中國(guó)制藥出海征途

本文源自微信公眾號(hào)“醫(yī)藥魔方”，作者為玉見。

這是一個(gè)最好的時(shí)代，也是一個(gè)最壞的時(shí)代;這是一個(gè)智慧的年代，這是一個(gè)愚蠢的年代;這是一個(gè)信任的時(shí)期，這是一個(gè)懷疑的時(shí)期;這是一個(gè)光明的季節(jié)，這是一個(gè)黑暗的季節(jié);這是希望之春，這是失望之冬;人們面前應(yīng)有盡有，人們面前一無(wú)所有;人們正踏上天堂之路，人們正走向地獄之門。 ——《雙城記》狄更斯

對(duì)整個(gè)中國(guó)老百姓而言，房?jī)r(jià)盤桓在高位，豬肉價(jià)格飆升，這是一個(gè)不太友好的年頭。對(duì)制藥產(chǎn)業(yè)從業(yè)者來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)充滿希望的年代，首個(gè)誕生在中國(guó)本土并由國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)的原創(chuàng)新藥澤布替尼獲得FDA批準(zhǔn)并在美國(guó)市場(chǎng)銷售。

澤布替尼走出國(guó)門不是偶然，它是我國(guó)科技進(jìn)步、國(guó)力強(qiáng)大、制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)實(shí)力提升的必然結(jié)果。事實(shí)上，中國(guó)制藥出海的探索已經(jīng)歷經(jīng)了近30年的艱辛歷程，有幾代人的努力付出，更離不開創(chuàng)新這個(gè)引擎。

創(chuàng)新是一種迭代，在不同背景環(huán)境下的內(nèi)涵或有所不同。在缺醫(yī)少藥的時(shí)代，做大輸液、維生素便是一種創(chuàng)新;在改革開放之初，部分中藥企業(yè)敢于走出國(guó)門，向FDA申請(qǐng)臨床試驗(yàn)也是一種創(chuàng)新;在中國(guó)加入WTO之際，國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)通過(guò)開發(fā)制劑并國(guó)際化亦是一種創(chuàng)新;近幾年藥企紛紛開發(fā)me-too、fast follow也許是一種創(chuàng)新。

國(guó)產(chǎn)藥出海的征途，是中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級(jí)的一個(gè)縮影。今天我們和大家一起回顧一下這個(gè)歷程。

出海方陣：中藥、仿制藥、創(chuàng)新藥

澤布替尼代表了中國(guó)制藥出海的新高度，放在今天來(lái)看算是出海品種中最亮眼的那一個(gè)。而回看中國(guó)制藥的出海艦隊(duì)，可以劃分為中藥、仿制藥、改良新藥、創(chuàng)新藥這樣幾個(gè)方陣。他們當(dāng)中也有不少成員在很早之前就經(jīng)歷了類似于澤布替尼的“高光”時(shí)刻。

2012年3月14日，由成都地奧制藥集團(tuán)研制生產(chǎn)的“地奧心血康膠囊”，以治療性藥品身份通過(guò)荷蘭藥品評(píng)價(jià)委員會(huì)(MEB)的注冊(cè)，獲得在該國(guó)上市的許可，成功實(shí)現(xiàn)了我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)治療性藥品進(jìn)入發(fā)達(dá)國(guó)家主流市場(chǎng)零的突破，同時(shí)成為歐盟成員國(guó)以外市場(chǎng)準(zhǔn)入的第一個(gè)植物藥。

在更早的1997年，天士力的復(fù)方丹參滴丸就踏上了以新藥身份向FDA申報(bào)上市的漫漫征程，引起一時(shí)轟動(dòng)。這款只有三味藥材的中成藥，F(xiàn)DA要求對(duì)其中數(shù)十種化合物進(jìn)行清晰的描述，以保證每種成分的安全和有效。中藥在西藥評(píng)價(jià)體系下申報(bào)上市所要經(jīng)歷的艱辛可想而知。在耗時(shí)20年、花費(fèi)數(shù)億之后，天士力雖然公布復(fù)方丹參滴丸完成了III期臨床，但是迄今該品種仍然尚未獲得FDA批準(zhǔn)。

21世紀(jì)初還有幾家將制劑出口做得風(fēng)生水起的企業(yè)，比如華海藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、海正藥業(yè)，紛紛通過(guò)ANDA實(shí)現(xiàn)了仿制藥在美國(guó)的上市，并按照歐美GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的廠房為大規(guī)模外銷做足了準(zhǔn)備。華海(美國(guó))國(guó)際有限公司下屬銷售公司Solco Healthcare(壽科健康)2018年實(shí)現(xiàn)全美仿制藥處方量增速第一，同時(shí)進(jìn)入美國(guó)仿制藥銷售額增幅前十強(qiáng)便是制劑出口“大豐收”的有力證明之一。

如果說(shuō)ANDA這條出海道路中國(guó)藥企已經(jīng)駕輕就熟的話，以505b(2)途徑向FDA申請(qǐng)改良型新藥的新藥上市申請(qǐng)(NDA)則是中國(guó)藥企出海的新探索。2019年3月5日，石藥集團(tuán)（01093）公告馬來(lái)酸左旋氨氯地平片向FDA提交NDA，這是中國(guó)藥企向FDA提交的第一個(gè)NDA。20多天后，綠葉制藥（02186）宣布向FDA提交利培酮微球注射劑Rykindo(LY03004) 的NDA。

除了以上案例，還有更多的中國(guó)創(chuàng)新藥向著提交NDA的目標(biāo)邁進(jìn)。比如：康弘藥業(yè)的康柏西普在2016年9月被FDA許可，免除I期和II期臨床試驗(yàn)，直接進(jìn)入濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的III期臨床試驗(yàn)，如今該公司已經(jīng)斥資十多億啟動(dòng)了在美國(guó)的III期臨床研究。健能隆在研產(chǎn)品長(zhǎng)效G-CSF-Fc貝格司亭也在2018年1月宣布成功完成首個(gè)美國(guó)III期臨床試驗(yàn)。如果進(jìn)度順利，這些產(chǎn)品最早或許在2020年可以向FDA申報(bào)上市，接力澤布替尼續(xù)寫中國(guó)新藥出海的新篇章。

出海模式：獨(dú)立摸索、對(duì)外許可、聯(lián)合開發(fā)

中國(guó)制藥出海，無(wú)論是中藥、仿制藥，還是創(chuàng)新藥，前期主要是國(guó)內(nèi)企業(yè)獨(dú)立摸索和熟悉海外市場(chǎng)的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)，但是隨著中國(guó)和全球的融合度不斷增強(qiáng)，出海的模式也變得越來(lái)越多元，比如將項(xiàng)目的海外開發(fā)權(quán)益許可出去(license out)、和海外公司聯(lián)合開拓國(guó)際市場(chǎng)、對(duì)國(guó)外創(chuàng)新藥企業(yè)進(jìn)行股權(quán)投資，等等。

誰(shuí)開創(chuàng)了中國(guó)新藥license out的先河?最早可以追溯到的案例應(yīng)該是微芯生物。早在2007年，微芯生物將自主研發(fā)的的創(chuàng)新抗癌藥西達(dá)本胺在全球的專利許可以2800萬(wàn)美元轉(zhuǎn)讓給了滬亞，獲得該品種在中國(guó)開展臨床試驗(yàn)亟需的資金。

四年后，和黃醫(yī)藥將沃利替尼以2000萬(wàn)美元首付款、總金額1.4億美元將海外權(quán)益許可給了阿斯利康，刷新了中國(guó)藥企商務(wù)拓展(BD)交易記錄。

2013年百濟(jì)神州（06160）與默克雪蘭諾簽訂的共同開發(fā)第二代BRAF抑制劑BGB-283的全球合作協(xié)議，在關(guān)鍵時(shí)刻給百濟(jì)神州帶來(lái)了一筆不菲的資金，亦是在關(guān)鍵時(shí)刻拯救了百濟(jì)神州。

在上述交易之前，跨國(guó)藥企在中國(guó)市場(chǎng)上通常是扮演著“賣方”角色，向中國(guó)輸入創(chuàng)新藥物。不過(guò)近幾年國(guó)外生物醫(yī)藥公司引進(jìn)中國(guó)藥企自主研發(fā)創(chuàng)新藥的海外權(quán)益的案例越來(lái)越多見，交易規(guī)模也越來(lái)越高。

與此同時(shí)，跨國(guó)藥企尋求國(guó)內(nèi)在研新藥的專利授權(quán)，這種合作開發(fā)后向全球推廣的模式越來(lái)越流行。比如前文提到的和記黃埔與阿斯利康合作研發(fā)的沃利替尼是選擇性c-Met抑制劑沃利替尼，貝達(dá)藥業(yè)與Xcovery合作開發(fā)的ALK抑制劑愛沙替等。

出海潮流：ICH落地后的“中美雙報(bào)”

澤布替尼雖不是BTK靶點(diǎn)的first in class，但這種中美同步開發(fā)的策略，對(duì)提升我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力具有借鑒意義。

事實(shí)上，在澤布替尼向FDA申報(bào)上市之前的幾年，“中美雙報(bào)”就逐漸成為行業(yè)潮流。各類“中美雙報(bào)”的培訓(xùn)班、研討會(huì)更是層出不窮。越來(lái)越多的企業(yè)家意識(shí)到，通過(guò)1~2個(gè)全球創(chuàng)新藥邁入歐美法規(guī)市場(chǎng)是中國(guó)藥企國(guó)際化的必由之路，亦是成為具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力企業(yè)的前提。

“中美雙報(bào)”熱潮的背后，離不開國(guó)家藥品監(jiān)管局(NMPA，原CFDA)于2017年6月正式加入ICH這一劃時(shí)代的舉措。這既有利于我國(guó)新藥的出海申報(bào)，同時(shí)也加速境外新藥入華速度，促使產(chǎn)業(yè)在一個(gè)全球化的環(huán)境下公平競(jìng)爭(zhēng)。

在“中美雙報(bào)”的熱潮下，藥企注冊(cè)申報(bào)人員通過(guò)分析、借鑒FDA的審評(píng)制度，發(fā)現(xiàn)了申報(bào)罕見性疾病適應(yīng)癥，只需納入極少量的患者病例，便可以開展臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)符合標(biāo)準(zhǔn)便可向FDA申請(qǐng)上市;有些品種甚至可通過(guò)開發(fā)極其嚴(yán)重或威脅生命的適應(yīng)癥(比如某些腫瘤)，獲得FDA“突破性療法”認(rèn)證，以加快開發(fā)進(jìn)度。

以治療罕見性疾病的孤兒藥為例。罕見病患者人數(shù)較少，一般缺乏相應(yīng)藥物，因此市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)很小，一旦研發(fā)成功就可以獨(dú)占市場(chǎng)。在美國(guó)，新藥一旦獲得FDA孤兒藥身份，將享有稅收減免、免申請(qǐng)費(fèi)、研發(fā)資助、加快審批以及上市后7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，甚至還可能獲得一張寶貴的優(yōu)先審評(píng)券。

從新藥研發(fā)的角度看，以孤兒藥身份進(jìn)入歐美市場(chǎng)，享受市場(chǎng)獨(dú)占期后再拓展適應(yīng)癥，不失為一種“以奇致勝”的臨床開發(fā)戰(zhàn)略。鑒于被FDA批準(zhǔn)的藥物相對(duì)比較容易被其他市場(chǎng)認(rèn)可，因此對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，若選對(duì)了適應(yīng)癥，通過(guò)向FDA申報(bào)“孤兒藥資格認(rèn)定”，采取中美雙報(bào)的開發(fā)策略，更是搶占了國(guó)內(nèi)注冊(cè)的先機(jī)，實(shí)現(xiàn)“彎道超車”。

澤布替尼此前曾獲得了“孤兒藥”、“突破性療法”等稱號(hào)。在百濟(jì)神州11月18日召開的媒體發(fā)布會(huì)，該公司的藥政事務(wù)部首席總監(jiān)閆小軍博士也列席了會(huì)議。筆者推測(cè)，澤布替尼的成功獲批與其當(dāng)初的申報(bào)策略亦密不可分，軍功章里有閆博士的一半。

截止到目前，已經(jīng)有20多個(gè)中國(guó)藥企開發(fā)的產(chǎn)品獲得了FDA頒發(fā)的孤兒藥資格認(rèn)定。

經(jīng)濟(jì)全球化：CRO等供應(yīng)鏈配套日漸完善

何為中國(guó)制藥的“出?！?一定得等到國(guó)產(chǎn)藥被海外批準(zhǔn)了才算“出海”嗎?這樣的理解可能有些許局限。

亦弘商學(xué)院一位授課老師曾經(jīng)說(shuō)過(guò)，新藥開發(fā)路線太長(zhǎng)，我們的產(chǎn)業(yè)不能等著國(guó)內(nèi)藥企一步步開發(fā)走向FDA，而是應(yīng)該提前布局全產(chǎn)業(yè)鏈。比如當(dāng)藥明康德（02359）、凱萊英、泰格醫(yī)藥等CRO企業(yè)將阿斯利康（AZN.US）、諾華（NVS.US）、羅氏（RHHBY.US）等跨國(guó)巨頭交付的品種做好，促進(jìn)他們?cè)谌蛏陥?bào)和上市，這便是我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)國(guó)際化的一大步。

早在2008年1月，中國(guó)CRO龍頭藥明康德發(fā)起了其創(chuàng)立以來(lái)的第一宗海外并購(gòu)：斥資約1.6億美元收購(gòu)美國(guó)生物研發(fā)公司App Tech（APCX.US）。藥明康德的管理采用成熟的國(guó)際化管理和運(yùn)作手段，打造FDA認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室，再結(jié)合中國(guó)的低人工成本優(yōu)勢(shì)，成立不到10年便拿下全球前20強(qiáng)藥企的訂單。

作為全球CRO領(lǐng)域的翹楚，藥明康德重新定義中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)的全球地位，借助技術(shù)、人才、成本上等一系列上的優(yōu)勢(shì)，也使得藥明康德在國(guó)內(nèi)兩岸資本市場(chǎng)集萬(wàn)千寵愛于一身。

除了藥明康德（02359）在WTO體系下打造的覆蓋全球20多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的CRO供應(yīng)鏈系統(tǒng)，此前由藥明生物（02269）代工生產(chǎn)的艾滋病新藥Ibalizumab已經(jīng)于2018年獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)，并成功出口歐美多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。

除了產(chǎn)品、技術(shù)、服務(wù)的出海，在經(jīng)濟(jì)全球化的背景下，不少中國(guó)資本也選擇了出海，它們參與投資國(guó)際最前沿項(xiàng)目的數(shù)目也越來(lái)越多。

制藥本身是一個(gè)循序漸進(jìn)、講究日積月累的行業(yè)，只有“水到”方能“渠成”。在此希望在投資BD、立項(xiàng)策略、申報(bào)策略以及基礎(chǔ)研究等合力之下，持續(xù)增強(qiáng)中國(guó)制藥工業(yè)的原創(chuàng)能力，盡早上市更多國(guó)際市場(chǎng)認(rèn)同的首創(chuàng)藥物。

假如中國(guó)新藥獲得FDA批準(zhǔn)不再是一擁而上的“重磅”消息之時(shí)，我國(guó)的制藥產(chǎn)業(yè)才是真正屹立于世界之巔。

（編輯：唐夢(mèng)婕）