醫(yī)學諾獎剛花落缺氧誘導機制，默沙東(MRK.US)早押注22億美元，還有10個可投標的在這里

本文來自微信公眾號“晨哨并購”，作者為張鑫。

在中國國慶七天樂的最后一天，遙遠的瑞士，三位科學家正在接受大家的祝賀。

10月7日，瑞典諾貝爾委員會宣布了2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲獎名單，三位科學家共同贏得這個獎項。他們是威廉·凱林(William G. Kaelin Jr)、彼得·拉特克里夫(Sir Peter J. Ratcliffe)以及格雷格·塞門扎(Gregg L. Semenza)。三位科學家獲獎因“發(fā)現(xiàn)細胞如何感知和適應氧氣供應”而榮獲這一殊榮。

人體內(nèi)部的氧氣調(diào)節(jié)機制一直是基礎醫(yī)學研究的重點。三位科學家的研究為人類了解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。此外，HIF(Hypoxia-inducible factors，缺氧誘導因子)機制的發(fā)現(xiàn)也為多個疾病領(lǐng)域，如貧血，心血管疾病和癌癥的治療提供了新思路 。

如何將HIF機制真正應用于臨床醫(yī)學隨即成為值得探索的全新領(lǐng)域。

中國走在世界前面

腎性貧血治療成為HIF臨床應用研究的重要突破方向。

貧血在慢性腎病患者中很常見，因為腎臟不再產(chǎn)生足夠量的促紅細胞生成素，而促紅細胞生成素是一種促進紅細胞生成的激素。低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)能模擬人體內(nèi)在的生理狀態(tài)，激活HIF通路，刺激內(nèi)源性合成促紅素(EPO)，最終刺激紅細胞生成。同時，HIF-PHI還能增加鐵的吸收與利用，這一特點對于慢性腎臟病患者的貧血糾正具有重要意義。

目前，基于HIF機制的HIF-PHI類藥物已陸續(xù)進入臨床試驗階段。其中，羅沙司他率先在中國完成臨床試驗并且獲批，用于治療慢性腎病透析患者的腎性貧血治療，成為全球首個獲批的基于HIF機制的創(chuàng)新藥。

2018年12月18日，阿斯利康中國宣布，由阿斯利康(AZN.US)和琺博進合作開發(fā)的國家1類創(chuàng)新藥、全球首個口服HIF-PHI類藥物——羅沙司他(商品名：愛瑞卓?)已獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)的上市批準。羅沙司他的獲批成功實現(xiàn)了三“首” 的創(chuàng)新突破，成為首個采用全球創(chuàng)新機制HIF(低氧誘導因子)、首個中國本土孵化、首個率先在中國獲批的國際首創(chuàng)原研藥。

羅沙司他用于透析患者治療的腎性貧血治療。作為全球首個HIF-PHI類藥物，羅沙司他通過促進內(nèi)源性促紅細胞生成素生成，改善鐵的吸收，降低鐵調(diào)素，有效促進紅細胞生成。在慢性腎臟病患者的多個亞群中，羅沙司他能夠維持紅細胞生成素水平處于或接近正常生理范圍，進而增加紅細胞數(shù)量，同時不受炎癥狀態(tài)影響，也可避免靜脈補鐵。

2019年8月22日，羅沙司他的適應癥范圍擴大，在中國率先實現(xiàn)透析與非透析慢性腎臟病貧血患者的全面應用，并計劃于2019年下半年在全國上市。

砸22億美金!默沙東（MRK.US）喜提抗癌新藥

HIF的臨床應用研究為癌癥治療提供了新思路。

腫瘤因為生長快，進而消耗大量的氧，而導致腫瘤局部相對缺氧，正是由于缺氧信號進一步促進腫瘤血管的生成，增加氧供，有利于腫瘤生長，所以現(xiàn)在在臨床上主要是抑制血管生成，來達到治療腫瘤的目的。而降解HIF-1α等相關(guān)蛋白(如HIF-2α)有可能抑制血管生成，從而有助對抗需要新生血管供養(yǎng)的惡性腫瘤。

正式為了獲得這種HIF的抑制藥物PT2977，默沙東以高達22億美元的價格收購私人控股的Peloton Therapeutics公司。

默沙東是位于美國新澤西州肯尼沃斯市的一家全球知名的制藥公司，主要經(jīng)營處方藥、疫苗、生物制品及動物保健品等業(yè)務。2018年，《財富》世界500強排行榜發(fā)布，默沙東位列276位。

Peloton Therapeutic成立于2010年，是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于開發(fā)針對缺氧誘導因子-2α(HIF-2α)的新型小分子候選藥物，用于治療腫瘤和其他非腫瘤疾病的患者。Peloton的主要候選藥物是PT2977，一種新型口服HIF-2α抑制劑，用于治療腎細胞癌。

研究表明，PT2977也具有治療其它癌癥(如多形性膠質(zhì)母細胞瘤、希佩爾-林道綜合征、膠質(zhì)母細胞瘤)的潛力。業(yè)內(nèi)人士認為，該藥物上市后會動搖Keytruda“抗癌神藥”的地位。

Peloton公司的研發(fā)管線還包括PT2567，也是一種有效的、選擇性的口服HIF-2α抑制劑，用于非腫瘤適應癥，最開始針對于肺動脈高壓，目前仍在探索其在炎癥性腸病中的開發(fā)潛力。

潛在投資標的

一年一度的諾獎不僅是生物醫(yī)藥人關(guān)注的焦點，也是市場投資人不可不知的重要信息。此次諾獎研究貢獻了幾個重要的新藥靶點，包括EPO，HIF(HIF-1a和HIF-2a等)，VHL等，還間接貢獻了一些抗新生血管生成的靶點，比如VEGF。涉及的領(lǐng)域包括貧血、腎病、腫瘤等。

除了阿斯利康和默沙東，還有一些中外醫(yī)藥公司也展開了針對HIF通路的藥物的研發(fā)，晨哨整理了研發(fā)項目進入臨床階段的醫(yī)藥公司，名單如下：

恒瑞醫(yī)藥

成立于1997年，原名連云港制藥廠，是集科研、生產(chǎn)和銷售為一體的大型醫(yī)藥上市企業(yè)，是中華人民共和國最大的抗腫瘤藥物的研究和生產(chǎn)基地，抗腫瘤藥銷售在中國排名第一，市場份額達12%以上。

2019年4月，恒瑞通過了關(guān)于藥品DDO-3055片的臨床申請，將開展該品臨床擬用于慢性腎病所致貧血(包括透析和非透)治療的臨床試驗。實際上，DDO-3055片對標藥物為由阿斯利康和琺博進合作開發(fā)的羅沙司他。

而且此前在羅沙司他上市時，科睿唯安就曾預測該產(chǎn)品在2022年的銷售額將達20億美元，而EvalutePharma分析師更預測本品的銷售額峰值可達58-81億美元。

作為中國最具研發(fā)實力的龍頭藥企恒瑞醫(yī)藥來說，亦不可能不垂涎這款有價值的蛋糕。

東陽光藥(01558)

東陽光藥成立于2002年，包括四個子公司和生產(chǎn)基地：位于湖北的宜昌東陽光藥業(yè)股份有限公司，宜昌長江藥業(yè)有限公司，位于廣東的廣東東陽光藥業(yè)有限公司和乳源東陽光藥業(yè)有限公司。

HEC53856膠囊是由廣東東陽光藥業(yè)有限公司研發(fā)的1 類新藥，擬用于治療慢性腎臟病相關(guān)的貧血，包括透析和非透析病人，為HIF-PH(低氧誘導因子脯氨酰羥化酶)抑制劑。2018年8月由廣東東陽光藥業(yè)有限公司向CDE提交中國化藥1類臨床申請，2018年11月被默認許可臨床試驗。

三生制藥(01530)

沈陽三生制藥有限責任公司成立于1993年，是集生物藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售一體化的高新技術(shù)企業(yè)。公司開發(fā)重組或基因工程蛋白類藥物，以滿足臨床治療腎臟病、腫瘤、腫瘤支持治療、以及其他炎癥和傳染類疾病的市場需求。

沈陽三生眼研發(fā)的1類新藥，擬用于治療慢性腎臟病相關(guān)的貧血的“HIF-117膠囊”已經(jīng)申報臨床。

GSK(GSK.US)

GSK是總部位于英國倫敦的全球第三大的制藥、衛(wèi)生保健公司。GSK是一家覆蓋抗感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸科、腸胃/代謝、腫瘤和疫苗領(lǐng)域的以研發(fā)為基礎的公司。它同時還包含了處于領(lǐng)先地位的口腔衛(wèi)生保健，營養(yǎng)飲料和一些非處方藥。

2019年8月，GSK在日本提交新藥申請，以尋求daprodustat(一種口服HIF-PH抑制劑)的上市許可。該藥用于治療腎性貧血，口服給藥避免了可注射的ESA(紅細胞生成刺激劑) /重組人促紅細胞生成素的給藥不便和冷藏要求。

Akebia Therapeutics Inc.(AKBA.US)

Akebia Therapeutics, Inc.是一家不斷成長的生物制藥公司，總部位于馬薩諸塞州劍橋市，專注于腎病患者治療藥物的開發(fā)和商業(yè)化。該公司研發(fā)HIF穩(wěn)定劑Vadadustat旨在模擬人體自身對缺氧的適應性反應。

目前，Akebia正在全球3期臨床評估vadadustat治療因慢性腎病引起的貧血的安全性和有效性。

cadila healthcare

Cadila Healthcare是一家印度仿制藥制造商，總部位于印度西部古吉拉特邦的艾哈邁達巴德。該公司是印度領(lǐng)先的制藥公司之一，收入為119.05億印度盧比。

公司研發(fā)的Desidustat是口服的HIF-PH抑制劑治療貧血，目前處于第三階段，可用于透析或不透析的慢性腎病患者。

Akros Pharma Inc.

Akros Pharma Inc. 是JT Pharmaceuticals的美國分支機構(gòu)，該公司在制藥行業(yè)以創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)而聞名。

該公司參與研發(fā)的Enarodustat(JTZ-951)是一種口服HIF-PH抑制劑，可治療慢性腎病相關(guān)的貧血，目前處于臨床1期.

拜耳(BAYRY.US)

拜耳是一家德國制藥及化工跨國集團，世界500強之一。其總部位于德國勒沃庫森，最著名的產(chǎn)品是阿司匹林，這也是該公司最早開發(fā)的產(chǎn)品。美國生物技術(shù)公司孟山都為旗下部門。拜耳公司資助了Molidustat的研發(fā)。

Molidustat是一種口服HIF-PH抑制劑，可刺激內(nèi)源性(主要是腎臟)促紅細胞生成素的產(chǎn)生，并且在IIb期臨床試驗中普遍耐受。

Aerprio therapeutics

Aerpio Pharmaceuticals是一家生物制藥公司，致力于推進眼科疾病的治療。其主要候選產(chǎn)品AKB-9778是開發(fā)用于治療糖尿病性眼病的Tie2激活劑。AKB-9778目前正在2b期研究中，用于治療非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病，該疾病影響全球數(shù)百萬人。

眼科以外，Aerpio 研發(fā)的AKB-4924用于治療炎癥性腸病。AKB-4924是脯氨酰羥化酶(PHD)抑制劑。抑制PHD酶可穩(wěn)定HIF轉(zhuǎn)錄。