2024年第一個爆發(fā)的黃金藥物窗口：NASH治療藥物

2024年是龍年，也是NASH治療藥物的騰飛之年。

不出意外的話，Madrigal(MDGL.US)研發(fā)的Resmetirom將于3月14日前獲FDA批準上市，開創(chuàng)NASH史上新的里程碑。

1月22日，Sagimet(SGMT.US)宣布Denifanstat治療NASH的IIb期研究取得積極結(jié)果，股價暴漲170%，擁有該藥大中華區(qū)權(quán)益的歌禮制藥(01672)，股價在之后三個交易日累計漲幅達18%。

隨著NASH治療藥物的市場價值逐漸被發(fā)現(xiàn)，相關(guān)公司或?qū)⒂瓉砉蓛r爆發(fā)期。

01 NASH領域無比火熱

NASH領域是個極具吸引力的藍海市場：患者數(shù)量龐大，治療藥物卻相當稀缺。

Frost&Sullivan預計，2030年全球和中國NASH患病人數(shù)分別達4.86億人、0.56億人，同期全球和中國NASH市場規(guī)模將分別達到322億美元、355億元，市場空間相當廣闊。

誘人的市場，吸引了吉利德、諾華、默沙東等MNC巨頭布局，可惜都一一折戟，但卻并未影響NASH賽道的火熱。

據(jù)統(tǒng)計，目前全球在研的NASH藥物已有上百種，靶向THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等近20種靶點。那些公布了積極臨床數(shù)據(jù)的NASH治療藥物，更是贏得市場更高期待。

從全球研發(fā)進度看，Madrigal開發(fā)的Resmetirom，大概率將成為全球首款獲FDA批準上市的NASH藥物，治療伴有肝纖維化NASH成人患者的上市申請，已獲FDA受理并授予優(yōu)先審評資格，預計于2024年3月14日前完成NDA審查。

NASH治療藥物之所以稀缺，除NASH發(fā)病機制復雜外，還在于FDA嚴格的臨床終點認定：需要肝穿刺的病理學評價，影像學評價、血清學評價均不能作為上市審批的主要終點。

若要取得病理學驗證的成功，藥企需要證明患者用藥后至少滿足以下一條標準：1)患者病理學評分(NAS)改善且肝纖維化無進展;2)患者肝纖維化改善且NAS評分無惡化。

Resmetirom能獲得FDA授予優(yōu)先審評資格，正是基于亮眼的臨床數(shù)據(jù)：采用金標準肝穿刺驗證，給藥52周，Resmetirom達到了NASH緩解和纖維化改善兩個組織學主要終點。

根據(jù)III期試驗MAESTRO-NASH結(jié)果顯示：1)與安慰劑組相比(10%)，在接受80mg和100mg Resmetirom治療52周的患者中，分別有26%和30%的患者實現(xiàn)NASH癥狀緩解;2)與安慰劑組相比(14%)，在接受80mg和100mg Resmetirom治療52周的患者中，分別有24%和26%的患者實現(xiàn)至少一個階段的纖維化改善，且NAS評分無惡化。

隨著這一利好消息的公布，Madrigal當天股價大幅暴漲268%，收盤價從上一個交易日的63.8美元飆升至234.83美元。

無獨有偶，前不久Sagimet宣布FAS抑制劑Denifanstat治療NASH的IIb期研究取得積極結(jié)果后，股價也大幅暴漲170%。

在IIb期臨床FASCINATE-2試驗中，Denifanstat(地尼法司他)兩大主要終點均達到了統(tǒng)計學顯著性差異的改善，且與Resmetirom、89 Bio的Pegozafermin非頭對頭相比，對于NASH以及肝纖維化有更強勁的療效，具有BIC的潛力。

圖源：藥時代公眾號

2019年，歌禮制藥向Sagimet引進了Denifanstat(歌禮代號ASC40)大中華區(qū)的權(quán)益。在Denifanstat取得積極臨床數(shù)據(jù)后，歌禮制藥股價也隨之上漲。NASH領域的火熱程度可見一斑。

02 NASH藥物迎來爆發(fā)期

NASH賽道的火熱，不僅在于管線數(shù)量眾多，更體現(xiàn)在研發(fā)質(zhì)量上。

隨著越來越多NASH治療藥物公布積極臨床數(shù)據(jù)，一些靶向藥物的成藥性逐漸得到驗證，同時也大大刺激了后來者們的研發(fā)熱情。

當下針對NASH的熱門靶點，包括THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等。其中，除THR-β抑制劑Resmetirom上市待批外，還有多種藥物處于臨床后期階段，包括Akero的FGF21類似物Efruxifermin、Inventiva/中國生物制藥的PPAR激動劑lanifibranor、諾和諾德的司美格魯肽。

以THR-β激動劑為例，Viking于2023年5月宣布VK2809治療NASH的IIb期Voyage研究達到主要終點(評估第12周患者肝臟脂肪含量的變化)——VK2809組肝臟脂肪含量至少降低30%的患者比例最高達84.9%，次要終點為第52周肝活檢的組織學情況和肝纖維化無惡化的患者比例，預計2024年上半年讀出肝穿數(shù)據(jù)。

FGF21類似物方面，Akero開發(fā)的Efruxifermin進度領先，已于2023年12月率先啟動Ⅲ期試驗，預計2026年4月可完成主要研究;89Bio的Pegozafermin緊隨其后，已公布積極臨床IIb期數(shù)據(jù)，預計2024年啟動Ⅲ期研究。

根據(jù)IIb期研究顯示，Efruxifermin的兩個劑量組藥物均達到了改善肝臟纖維化的主要終點和多個次要終點，且肝穿刺數(shù)據(jù)亮眼。在剔除安慰劑組效應后，Efruxifermin在上述兩個終點均展現(xiàn)出同類最佳療效。

PPAR激動劑也頗有看頭，進度最快的是中國生物制藥子公司正大天晴向Inventiva引進的Lanifibranor。

Lanifibranor是一種口服泛PPAR激動劑，能夠靶向所有三種PPAR亞型，此前在IIb期NATIVE試驗中顯示出良好的安全性和耐受性，顯著降低了肥胖且經(jīng)活檢證實為NASH患者的SAF-A(脂肪變性、活動性、纖維化的活動度)評分，且達到了多個次要終點。

此前，Inventiva啟動了Lanifibranor治療NASH的III期NATiV3研究，預計2025年9月完成，如果順利取得積極臨床數(shù)據(jù)，或?qū)⒂?026年上半年向FDA申請加速批準。

除糖尿病、減重適應癥外，GLP-1類藥物也大舉進軍NASH領域。其中，諾和諾德司美格魯肽已開展III期研究，預計2028年可揭曉結(jié)果;禮來替爾泊肽已處于II期臨床，預計2024年上半年完成主要研究。

綜上可見，許多處于臨床后期階段的NASH藥物基本在2024年讀出重要數(shù)據(jù)，或在未來幾年完成關(guān)鍵III期研究。這意味著，NASH藥物即將迎來爆發(fā)期。

03 國產(chǎn)藥企的機遇

在這場屬于NASH藥物的盛宴中，國產(chǎn)藥企也緊緊抓住機遇，包括中國生物制藥、歌禮制藥、海思科、眾生藥業(yè)，以及“賣水人”福瑞股份等。

中國生物制藥主要采取引進策略，除Lanifibranor外，還向安源醫(yī)藥引進了治療NASH和Ⅱ型糖尿病的新型生物藥AP025和AP026。其中，F(xiàn)GF21類似物AP025，與Akero開發(fā)的Efruxifermin靶點相同，正在開展II期臨床，AP026是一款FGF21R/GLP-1R雙靶點抗體類融合蛋白。

Lanifibranor進度最快，中國生物制藥加入了NATiV3全球III期臨床研究并在中國入組患者，預計2026年上半年在中國遞交NDA。根據(jù)IIb期24周隨訪數(shù)據(jù)顯示，Lanifibranor非頭對頭對比其他口服藥(Ocaliva、Resmetirom)具有療效優(yōu)勢、對比注射類藥物(Efruxifermin、Pegozafermin、Semaglutide)療效可比并具有給藥便捷的優(yōu)勢。

另外，根據(jù)Inventiva演示材料，III期臨床試驗計劃入組950例無纖維化及纖維化F2-F3期的NASH患者，以NASH改善和纖維化改善為主要臨床終點隨訪72周尋求附條件審批，且試驗期間僅需要2次肝穿刺，相較其他NASH治療藥物3次活檢具有一定入組優(yōu)勢。

歌禮制藥布局了ASC40、ASC41，以及THRβ/FXR雙靶點固定劑量復方制劑ASC43F。其中，ASC40(Denifanstat，地尼法司他)引進自Sagimet，后者已于1月22日宣布治療肝穿活檢F2/3期NASH的IIb期臨床取得積極頂線結(jié)果。

ASC41同Resmetirom、VK2809一樣，都屬于THR-β激動劑，歌禮制藥于1月2日發(fā)布公告稱，ASC41片治療經(jīng)肝穿活檢證實的NASH患者52周Ⅱ期臨床試驗取得積極期中結(jié)果，患者服用ASC41片12周后，肝臟脂肪含量較基線的相對降幅平均值高達68.2%。期待報告這項研究第52周肝穿活檢組織學評估結(jié)果。

海思科研發(fā)的HSK31679也屬于THR-β激動劑，已于2023年3月獲NMPA批準開展Ⅱ期臨床試驗，針對治療高膽固醇血癥合并非酒精性脂肪性肝病患者。

值得一提的是，在NASH領域無比火熱的當下，肝穿病理組織活檢這個NASH診斷的金標準市場價值被不斷釋放。這也讓福瑞股份“賣水人”的邏輯不斷加強。

此前，福瑞股份收購了全球領先的專注無創(chuàng)慢性肝病的診斷儀器的供應商——Echosens，后者擁有按次收費模式的肝病無創(chuàng)檢測設備FibroScan。

FibroScan可用于定量檢測肝臟纖維化和脂肪變性，是全球公認的肝纖維化和肝臟變性評估的參考標準，也是第一個經(jīng)過臨床驗證的用于肝臟硬度定量測量的設備，已獲得歐盟CE、美國FDA和中國NMPA等認證，有望成為下一代無創(chuàng)NASH檢測的金標準、作為肝活檢的有效替代。

截至2022年末，福瑞股份已與輝瑞、諾和諾德、吉利德等巨頭合作，也牽手了Madrigal、Akero等頭部NASH研發(fā)公司，未來隨著NASH治療藥物的上市，有望拉動FibroScan的銷售，相關(guān)檢測和篩查的需求也有望快速釋放。

結(jié)語：隨著越來越多NASH治療藥物公布積極臨床數(shù)據(jù)，全球進入了NASH治療藥物市場規(guī)模放大的加速時期。

這對于歌禮制藥、中國生物制藥等NASH研發(fā)公司，以及“賣水人”福瑞股份，無疑是莫大的發(fā)展機遇，期待更多國產(chǎn)企業(yè)參與其中。

本文轉(zhuǎn)載自公眾號“瞪羚社”，作者：粽哥；智通財經(jīng)編輯：陳雯芳。