詢，全球范圍內(nèi)有 63 個 OX40 抗體的臨床試驗，其中 57 個正在開展臨床，其中絕大部分臨床試驗的適應(yīng)癥是腫瘤，少部分針對免疫系統(tǒng)疾病。

目前，全球尚無針對該靶點的新藥獲批上市，進展較快的企業(yè)為羅氏（pogalizumab）、阿斯利康（tavolimab）和輝瑞（PF-04518600）等，多處于 II 期臨床。國內(nèi)進展較快的企業(yè)為信達（IBI101）、科望生物（ES102 注射液）、麗珠醫(yī)藥（全人源 anti-OX40 單抗）以及百濟神州（BGB-A445），產(chǎn)品均處于 I 期臨床。

（三）HPK1 抑制劑。

HPK1 是 hematopoietic progenitor kinase 1（造血祖細胞激酶 1）的簡稱，又名 MAP4K1，是 MAP4K 家族的成員之一，它是一種絲 / 蘇氨酸蛋白激酶。這種激酶是 TCR 信號的關(guān)鍵負反饋調(diào)節(jié)因子，抑制 HPK1 可增強 T 細胞活性，從而提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。2018 年，Genentech 的研究人員在 Cell report 上發(fā)表了一篇論文，顯示共同阻斷 HPK1 和 PD-L1 增強了抗腫瘤反應(yīng)，證實 HPK1 可能提高檢查點抑制劑功效。

“HPK1 這種激酶會將 TCR 下游的一種銜接蛋白 SLP-76 磷酸化，會導(dǎo)致其泛素化并降解，抑制整個 TCR 細胞的通路。所以當(dāng)抑制 HPK1 的時候，反而會激活 TCR 的信號通路?！蓖魜硗嘎?，HPK1 是百濟神州“真正意義上第一個具有首創(chuàng)新藥（first-in-class）潛力的候選藥物”。百濟神州的 HPK1 抑制劑（BGB-15025）預(yù)計在 2020 Q4 提交臨床申請，在 2020 年底或 2021 年初進入臨床 I 期。

圖丨百濟神州 HPK1 項目（來源：受訪者提供）

在全球范圍內(nèi)，除 Genentech 外，其他進入 HPK1 小分子抑制劑研發(fā)跑道的公司還包括吉利德、輝瑞、Celgene、Incyte 和百濟神州等。此外，國內(nèi)亦有若干家初創(chuàng)公司展開了相關(guān)布局，但尚無項目進入臨床階段。

（四）Bcl-2 抑制劑。

Bcl-2 蛋白家族是細胞凋亡的核心調(diào)節(jié)機制之一，可以接收和傳遞內(nèi)在胞內(nèi)信號或外部環(huán)境應(yīng)激信號，如營養(yǎng)或缺氧脅迫、DNA 損傷、致癌基因過量激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激脅迫等，主要在內(nèi)在凋亡途徑（Intrinsic pathway）中起主導(dǎo)作用。Bcl-2 蛋白的過量表達是許多血液腫瘤的主要驅(qū)動致癌因素。

由于在癌細胞中高度表達，Bcl-2 家族蛋白抑制劑可以選擇性地在腫瘤細胞中發(fā)揮抗腫瘤作用。

“Bcl-2 抑制劑是我們處于臨床階段的候選藥物。我們的 Bcl-2 抑制劑 BGB-11417 的活性比其他的 Bcl-2 抑制劑要高出許多倍，相比 venetoclax，BGB-11417 有更好的對 Bcl-2 相對于 Bcl-xL 的選擇性，另外有希望抑制 venetoclax 耐藥突變。目前在血液腫瘤方面，BGB-11417 已經(jīng)處于劑量爬坡階段，同時，我們也計劃進一步在實體瘤中開發(fā)這個藥物?！?/p>

圖丨百濟神州 Bcl-2 項目（來源：受訪者提供）

艾伯維的 Venclexta（維奈妥拉，通用名：venetoclax）是全球獲批的首個 Bcl-2 抑制劑。同時，艾伯維還擁有另外一款 Bcl-2 抑制劑 Navitoclax（ABT-263），根據(jù)其官網(wǎng)，Navitoclax 在 Myelofibrosis（骨髓纖維化）的領(lǐng)域進展到臨床 II 期。

在國內(nèi)，亞盛醫(yī)藥在 Bcl-2 抑制劑上布局較廣，擁有三款候選藥物。APG-1252 是一款 Bcl-2/Bcl-xL 雙重抑制劑，使用靜脈給藥，處于臨床 I 期；APG-2575 是一種口服的 Bcl-2 選擇性抑制劑，處于臨床 I 期；AT-101 是一種泛 Bcl-2 抑制劑，處于臨床 II 期。百濟神州的 BGB-11417 也開展了臨床試驗，與澤布替尼的聯(lián)合用藥預(yù)計將于 2020 年下半年開展。

汪來強調(diào)，在百濟神州的第二波研發(fā)浪潮中，以上四個項目只是一部分代表，后續(xù)還有一系列的候選藥物。

此外，在百濟神州通過合作引入的藥物中，也頗有亮點。其中包括百濟神州與 Mirati 合作的 sitravatinib，這是一種多激酶的抑制劑，能讓 PD-1 抑制劑治療失敗的病人重新產(chǎn)生應(yīng)答，對 PD-1 抑制劑不響應(yīng)或失效的肺癌以及膀胱癌病人中，sitravatinib 和 PD-1 抑制劑聯(lián)合用藥有 20%-30% 的應(yīng)答率。此外，百濟神州還在快速推進和 Zymeworks 合作的乳腺癌藥物項目 ZW25。汪來透露，Sitravatinib 和 ZW25，都會在近期展開注冊性的臨床試驗。

“隨著整體管線的進一步拓展與推進，可以看到，百濟神州第二波研發(fā)浪潮中的藥物比第一波更加具有全球競爭力，未來會有越來越多的項目進入臨床，最后推向商業(yè)化?！睂Υ?，汪來充滿信心。

多種免疫療法聯(lián)用將是腫瘤治療的未來

百濟神州之所以在腫瘤領(lǐng)域大量布局，究其原因，一是因為存在足夠多的靶點，二是因為腫瘤內(nèi)部高度復(fù)雜，存在未被充分滿足的臨床需求。

在靶點的多樣性層面，腫瘤藥物的研發(fā)最初集中于化療藥物，但化療的毒副作用太強，療效不盡如人意。后來，人們逐漸掌握基因測序技術(shù)，不斷發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞上的突變，根據(jù)基因突變來精準(zhǔn)治療腫瘤的靶向療法開始興起。而隨著免疫療法的興起，腫瘤治療再次打開了一扇新大門。因為免疫療法不再是作用于腫瘤細胞，而是腫瘤微環(huán)境，腫瘤微環(huán)境內(nèi)存在各種各樣的免疫細胞，針對不同的免疫細胞，可以設(shè)計不同的靶點。

圖丨百濟神州的腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境靶點管線（來源：受訪者提供）

在臨床需求層面，“由于腫瘤突變的異質(zhì)性，患者最終一定會需要多樣化的治療方案。現(xiàn)在我們能夠看到，一些腫瘤已經(jīng)成為了一種‘慢性病’，患者可以帶病長期生存。血液腫瘤首先進入了‘慢性病’時代，因為血液腫瘤的突變更少，相比實體瘤的同質(zhì)化特性更強，因此相對更容易治療。例如 BTK 抑制劑百悅澤，患者用藥后的中位 PFS 可能會長達 5-6 年以上，如果后期出現(xiàn)耐藥，屆時再更換一種藥物，從而延長患者生存期，改善預(yù)后。因此，在存在大量已知靶點的情況下去做盡可能多的布局，滿足臨床需求，是非常有必要的?！?/p>

同時，百濟神州也將通過進一步推進聯(lián)合用藥的臨床試驗，來探索不同抗癌機制之間 “1+1 大于 2” 的可能性。汪來透露，在腫瘤免疫療法領(lǐng)域，百濟神州將重點探索多種療法與 PD-1 單抗百澤安的聯(lián)用。在實體瘤中，百澤安是百濟神州的基石，在血液瘤中，這個基石則是 BTK 抑制劑百悅澤，因此，接下來許多實體瘤藥物的研發(fā)項目中，百濟神州都會涉及圍繞 PD-1 單抗的聯(lián)合用藥；在血液瘤中，百濟神州也將探索百悅澤與其它藥物聯(lián)用的可能性?！拔覀兿嘈?，對于腫瘤來說，單藥不會是最好的治療方式，聯(lián)合治療才會是最終的出路。”

汪來透露，百濟神州 TIGIT、OX40、sitravatinib、ZW25 以及 HPK1 項目，都正在或計劃進行和 PD-1 單抗聯(lián)合用藥的臨床試驗，其中一部分即將展開 III 期臨床。百濟神州希望在這些大量的聯(lián)用臨床試驗中，找到真正意義上能夠把腫瘤免疫治療響應(yīng)率從 10%-30%，提高到 40-50%，甚至 60%-70% 的革命性療法。

“為患者做最好的抗癌藥，逐步將腫瘤變成一種慢性疾病，讓得了腫瘤不再等于被宣判死刑。這正是百濟神州的愿景所在。”

(編輯：李國堅)