25億美元收購抗癌新銳之后，賽諾菲(SNY.US)新任CEO公布未來研發(fā)版圖

Paul Hudson先生表示，在對(duì)公司的研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)行分析之后，他認(rèn)為賽諾菲的研發(fā)管線中擁有非常有價(jià)值的核心項(xiàng)目，但是它們沒有得到足夠的資源進(jìn)行開發(fā)。Hudson先生對(duì)賽諾菲新藥研發(fā)的重組可以分為兩部分，近期（2020-2022年）將專注于對(duì)研發(fā)管線的篩選，聚焦于潛在“first-in-class“或“best-in-class”產(chǎn)品的開發(fā)。在2023年以后，該公司有望推出革新性產(chǎn)品并且提高研發(fā)生產(chǎn)力。

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作為研發(fā)策略更新的一部分，賽諾菲將聚焦于癌癥免疫療法，疫苗，以及藥物管線中以Dupixent（dupilumab）為代表的6大重點(diǎn)項(xiàng)目。為了集中資源開發(fā)這些重點(diǎn)項(xiàng)目，賽諾菲將中止在糖尿病和心血管疾病領(lǐng)域的研發(fā)工作，并且修訂了與再生元（Regeneron）公司關(guān)于IL-6受體抑制劑Kevzara（sarilumab）和PCSK9抑制劑Praluent（alirocumab）的合作。

賽諾菲同時(shí)將對(duì)公司架構(gòu)進(jìn)行重組，新的公司架構(gòu)將包括一個(gè)獨(dú)立的消費(fèi)者醫(yī)療保?。╟onsumer healthcare）部門，和三個(gè)全球性業(yè)務(wù)部門，分別專注于?？漂煼ǎò庖邔W(xué)，腫瘤學(xué)，神經(jīng)病學(xué)，以及新藥研發(fā)），普通藥物（包含糖尿病、心血管、和已有產(chǎn)品），和疫苗。

▲賽諾菲新的公司構(gòu)架（圖片來源：參考資料[3]）

賽諾菲執(zhí)行副總裁兼全球研發(fā)負(fù)責(zé)人John Reed博士表示，在未來5年里，賽諾菲有望遞交5款變革性新藥的監(jiān)管申請(qǐng)，它們都具有“first-in-class”或“best-in-class”的潛力。它們與Dupixent一起，構(gòu)成賽諾菲近期研發(fā)的6大重點(diǎn)項(xiàng)目。

▲賽諾菲的6大潛在變革性療法（圖片來源：參考資料[3]）

Dupixent：最大限度造福2型炎癥患者

Dupixent是賽諾菲與再生元公司聯(lián)合開發(fā)的重磅IL-4/IL-13抑制劑。IL-4/IL-13是介導(dǎo)2型炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子。Dupixent已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療中重度特應(yīng)性皮炎（濕疹）和中重度哮喘患者。今年它又獲得批準(zhǔn)擴(kuò)展適應(yīng)癥，與其它藥物聯(lián)用治療伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎成人患者。

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由于2型炎癥與多種疾病相關(guān)，賽諾菲計(jì)劃進(jìn)一步擴(kuò)展Dupixent的適應(yīng)癥，治療其它與2型炎癥相關(guān)的疾病，其中包括結(jié)節(jié)性癢疹（Prurigo Nodularis），慢性自發(fā)性蕁麻疹（Chronic Spontaneous Uriticaria），大皰性類天皰瘡（Bullous Pemphigoid），嗜酸性食管炎（Eosinophilic Esophagitis），慢性阻塞性肺疾?。–OPD）等。

▲Dupixent的潛在2型炎癥相關(guān)適應(yīng)癥（圖片來源：參考資料[3]）

Fitusiran：治療A型和B型血友病患者的RNAi療法

Fitusiran是賽諾菲和Alnylam公司聯(lián)合開發(fā)，治療A型和B型血友病患者的RNAi療法。它的獨(dú)特之處在于能夠治療所有血友病患者，不論他們是A型還是B型，體內(nèi)是否攜帶針對(duì)凝血因子的抑制性抗體。Fitusiran是一款皮下注射的RNAi療法，通過靶向編碼抗凝血酶（antithrombin, AT）的mRNA，降低AT的產(chǎn)生，從而改變患者體內(nèi)抗凝血和凝血因子之間的平衡，恢復(fù)止血和預(yù)防出血事件的發(fā)生。

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BIVV001：有望讓血友病患者進(jìn)行體育運(yùn)動(dòng)的長(zhǎng)效因子VIII療法

BIVV001是一款治療A型血友病患者的下一代凝血因子VIII替代療法。這款創(chuàng)新融合蛋白將重組凝血因子VIII與Fc、VWF和XTEN蛋白片段融合在一起，顯著延長(zhǎng)了因子VIII的半衰期。這一改進(jìn)讓BIVV001在血液中的半衰期超過40小時(shí)，是普通重組因子VIII的三倍。它在一次注射之后，能夠讓嚴(yán)重血友病患者體內(nèi)的因子VIII水平在隨后~3.5天內(nèi)接近正常人的水平。這意味著他們可能可以像正常人一樣從事更為劇烈的體育運(yùn)動(dòng)。檢驗(yàn)這一長(zhǎng)效療法的注冊(cè)性3期研究已經(jīng)啟動(dòng)。賽諾菲預(yù)計(jì)在2022年上半年向美國(guó)FDA遞交監(jiān)管申請(qǐng)。

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SERD（’859）：治療HR陽性乳腺癌的靶向蛋白降解療法

SERD（’859）是一款特異性雌激素受體（ER）靶向蛋白降解劑。它能夠完全關(guān)閉雌激素信號(hào)通路，從而治療HR陽性乳腺癌患者。

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它已經(jīng)獲得FDA授予的快速通道資格，在1期臨床試驗(yàn)中，也表現(xiàn)出可喜的早期抗癌效果。

▲SERD（’859）的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果（圖片來源：參考資料[3]）

Nirsevimab：呼吸道合胞病毒的有效預(yù)防療法

賽諾菲和阿斯利康（AstraZeneca）共同開發(fā)的nirsevimab是一款預(yù)防呼吸道合胞病毒（RSV）感染的被動(dòng)免疫制劑。它是一種具有延長(zhǎng)半衰期的RSV單克隆抗體。2b期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，在健康早產(chǎn)嬰兒中，nirsevimab能夠?qū)和疪SV感染風(fēng)險(xiǎn)降低70%以上。

▲Nirsevimab簡(jiǎn)介（圖片來源：參考資料[3]）

它的主要優(yōu)點(diǎn)在于，在注射之后可以立即生效，而不是像普通RSV疫苗一樣，在疫苗接種后幾個(gè)月才能獲得預(yù)防RSV感染的效果。對(duì)于新生兒來說，出生后最初幾個(gè)月因?yàn)镽SV住院的風(fēng)險(xiǎn)最高，而這時(shí)他們還不能接種普通RSV疫苗。Nirsevimab可以解決這些兒童在這方面的未竟需求。

▲Nirsevimab可以彌補(bǔ)主動(dòng)疫苗的缺陷（圖片來源：參考資料[3]）

Venglustat：治療多種罕見病和帕金森病

Venglustat是一種能夠穿越血腦屏障的口服葡糖神經(jīng)酰胺合成酶（GCS）抑制劑。通過抑制GCS活性，它能夠治療多種由于糖鞘脂代謝途徑中代謝酶出現(xiàn)基因突變而導(dǎo)致的罕見病，其中包括：3型戈謝病（Gaucher disease type 3）、法布里病（Fabry disease）和常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）。它在治療3型戈謝病和法布里病患者的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出積極的臨床結(jié)果。

▲Venglustat在治療3型戈謝病和法布里病患者的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出積極的臨床結(jié)果（圖片來源：參考資料[3]）

而且，它可以用于治療特定帕金森病患者。這些患者編碼葡萄糖腦苷脂酶（GBA）的基因出現(xiàn)突變，導(dǎo)致GBA缺失?；颊叽竽X中的糖鞘脂（GSL）積累，引發(fā)α突觸核蛋白的積聚。Venglustat能夠降低患者血漿和腦脊液中的GSL水平，從而有望成為首款改變特定帕金森病患者疾病進(jìn)程的創(chuàng)新療法。

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BTKi（’168）：治療多發(fā)性硬化癥的潛在“best-in-class”療法

日前，賽諾菲公司宣布將以25億美元的數(shù)額，收購合成生物學(xué)公司Synthorx。Synthorx的合成生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)，通過擴(kuò)展氨基酸的密碼子，能夠在蛋白或多肽的特定位置添加非天然氨基酸，從而優(yōu)化治療性蛋白的特性。

▲Synthorx公司的合成生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)（圖片來源：參考資料[5]）

該公司的主打產(chǎn)品是名為THOR-707的“非α”IL-2重組蛋白。Synthorx通過在IL-2蛋白的特定位點(diǎn)引入非天然氨基酸，在IL-2蛋白上定向加入PEG修飾。這一PEG修飾不但提高IL-2蛋白的穩(wěn)定性，而且讓它無法與IL-2受體α結(jié)合。這一設(shè)計(jì)讓THOR-707在刺激CD8陽性T細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞的同時(shí)，不會(huì)同時(shí)激發(fā)具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的活性。

▲THOR-707簡(jiǎn)介（圖片來源：參考資料[5]）

Reed博士表示，THOR-707可以與賽諾菲管線中的PD-1抑制劑和抗CD38抗體聯(lián)用，構(gòu)建治療實(shí)體瘤和血液癌癥的創(chuàng)新組合療法。

▲THOR-707與賽諾菲在研療法的協(xié)同作用（圖片來源：參考資料[3]）

同時(shí)，Synthorx公司的合成生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)也可以幫助進(jìn)一步改善賽諾菲在研療法的藥物特性。賽諾菲還計(jì)劃進(jìn)一步推動(dòng)Synthorx公司研發(fā)管線中的IL-15和IL-10 Synthorins的開發(fā)。這兩款在研療法分別在IL-15和IL-10蛋白中引入非天然氨基酸，介導(dǎo)定向PEG修飾，從而改進(jìn)IL-15和IL-10的物學(xué)特性。它們?cè)谡{(diào)節(jié)CD8陽性T細(xì)胞功能方面具有重要作用。

▲IL-15 Synthorin（上圖）和IL-10 Synthorin（下圖）（圖片來源：參考資料[5]）

“我們的新策略將讓賽諾菲能夠在最具前景的藥物方面獲得突破，解決嚴(yán)重患者需求。我們的科學(xué)研究將具有更明確的重點(diǎn)，并專注于遞交結(jié)果，”Hudson先生說：“賽諾菲曾經(jīng)改變了糖尿病和心血管疾病的治療。我們現(xiàn)在準(zhǔn)備進(jìn)入下一個(gè)周期，為患者帶來新一輪創(chuàng)新療法！”

讓我們拭目以待！

參考資料：

[1] Sanofi CEO unveils new strategy to drive innovation and growth. Retrieved December 10, 2019, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2019/2019-12-09-22-42-41

[2] Sanofi : Sanofi to acquire Synthorx to bolster its immuno-oncology pipeline for $2.5 Billion. Retrieved December 10, 2019, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2019/2019-12-09-07-00-00

[3] Capital Markets Day. Retrieved December 10, 2019, from https://www.sanofi.com/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/common/docs/investors/2019_12_10_CMD_FINAL_SLIDES_WITH_APPENDICES.pdf?la=en&hash=47C7B5DDE57814A76D22C53A86E4F57C

[4] Fitusiran. Retrieved December 10, 2019, from https://www.alnylam.com/web/assets/Hemophilia-Overview-Fitusiran-Update.pdf

[5] Designing Optimized Biologics Through Our Expanded Genetic Alphabet Platform. Retrieved December 10, 2019, from https://ir.synthorx.com/static-files/dabab7ee-0bda-4d95-be39-e4b7075c5b33

（編輯：張金亮）