CAR-T上市一周年，熱捧的收益是否如期而至？

本文來自微信公眾號“新康界”，作者天嬌。

CD19靶向CAR-T療法的競爭格局

來源: ASCO18, ASH17, 新英格蘭醫(yī)學雜志, 季度報告

CD19靶向CAR-T療法能夠治療血液癌癥，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性淋巴細胞白血?。ˋLL，簡稱急淋）。每年NHL新發(fā)病例約75,000例，復發(fā)30-40%；ALL新發(fā)病例約6,000例，復發(fā)10-15%。彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL，簡稱彌漫大B）占NHL病例的30-40% （也就是每年新發(fā)25,000例左右）。

（DLBCL：彌漫性大B細胞淋巴瘤；

ALL：急性淋巴細胞白血病;

r/r：復發(fā)性/難治性）

CAR-T的治療定位是骨髓移植后或骨髓移植不當產生的復發(fā)。按照當前價位（Kymriah/Yyscarta為37.3萬美元），DLBCL（彌漫大B）患者所產生的潛在銷售額是50億美元。CAR-T療法已經被批準用于二線之后的療法，目前也有臨床試驗（如ZUMA-7）正在評估其作為二線療法的療效。

到目前為止，競爭格局較為明朗。ALL（急淋）方面，諾華是唯一被認可治療復發(fā)/難治性ALL（急淋）的提供商，牢牢掌握了這塊相對較小的市場，近期內競爭最小。DLBCL方面，Kite/Gilead的Yestarca在DLBCL（彌漫大B）患者群體內的銷量也無可匹敵，直到五月份諾華的Kymriah獲得批準上市，而Juno/Celgene也在準備2019年提交FDA認證。

Celgene正在以“同類最優(yōu)(best-in-class)”為賣點拉攏投資者——TRANSCEND-001（NHL）試驗結果顯示其神經毒性（NT）和細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率相對更低。權衡“同類最優(yōu)”與晚一步進入市場，Celgene可能會選擇與Kymriah和Yescarta進行價格競爭，讓保險公司和醫(yī)護人員根據不同情況來決定報銷或處方哪種藥物。

各CAR-T產品缺少頭對頭試驗數(shù)據，難以直觀比較各療法在安全性和有效性上優(yōu)劣。但是，Kymriah在DLBCL（彌漫大B）的試驗數(shù)據上不理想，CRS發(fā)生率較高，且有生產制造失敗的記錄，因此在NHL治療方面處于明顯的劣勢。早在2016年夏天，諾華就關閉了細胞療法部門，傳遞出對CAR-T療法存在不確定的態(tài)度。也許，諾華滿足于目前的ALL（急淋）市場，Kymriah將成其終極之作。

報銷政策落地，但并不盡如人意，未能促進CAR-T的銷量

聯(lián)邦醫(yī)保和醫(yī)助服務總局（CMS）8月2日發(fā)布了最終的2019年住院患者預付費系統(tǒng)（IPPS），報銷名錄上CAR-T赫然在列。新規(guī)將于2018年10月1日生效，CAR-T分屬自體骨髓移植/T細胞免疫療法（MS-DRG 016）類，患者需支付基礎的3.6萬美元和最高18.65萬美元的新技術附加費。

美國血液學會（ASH）對此評論稱：

While this final policy represents an improvement over current CAR-T therapy reimbursement rates, ASH believes patient access to care will be jeopardized as providers and hospitals will not be able to afford to deliver the therapy at this reimbursement rate, particularly as other CAR-T products receive FDA approval.（盡管新政比現(xiàn)行CAR-T報效率有所提高，但ASH認為供應商和醫(yī)院無法負擔現(xiàn)有的報銷率，尤其是有新產品將通過FDA認證，患者獲得治療的機會將會降低）

只有少數(shù)患者在門診部接受CAR-T治療，大多數(shù)都在住院部接受CAR-T治療，因為醫(yī)院可以更密切的關注住院患者在治療過程中產生的不良反應。根據CMS的政策，門診CAR-T治療僅能夠報銷購置成本外的6%。此外，門診部患者需要在72小時內入院治療，收費標準參照住院患者，醫(yī)院將承擔報銷風險。

因此，安全性成了醫(yī)院選擇T細胞療法時的關鍵考慮因素，Juno/Celgene一貫宣稱的高安全性在CMS新政下將會占上風。在Liso-cel的最終分析中，保持應答率和有效持久性對于Celgene掌握競爭地位至關重要。而在TRANSCEND-001（NHL）試驗的最終分析中，不良事件記錄不可能發(fā)生顯著改變，因為細胞因子釋放綜合征和神經毒性癥狀在治療數(shù)天/周內就會出現(xiàn)。

在收購之前，Juno Therapeutics和Kite Pharma發(fā)布了由第三方投資銀行做的銷售預測。但由于該預測是向股東發(fā)出的，可能存在利于收購的數(shù)據傾斜。

Juno Therapeutics和Kite Pharma發(fā)布的收入預測

來源：Kite and Juno的SEC 文件 

Kite預計2018年銷售額將達到2.85億美元，前兩年的增長率約125%，創(chuàng)下10-20億美元的銷售額。完成此目標需要在第一季度達到4千萬美元銷售額并保持每季度22.5%的增長。

CAR-T第一年銷售數(shù)據

假定季度增長率為25%，該數(shù)值為參考2018年季度增長率的保守估計

Yescarta 2018年第一二季度銷售額增長率已經超過25%，其銷售放緩可能要歸因于ALL市場占據份額較少（Kymriah為首個獲批準藥物）。

基于以上數(shù)據，我認為Yescarta的銷售增長仍不低于Kite 2017年預測值所要求的最低增長率。

根據15年Kite預測的自由現(xiàn)金流，按貼現(xiàn)率7%計算，Kite制藥公司的估值119億美元，恰好是Gilead支付的金額。當然，隨著下一代CAR-T療法等眾多新技術的發(fā)展，該預測不太可能維持6-7年之久。

未來4-7年內CAR-T市場競爭激烈

據ASH 估計，現(xiàn)階段約有400個評估CAR-T療法的臨床試驗正在進行。除了針對實體腫瘤的新靶點外，下一代CAR-T產品還包括工程分子開關、成品CAR-T療法和合成基因回路等，均有助于提高CD-19靶向CAR-T療法的安全性、有效性和可制造性。

來源：Adaptimmune

一旦這些試驗成功，異體 CAR-T療法將完全侵占第一代自體產品市場。許多公司（包括Cellectis/Allogene (CLLS) 和Gilead）正在研發(fā)使用供體細胞而非自體細胞的成品CAR-T產品。這些產品得益于更便捷、更直接的制造過程。目前這些產品的安全性和有效性尚未確定，很難預測其商業(yè)發(fā)展。一旦某產品顯示出與第一代CAR-T 療法相近的的安全性和有效性，第一代CAR-T市場將受到巨大沖擊。

前景

Yeacarta銷售增速放緩：Gilead未來兩年的季度增長率將低于10-20%。

Kymriah入侵DLBCL領域：Kymriah在NHL患者的銷售額增長明顯，表明醫(yī)務人員并不認為其療效差，這將有助于Kymriah占據更有競爭力的地位，不過Celgene仍可能憑借其高安全性發(fā)起有力競爭。

Liso-cel的上市和第一年的銷售：Celgene需要一個強有力的上市契機才能從Gilead手下爭得一席之位。對比兩家銷售額可以對未來發(fā)展有一個基本預期。

結語

醫(yī)學進步，醫(yī)保政策也已將其納入CMS報銷覆蓋范圍，但在提高保險覆蓋、降低產品價格、縮短生產時間等方面仍需努力。

在目前的競爭環(huán)境下，沒有單獨的產品能達到20-30億美元的年銷售額。CAR-T產品圍繞成本、制造和競爭將持續(xù)存在不確定性，目前的銷售增長是健康的，符合預期，但銷售峰值未達預期。