基因測序行業(yè)“掘金”，這篇算講的比較透了!

一直以來，人類治療健康問題的能力一直受到自身基因的阻礙，但現(xiàn)在基因測序在準(zhǔn)確性、速度和成本方面都有了新的突破，這是幾年前所無法想象的，這讓行業(yè)研究人員興奮不已，亦讓及投資者看到了難得的投資機(jī)會(huì)。

利用DNA提供醫(yī)療決策信息的前景光明，以至于新的參與者一直在涌向這個(gè)新興行業(yè)，一些公司已經(jīng)在發(fā)揮自己的潛力了。然而，并不是所有的基因測序公司都可能成為贏家。

以下是你需要了解的關(guān)于這個(gè)行業(yè)的信息，它是如何變化的，以及最值得擁有的基因測序股票。

什么是基因?

基因本質(zhì)上是遺傳物質(zhì)的組成部分。我們的遺傳密碼包含了我們從父母那里繼承的所有東西，以及我們將傳給孩子的所有特質(zhì)。更具體地說:每個(gè)基因包含一系列不同的核苷酸，形成脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的分子。DNA是構(gòu)建和維護(hù)包括人類在內(nèi)的有機(jī)體所必需的基因藍(lán)圖，而RNA是DNA的拷貝，其任務(wù)是制造健康身體所必需的蛋白質(zhì)。

DNA包含四個(gè)化學(xué)組成部分，或堿基，它們總是在所謂的堿基對中與同一伴侶結(jié)合。腺嘌呤(A)與胸腺嘧啶(T)配對，胞嘧啶(C)與鳥嘌呤(G)配對。大約有30億個(gè)堿基對包含人類生存所必需的指令，估計(jì)有30,000個(gè)基因，每個(gè)基因平均負(fù)責(zé)制造三種蛋白質(zhì)。

RNA可以是核糖體RNA (rRNA)，它產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì);信使RNA (mRNA)，傳遞如何構(gòu)建蛋白質(zhì)的指令;或轉(zhuǎn)運(yùn)RNA (tRNA)，它負(fù)責(zé)運(yùn)輸制造蛋白質(zhì)所需的原料。負(fù)責(zé)制造蛋白質(zhì)的DNA的單鏈RNA拷貝通常是順利完成的，但有時(shí)由于突變，制造蛋白質(zhì)的遺傳指令是錯(cuò)誤的。如果這些突變導(dǎo)致異常或蛋白質(zhì)生產(chǎn)不足，它可以導(dǎo)致超過6000種遺傳疾病中的一種。據(jù)非盈利機(jī)構(gòu)Global Genes統(tǒng)計(jì)，全球約有3.5億罕見疾病患者，其中80%是由基因缺陷引起的。

什么是基因測序?

為了發(fā)現(xiàn)基因突變，研究人員必須對一個(gè)人的遺傳物質(zhì)進(jìn)行排序或篩選，然后將其與基線進(jìn)行比較。

人類基因組最早由美國政府的人類基因組計(jì)劃測序，該計(jì)劃于1988年宣布，1990年由國會(huì)資助。最初，該項(xiàng)目的目標(biāo)是到2005年完成整個(gè)人類基因組測序，耗資30億美元。但該計(jì)劃在2003年結(jié)束，當(dāng)時(shí)99%的基因組測序完成，總成本為27億美元。

人類的遺傳密碼是巨大的，因此該項(xiàng)目將DNA碎片分割成更小、更易于管理的片段，這些片段可以在細(xì)菌中大量克隆，數(shù)量大到足以創(chuàng)建一個(gè)參考庫。這些細(xì)菌人工染色體(BAC)克隆被切成短片段或亞克隆，可用于測序機(jī)。然后，計(jì)算機(jī)使用參考庫將結(jié)果重新組合成更長的序列。

當(dāng)時(shí)的技術(shù)限制使得碎片化和重組成為必要，但這種測序方法無法對復(fù)雜的基因進(jìn)行測序，包括那些特別長時(shí)間重復(fù)遺傳密碼的基因。在人類基因組計(jì)劃中使用的短讀測序器每次運(yùn)行大約產(chǎn)生500到800對堿基對，所以當(dāng)重復(fù)超過這個(gè)范圍，就會(huì)留下空白——這就是為什么該計(jì)劃在99%而不是100%的基因組測序之后宣布完成。

目前，短讀測序最常用的方法是合成測序(SBS)生物化學(xué)。當(dāng)DNA鏈被復(fù)制時(shí)，SBS跟蹤標(biāo)記核苷酸的添加，允許在幾天內(nèi)對大型基因組進(jìn)行測序。短讀技術(shù)仍然是最快和最便宜的基因測序形式，所以它仍然是最常用的方法。

然而，技術(shù)的進(jìn)步也使得長讀測序成為一個(gè)可行的選擇。長讀測序機(jī)平均可產(chǎn)生15,000個(gè)堿基對的讀序列，在理想情況下可產(chǎn)生多達(dá)100,000個(gè)堿基對的讀序列，這有助于研究人員克服短讀測序存在長重復(fù)的障礙。不過，長讀排序也并非沒有缺點(diǎn)。除了比短讀測序花費(fèi)更長的時(shí)間和更多的成本，從歷史上看，它也更容易出錯(cuò)。

基因測序有多種實(shí)際用途，包括研究、藥物開發(fā)、治療決策的生物標(biāo)志物分析和確定祖先。其中一些應(yīng)用程序更適合于短讀或長讀排序。例如，長讀對于沒有參考數(shù)據(jù)的復(fù)雜生物體是有意義的，而短讀對于DNA片段的分析是最好的。越來越多的研究人員將短讀測序和長讀測序結(jié)合起來，以獲得最準(zhǔn)確的結(jié)果。

基因測序市場由哪些公司組成?

在深入研究可以投資的不同基因測序股票之前，先了解清楚這一領(lǐng)域有哪幾類公司可能會(huì)對投資有所幫助。

基因測序公司：這些公司向研究人員推銷可以使用短讀或長讀技術(shù)進(jìn)行基因測序的系統(tǒng)。他們還出售每次基因序列時(shí)使用的消耗品。

藥物開發(fā)人員：這些公司正在利用基因測序的發(fā)現(xiàn)來克服導(dǎo)致疾病的基因突變。這些生物技術(shù)公司開發(fā)的基因療法可能會(huì)試圖阻止(或破壞)基因的產(chǎn)生，避開導(dǎo)致基因疾病的突變，或編輯基因以恢復(fù)正常的蛋白質(zhì)生產(chǎn)。

基因篩查公司：這些公司為藥物開發(fā)人員、醫(yī)生和患者提供基因篩查服務(wù)，為藥物開發(fā)和治療決策提供信息。

讓我們更深入地研究它們。

基因測序公司

基因測序機(jī)市場由lllumina(ILMN.US)和Thermo Fisher Scientific(TMO.US)主導(dǎo)，這兩家公司都在全球研究人員中建立了大量的短讀基因測序機(jī)安裝基礎(chǔ)。(lllumina公司于2018年宣布收購加州太平洋生物科學(xué)公司(PACB.US)，從而在長讀測序領(lǐng)域站穩(wěn)了腳跟。)

lllumina是最大的基因測序公司。它不僅成為基因測序領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，而且還向更多的研究人員開放了這一領(lǐng)域:它使基因測序的成本從20年前人類基因組計(jì)劃(Human Genome Project)數(shù)十億美元的開支，降到了現(xiàn)在的約1000美元。該公司認(rèn)為，在其最新系統(tǒng)NovaSeq于2017年推出后，該公司認(rèn)為測序成本最終可能降至100美元，從而為之前被認(rèn)為過于昂貴而無法證明其合理性的大量研究打開了大門。

在全球范圍內(nèi)，lllumina已經(jīng)安裝了13000多個(gè)系統(tǒng)，包括600臺(tái)NovaSeq機(jī)器。由于價(jià)格低廉和對遺傳病的深入了解，lllumina公司對基因測序的持續(xù)興趣使得該公司實(shí)現(xiàn)了連續(xù)20年的收入增長，并占據(jù)了約75%的市場份額。2018年，該公司的銷售額超過33億美元，高于2017年的27億美元，2019年，該公司的目標(biāo)銷售額約為38億美元。另外由于市場對NovaSeq的需求一直很強(qiáng)勁，僅在兩年內(nèi)就達(dá)到了10億美元的出貨量。

Thermo Fisher作為一家多元化的公司，2014年以136億美元收購Life Technologies，進(jìn)入基因測序行業(yè)。目前該公司在生命科學(xué)解決方案分部陳述了這項(xiàng)業(yè)務(wù)。

Thermo Fisher沒有具體說明測序儀為其收入貢獻(xiàn)了多少，但其生命科學(xué)收入在2018年增長了9%，至62.7億美元，占該公司244億美元總銷售額的26%。該公司在2018年推出了最新的基因測序系統(tǒng)Ion GeneStudio S5系列下一代測序系統(tǒng)，可以肯定的是，Thermo Fisher擁有l(wèi)llumina未控制的其余25%市場份額的大部分。

對這些公司來說，它們所使用的機(jī)器和消耗品的需求前景似乎非常好。lllumina估計(jì)，到目前為止，只有不到0.1%的物種、0.02%的人類和1%的人類變異基因被測序。隨著基因測序價(jià)格的下降，藥物開發(fā)商可以利用它創(chuàng)造出更加個(gè)性化的藥物，人們也將能夠利用它通過自己的基因圖譜對自己有更深入的了解。

藥物開發(fā)商：頂級(jí)公司正在革新治療方法

制藥公司已經(jīng)推出了針對DNA和RNA的藥物，而且更多的基因療法正在進(jìn)行中。Informa Pharma Intelligence的Trialtrove數(shù)據(jù)庫顯示，在大約1800個(gè)臨床試驗(yàn)中，約有700種基因療法正在研發(fā)中，其中約500種處于中后期階段。大多數(shù)基因療法的目標(biāo)是癌癥，但它們也被開發(fā)用于治療心血管疾病和傳染病。超過250家公司正在進(jìn)行這項(xiàng)研究，而2014年只有不到70家。

2017年，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了首批兩種治療癌癥的嵌合抗原T細(xì)胞受體(CAR-T)基因療法。這些療法重新設(shè)計(jì)T細(xì)胞——一種對我們免疫系統(tǒng)至關(guān)重要的白細(xì)胞，來發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞表面蛋白質(zhì),使他們能夠找到并破壞他們原本錯(cuò)過的細(xì)胞，其中一個(gè)獲得批準(zhǔn)的是Gilead Sciences(Gild.US)的Yescarta，另一個(gè)是Novartis(NVS.US)的Kymriah。

2017年，Gilead Sciences以119億美元收購了Kite Pharma，從而收購了Yescarta。FDA批準(zhǔn)Yescarta可用于某些難以治療的血癌患者，Kymriah通過研究證明72%的患者對Yescarta有反應(yīng)，且其中51%的患者反應(yīng)完全緩解后獲得批準(zhǔn)。2018年，Yescarta的銷售額為2.84億美元，包括去年第四季度的8100萬美元。

諾華的Kymriah也被批準(zhǔn)用于對其他治療方法沒有反應(yīng)的血癌成年人。2018年，該公司的總銷售額為7600萬美元，其中第四季度的銷售2800萬美元。

不過，這兩種基因療法的銷量都有可能顯著增長，因?yàn)橛性囼?yàn)評估了這些療法在治療中的早期應(yīng)用。此外，兩家公司都有大量的基因治療研究項(xiàng)目正在進(jìn)行中，這可能導(dǎo)致未來幾年FDA批準(zhǔn)其他形式的癌癥療法。

對基因治療感興趣的投資者可能也想考慮Celgene(CELG.US)，該公司最近被Bristol-Myers Squibb(BMY.US)收購;bluebird bio (BLUE.US); Roche Holdings (RHHBY.US); and Regenxbio (RGNX.US)。

Celgene的基因治療項(xiàng)目源于其在2018年以90億美元收購了Juno Therapeutics。該公司最先進(jìn)的基因療法是liso-cel，這是一種CAR-T療法，用于治療Yescarta和Kymriah治療的同一種癌癥，旨在避開與這兩種藥物相關(guān)的危險(xiǎn)副作用，包括一種危及生命的情況，稱為細(xì)胞因子釋放綜合征，試該驗(yàn)正在進(jìn)行。Celgene公司還獲得了兩項(xiàng)CAR-T療法的授權(quán)——bb2121和bb21217。這兩項(xiàng)療法由bluebird bio開發(fā)的，用于治療多發(fā)性骨髓瘤(一種骨髓癌)，且有望支持FDA批準(zhǔn)bb2121的研究預(yù)計(jì)將于2019年年底結(jié)束，值得注意的是，在本文中報(bào)告的數(shù)據(jù)非常引人注目——它的患者的總體反應(yīng)率超過90%。

多發(fā)性骨髓瘤也不是bluebird bio公司瞄準(zhǔn)的唯一方向。例如，它已經(jīng)申請了歐洲的Lentiglobin，一種輸血依賴性β-地中海貧血(一種可能導(dǎo)致嚴(yán)重貧血的遺傳性血液病)的基因療法。扁豆球蛋白可以通過在患者的血液干細(xì)胞的DNA中插入一個(gè)功能性的人類β-珠蛋白基因來消除終生輸血的需要。研究也在評估扁豆球蛋白在鐮狀細(xì)胞病(一種危及生命的血液疾病)中的潛力。

2019年2月，羅氏公司宣布以48億美元收購Spark Therapeutics。Spark在2017年12月獲得了FDA對Luxturna的批準(zhǔn)，Luxturna是一種罕見的致盲基因療法。Luxturna通過使用一種失活病毒將缺失基因rpe65的正常拷貝直接傳遞給視網(wǎng)膜細(xì)胞，從而恢復(fù)視力。這項(xiàng)收購還使羅氏公司獲得了一種治療血友病的有希望的基因療法SPK-8011，它試圖恢復(fù)一種關(guān)鍵的凝血因子的產(chǎn)生，否則會(huì)使患者面臨無法控制的出血風(fēng)險(xiǎn)。

Regenxbio也很吸引人，因?yàn)樗贔DA于2019年5月做出的一項(xiàng)決定中扮演了重要的角色，這項(xiàng)決定是針對一種影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞(稱為脊髓肌萎縮)的疾病的基因療法，這種疾病會(huì)剝奪行走、進(jìn)食或呼吸的能力。Zolgensma，前身為AVXS-101，由Avexis開發(fā)，Novartis去年以87億美元收購了它。使用來自Regenxbio的滅活病毒，zolgensma插入了一個(gè)基因，該基因可以恢復(fù)缺失蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。

投資者也應(yīng)該關(guān)注基因編輯方面的進(jìn)展?；蚓庉嫰煼?019年僅進(jìn)入第一階段研究，但它們用于剔除有問題的DNA并將其拼接到功能DNA中，可能會(huì)推高相關(guān)公司的股價(jià)，包括Crispr Therapeutics(CRSP.US)和Editas Medicine(EDIT.US)。

基因篩選公司

另一種投資基因測序的方法是專注于為研究試驗(yàn)提供基因篩選測試的公司，或者告訴醫(yī)生如何最好地治療他們的病人。

羅氏也是這個(gè)領(lǐng)域的參與者——2018年，在FDA批準(zhǔn)了基金會(huì)對癌癥進(jìn)行的全面基因篩查測試后，羅氏斥資24億美元收購了Foundation Medicine。但你仍然可以購買基因篩查更為專業(yè)的公司的股票，包括Myriad Genetics(MYGN.US)、Genomic Health(GHDX.US)、Invitae(NVTA.US)和Guardant Health(GH.US)。

Myriad主要從事檢測遺傳性癌癥，如乳腺癌和卵巢癌，這是由BRCA基因突變引起的。2013年，遺傳性癌癥檢測幾乎占收入的100%;然而，隨著更多的檢測被引入，2018年，它們已經(jīng)下降到收入的25%左右，包括genesight，一種確定抑郁癥患者最佳藥物的檢測，以及產(chǎn)前遺傳性疾病篩查檢測。2018財(cái)年，Myriad的總收入為7.73億美元。

Genomic Health在癌癥基因篩查業(yè)務(wù)中占有更重要的份額，包括乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌。去年，該公司銷售額為3.94億美元，增長18%，其中包括美國3.35億美元的收入(其中2.99億美元是Oncotype DX乳腺復(fù)發(fā)評分測試的銷售額)。在2019年，Genomic Health的指導(dǎo)方針的銷售額再增長11%到14%。

Invitae也瞄準(zhǔn)了癌癥基因篩查市場，但和Myriad一樣，它的很多業(yè)務(wù)都來自于產(chǎn)前和新生兒市場，它的最終目標(biāo)是為每個(gè)人提供低成本的全面基因篩查。2018年銷售額同比增長117%，至1.48億美元，2019年的目標(biāo)收入為2.2億美元。如果管理層能夠?qū)崿F(xiàn)讓每個(gè)人都能進(jìn)行基因篩查的目標(biāo)，那么這只是冰山一角。有趣的是，它的聯(lián)合創(chuàng)始人兼執(zhí)行主席是蘭迪·斯科特，他也是Genomic Health的創(chuàng)始人。Invitae2012年從Genomic Health中分離出來。

Guardant Health于2018年10月首次公開發(fā)行股份，是這些公司中最新上市的公司。該公司銷售基因篩選測試，醫(yī)生可以使用該測試來找出肺癌的最佳治療方法，制藥商也可以使用該測試來確定在臨床試驗(yàn)中可能對基因療法有反應(yīng)的患者。通過血液測試，Guardant的解決方案可以識(shí)別基因突變，其準(zhǔn)確度與通過針頭獲得的侵入性組織活檢相似。它的液體活檢已經(jīng)贏得了轉(zhuǎn)化。2018年，其銷售額增長了82%，達(dá)到9060萬美元。不過，這可能只是個(gè)開始，因?yàn)樵摴竟烙?jì)，其現(xiàn)有和未來產(chǎn)品的目標(biāo)市場價(jià)值為350億美元。

由于人口越來越多、壽命越來越長，被診斷為癌癥的人數(shù)正在增加，這表明需要通過基因測序進(jìn)行基因篩選的可能性越來越大。2018年，全球共診斷出1800多萬癌癥患者，由于了解基因?qū)膊〉挠绊憣θ〉酶玫闹委熜Ч陵P(guān)重要，由于了解基因是如何導(dǎo)致疾病的，這對更好的治療效果至關(guān)重要。

基因測序有助于開發(fā)更好、更有針對性和潛在更安全的藥物。它用于告知治療決定，減少使用不太有效的治療，并可能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或提供功能性治療，這都是革命性的。

在未來，我們可能會(huì)看到基因測序系統(tǒng)制造商(如lllumina)、藥物開發(fā)商(如Novartis)和基因服務(wù)公司(如Guardant)之間的界限更加模糊。我們已經(jīng)看到了跨越這些細(xì)分市場的合作，比如Grail，一家由lllumina公司開發(fā)的公司，該公司正在利用基因測序技術(shù)開發(fā)下一代癌癥檢測，這種檢測可以在疾病的早期階段就被發(fā)現(xiàn)。由于這些公司在未來可能會(huì)更加激烈地競爭，投資者可密切關(guān)注這個(gè)市場。