復(fù)宏漢霖-B(02696)公布數(shù)款單克隆抗體新藥的最新臨床研究數(shù)據(jù)

智通財(cái)經(jīng)APP訊，復(fù)宏漢霖-B(02696)發(fā)布公告，近日，公司在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲年會(huì)(ESMO-Asia 2019)上，以口頭報(bào)告或海報(bào)展示形式公布了注射用曲妥珠單抗(HLX02)、漢利康? (HLX01，利妥昔單抗注射液)、重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液(HLX10)及重組抗EGFR人源化單克隆抗體注射液(HLX07)的最新臨床研究數(shù)據(jù)。

1.首個(gè)開展國(guó)際臨床試驗(yàn)的中國(guó)制造曲妥珠單抗生物類似藥HLX02的3期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：HLX02的3期臨床試驗(yàn)(HLX02-BC01，臨床試驗(yàn)號(hào)：NCT03084237;歐洲臨床試驗(yàn)號(hào)：2016-000206-10)是一項(xiàng)在未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者中開展的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)，旨在比較HLX02與原研曲妥珠單抗(歐洲市售)在乳腺癌患者中的有效性和安全性。

這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)入組了來自4個(gè)國(guó)家(中國(guó)，烏克蘭，菲律賓，波蘭)89個(gè)研究中心既往未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。

入組患者需滿足的主要條件為：≥18歲的成年女性且患有復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、病理檢測(cè)HER2陽性(FISH≥2.0或IHC得分3+)、未進(jìn)行過全身性化療或靶向藥物治療、體力狀況較好(ECOG評(píng)分0~1)。

患者按照1:1的比例隨機(jī)分為兩組，分別給予HLX02 聯(lián)合多西他賽治療或原研曲妥珠單抗(歐洲市售)聯(lián)合多西他賽治療。兩組患者均采用每3周一次，最多12個(gè)月的給藥方案。主要療效終點(diǎn)為24周(8個(gè)治療周期)的最佳總緩解率(ORR24周)。

試驗(yàn)結(jié)果：(資料截止日期：2018年11月27日)

關(guān)于有效性：主要終點(diǎn)。截止2018年11月27日，共649例患者被隨機(jī)分配到兩個(gè)治療組(HLX02 組=324;原研組=325)。HLX02組24周的最佳總緩解率為71.0%，原研組為71.4%，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ORR24周組間差異為-0.4%，其95% 置信區(qū)間(-7.4%, 6.6%)在預(yù)設(shè)等效區(qū)間內(nèi)(-13.5%,+13.5%)，HLX02和原研曲妥珠單抗(歐洲市售)療效等效性成立。

除此之外，亞組(亞洲VS. 非亞洲，中國(guó)VS.非中國(guó))分析顯示，HLX02組與原研組ORR24周在不同人群中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p>0.05)，進(jìn)一步驗(yàn)證了HLX02與原研曲妥珠單抗(歐洲市售)的療效相似性。

次要終點(diǎn)。次要療效終點(diǎn)如臨床獲益率(CBR)、疾病控制率(DCR)、緩解持續(xù)時(shí)間 (DoR)、無進(jìn)展生存期率(PFS)、總生存率(OS)等，兩治療組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p>0.05)。

關(guān)于安全性： HLX02和原研曲妥珠單抗(歐洲市售)安全性(包括心臟疾病相關(guān)的不良事件發(fā)生率)也同樣相似(p>0.05)。

結(jié)論：HLX02和原研曲妥珠單抗(歐洲市售)24周的最佳總緩解率組間差異95%置信區(qū)間在預(yù)設(shè)的等效區(qū)間內(nèi)，兩治療組療效等效性成立。截止到資料截止日，所有HLX02的次要療效和安全性分析結(jié)果均支持HLX02與原研曲妥珠單抗(歐洲市售)在既往未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者中生物相似性成立。

2.群體藥代動(dòng)力學(xué)模型：HLX01和原研利妥昔單抗藥代動(dòng)力學(xué)相似性評(píng)估

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：基于HLX01的1/2期臨床試驗(yàn)(HLX01-RA01, NCT03355872)資料，公司采用非線性混合效應(yīng)建模(NONMEM?)方法，建立了HLX01和利妥昔單抗(歐洲市售)的群體藥代動(dòng)力學(xué)(Population Pharmacokinetics, PopPK)模型。

該試驗(yàn)共納入195例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者(HLX01組：97例;利妥昔單抗(歐洲市售)組：98例;血清樣本：4289份)。為評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)(PK)與藥效學(xué)(PD) 的相關(guān)性，重要協(xié)變數(shù)(如人口統(tǒng)計(jì)、病理生理、疾病狀況等)被納入模型分析。基于篩選后的協(xié)變數(shù)，公司對(duì)終模型進(jìn)行了1000次類比測(cè)試。

上述終模型的外部驗(yàn)證資料來源于一項(xiàng)在CD20陽性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL) 患者中開展的、比較HLX01和原研利妥昔單抗(中國(guó)來源)的3期臨床試驗(yàn) (HLX01-NHL03, NCT02787239)。此外，公司比較了本研究所建立的中國(guó)人群PopPK模型與已有高加索人群PopPK模型，以評(píng)估種族差異對(duì)藥代學(xué)參數(shù)的影響。

試驗(yàn)結(jié)果：基于HLX01與原研利妥昔單抗(歐洲市售)治療RA患者的資料所建立的 popPK模型可以充分預(yù)測(cè)HLX01和原研利妥昔單抗(中國(guó)市售)在DLBCL患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

這說明在RA患者和DLBCL患者中，HLX01和原研利妥昔單抗的藥代學(xué)特徵相似。歐洲市售和中國(guó)市售原研利妥昔單抗在模型中呈現(xiàn)出相似的藥代學(xué)協(xié)變數(shù)，不同來源的原研利妥昔單抗藥代學(xué)特征無顯著差異。本研究所建立的中國(guó)人群藥代學(xué)模型與既有研究建立的利妥昔單抗在高加索人群的模型相似。

結(jié)論：該項(xiàng)基于RA患者建立的群體藥代學(xué)模型可以預(yù)測(cè)HLX01和原研利妥昔單抗(中國(guó)市售)在DLBCL患者中的藥代學(xué)特征。歐洲市售與中國(guó)市售的原研利妥昔單抗在模型中呈現(xiàn)出相似的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和協(xié)變數(shù)。

本研究與已有文獻(xiàn)的模型預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，利妥昔單抗在中國(guó)人群與高加索人群中的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似。上述結(jié)果進(jìn)一步論證了HLX01和原研利妥昔單抗在RA和DLBCL 適應(yīng)癥中都達(dá)到了藥代動(dòng)力學(xué)相似性。

3.新型抗EGFR抗體HLX07的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：公司開展了一項(xiàng)前瞻性、開放性式、劑量遞增的1期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)不同劑量的HLX07在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特性和有效性。

該試驗(yàn)采用傳統(tǒng)的3+3劑量遞增方案，每個(gè)劑量組至少入組3例患者。入組后，患者每周靜脈輸注HLX07(50，100， 200，400，600和800mg)直至疾病進(jìn)展(PD)，撤銷知情同意或死亡(由事件發(fā)生順序決定)。首次給藥28天內(nèi)，評(píng)估劑量限制性毒性(DLT)，每8周通過電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)評(píng)估一次臨床療效。

試驗(yàn)結(jié)果：

關(guān)于有效性：在17例可評(píng)估的患者中，在600mg劑量組觀測(cè)到1例部分緩解(PR)，在所有劑量組有5例疾病穩(wěn)定(SD)。

關(guān)于藥動(dòng)學(xué)：隨著HLX07劑量的增加，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與計(jì)量呈正相關(guān)性。

關(guān)于安全性：HLX07顯示出良好的安全耐受性。直至最高劑量組(800mg劑量組)，試驗(yàn)中均未出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)，也未達(dá)到最大耐受劑量(MTD)。6個(gè)劑量組中均未發(fā)現(xiàn)明顯的、超出預(yù)期的不良事件。

結(jié)論：HLX07顯示出良好的安全耐受性：直至最高劑量組(800mg劑量組)，試驗(yàn)中均未出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)，也未達(dá)到最大耐受劑量(MTD)。

HLX07顯示良好的腫瘤抑制效：17例可評(píng)價(jià)的患者中有1例部分緩解(PR)，5例疾病穩(wěn)定(SD)。

此結(jié)果支持了HLX07開展其1b/2期臨床試驗(yàn)(NCT03577704)，進(jìn)一步驗(yàn)證HLX07聯(lián)合不同化療方案在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和有效性。

4.HLX10-新PD-1抗體領(lǐng)航聯(lián)合免疫療法

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：HLX10的1期臨床試驗(yàn)為一項(xiàng)在標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中開展的多中心、開放式的劑量遞增試驗(yàn)。該研究采用貝葉斯最優(yōu)區(qū)間(BOIN) 設(shè)計(jì)，旨在探索HLX10的最大耐受劑量(MTD)。

入組后，患者每?jī)芍莒o脈輸注0.3,1,3,10mg/kg的HLX10直至疾病進(jìn)展，退出試驗(yàn)，死亡或治療滿12個(gè)月。首次給藥28天內(nèi)，觀測(cè)劑量限制性毒性(DLT)。臨床療效使用1.1版實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)和免疫RECIST(iRECIST)進(jìn)行評(píng)估，前24周每8 周評(píng)價(jià)一次，之后每12周評(píng)價(jià)一次。在試驗(yàn)期間，公司同步評(píng)估了HLX10的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特性和安全性。

試驗(yàn)結(jié)果：

關(guān)于有效性：在19例接受療效評(píng)估的患者中，8例患者觀測(cè)到疾病穩(wěn)定(SD)，在3mg/kg劑量組中1例達(dá)到部分緩解(PR)。

關(guān)于藥動(dòng)學(xué)：HLX10藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與計(jì)量呈正相關(guān)性。

關(guān)于安全性：HLX10安全耐受性良好，大部分不良事件為1-2級(jí)。在3mg/kg劑量組，有1 例患者達(dá)到劑量限制性毒性(DLT)。有7例患者發(fā)生大于3級(jí)的不良事件，其中，非心源性的胸痛最為常見，有兩例患者。

結(jié)論：HLX10在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的耐受性良好，單藥治療在多種實(shí)體瘤患者中表現(xiàn)出令人期待的抗腫瘤活性。

此外，HLX10的臨床效果及安全性結(jié)果為正在進(jìn)行的HLX10聯(lián)合HLX04 治療試驗(yàn)提供了有力依據(jù)，進(jìn)一步的試驗(yàn)將評(píng)估HLX10聯(lián)合HLX04治療標(biāo)準(zhǔn)療法耐受的實(shí)體瘤患者。