歌禮制藥-B(01672)：ASC41數(shù)據(jù)展現(xiàn)BIC潛力 國內(nèi)NASH龍頭再獲硬核驗(yàn)證

在眾多新藥研發(fā)方向中，NASH相關(guān)靶向藥物的研發(fā)一直以高門檻為全球業(yè)界所知。Evaluate Pharma曾預(yù)測(cè)2025年全球NASH藥物的市場(chǎng)規(guī)?？蛇_(dá)400億美元。這也無疑從側(cè)面印證了在該領(lǐng)域研發(fā)保持領(lǐng)先企業(yè)的技術(shù)含金量。

FDA尚未批準(zhǔn)用于治療NASH或NAFLD治療的藥物，但在2022年12月，Madrigal宣布其在研產(chǎn)品Resmetirom治療NASH的III期臨床達(dá)到雙重主要終點(diǎn)，其積極結(jié)果讓NASH藥物離商業(yè)化更進(jìn)了一步，也說明了多技術(shù)路線下THR-β靶點(diǎn)的潛在巨大價(jià)值。

去年9月，Akero宣布其Fc-FGF21融合蛋白治療NASH的2b期數(shù)據(jù)，當(dāng)日股價(jià)大漲112.39%;去年年末，Madrigal披露Resmetirom臨床Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果積極，當(dāng)日收盤股價(jià)暴漲268%，雖然其今年股價(jià)有所回落，但也依然較披露臨床數(shù)據(jù)前上漲了141%，總市值超過40億美元。

近期多家NASH研發(fā)企業(yè)股價(jià)再度反彈，Akero和Madrigal兩家公司近兩個(gè)月內(nèi)股價(jià)分別再大漲113.27%和104.83%。

強(qiáng)勁的市場(chǎng)風(fēng)口的背后是全球NASH新藥研發(fā)的技術(shù)驅(qū)動(dòng)與需求爆發(fā)。而作為國內(nèi)NASH龍頭，歌禮制藥-B(01672)憑借強(qiáng)勁的研發(fā)能力目前在NASH領(lǐng)域的研發(fā)梯度和深度已位居世界前列。

ASC41數(shù)據(jù)展現(xiàn)BIC潛力

2024年1月2日，歌禮制藥公布了ASC41片用于治療經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得積極期中結(jié)果。

期中結(jié)果顯示：經(jīng)磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-PDFF)評(píng)估，患者服用ASC41片12周后，肝臟脂肪含量較基線的相對(duì)降幅平均值高達(dá)68.2%，且肝臟脂肪含量、肝臟炎癥生物標(biāo)志物ALT和AST及血脂數(shù)據(jù)均較基線出現(xiàn)顯著降低。其中，高達(dá)93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對(duì)降低30%及以上。

此外，臨床結(jié)果顯示，ASC41顯示出了良好的安全性和耐受性。ASC41片總體耐受性良好，各隊(duì)列(包括安慰劑隊(duì)列)的不良事件(AE)大部分為1級(jí)。也正是憑借以上臨床數(shù)據(jù)，ASC41有望成為同類最佳的THRβ激動(dòng)劑。

數(shù)據(jù)來自歌禮2024投資者開放日PPT

橫向?qū)Ρ纫槐娒拦蒒ASH公司，無論是從肝脂肪含量下降還是響應(yīng)率來看， ASC41這次公布的IIb期中數(shù)據(jù)都非常有競爭力。

實(shí)際上，除了THR-β靶點(diǎn)外，作為國內(nèi)NASH龍頭，歌禮制藥還針對(duì)多技術(shù)路線布局了脂肪酸合成酶(FASN)單藥。例如，歌禮制藥通過對(duì)Sagimet的戰(zhàn)略投資，取得了脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑Denifanstat(ASC40)的獨(dú)家權(quán)益。

在今年6月的歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上，Sagimet公布了ASC40治療NASH患者IIb期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)：治療組患者的甘油三酯、LDL、肝臟脂肪分?jǐn)?shù)、ALT、增強(qiáng)纖維化評(píng)分、FGF21等指標(biāo)均有明顯的改善，有半數(shù)以上的患者肝臟脂肪分?jǐn)?shù)下降了超過50%，顯著的臨床結(jié)果無疑進(jìn)一步推高了其未來市場(chǎng)預(yù)期。Sagimet將于今年第一季度公布Denifanstat(ASC40)用于NASH的 II期臨床肝穿活檢數(shù)據(jù)。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)證明GLP-1不能改善NASH纖維化

盡管NASH藥物研發(fā)之路充滿荊棘，但從市場(chǎng)角度看，NASH患者基數(shù)巨大，且有大量的臨床治療需求未被滿足。

據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，如果未來NASH藥物新產(chǎn)品得以獲批，那么2025年全球NASH藥物市場(chǎng)將達(dá)到107億美元，并于2030年達(dá)到322億美元，期間復(fù)合年化增長率高達(dá)41.8%和24.6%。在我國，相關(guān)藥物市場(chǎng)規(guī)模則預(yù)計(jì)將從2020年的7億元增長至2030年355億元人民幣，2020-2025和2025-2030年間的復(fù)合年增長率分別為37%和61.4%。

百億藍(lán)海市場(chǎng)，引得全球藥企紛紛布局。雖然目前FDA或NMPA都沒有批準(zhǔn)過治療NASH的藥物，但是臨床上有很多不同類型的NASH藥物在研，從代謝和抗纖維化等方面來治療NASH，包括FXR激動(dòng)劑、THR-β激動(dòng)劑、GLP-1R激動(dòng)劑、FGF19和FGRF21類似物和FASN抑制劑等。

尤其是近期因顯著降糖減重效果而備受關(guān)注的GLP-1類藥物司美格魯肽入局NASH治療，從側(cè)面展示了NASH市場(chǎng)的商業(yè)化潛力。

然而作為2型糖尿病和減肥適應(yīng)癥治療的“王牌”，司美格魯肽在NASH領(lǐng)域并未如想象般“攻城略地”。據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，司美格魯肽治療NASH的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點(diǎn)，但該研究未達(dá)到纖維化改善且NASH未惡化的次要終點(diǎn)。

而這體現(xiàn)的正是GLP-1類藥物治療NASH最大的短板，即雖然其在NASH緩解上有不錯(cuò)的作用，但不能改善肝纖維化。即便是已經(jīng)押注GLP-1類藥物的禮來也在此前公開表示“在NASH治療中GLP-1類藥物逆轉(zhuǎn)纖維化很難”。

從多技術(shù)路線的NASH在研藥物療效對(duì)比數(shù)據(jù)來看，在纖維化改善程度效果對(duì)比中，司美格魯肽的高劑量組效果不如Inventiva公司的泛PPAR激動(dòng)劑;另外，排在第三的Akero公司FGF21類藥物在公布的IIb期臨床數(shù)據(jù)中顯示針對(duì)纖維化F4患者的肝臟纖維化改善同樣不及預(yù)期。

實(shí)際上，由于對(duì)纖維化程度更重的患者，需要在更短的時(shí)間內(nèi)阻止患者進(jìn)展到肝硬化，因此對(duì)于纖維化程度的改善一直是衡量NASH藥物有效性的關(guān)鍵指標(biāo)之一。如FDA規(guī)定NASH藥物III期臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)必須采用肝穿刺活組織進(jìn)行病理學(xué)評(píng)價(jià)，要求觀察到的指標(biāo)之一就是肝纖維化程度改善且脂肪肝炎沒有惡化。

相較之下，分析眾多NASH藥物的臨床表現(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，THR-β是為數(shù)不多對(duì)NASH及肝纖維化的緩解上均有效的靶點(diǎn)，而其對(duì)NASH緩解的作用更為顯著。

以Resmetirom為例，在其肝活檢確診NASH患者中的關(guān)鍵Ⅲ期安全性和有效性研究中，從NASH緩解終點(diǎn)來看，Resmetirom藥物作用明顯優(yōu)于安慰劑組，而肝纖維化終點(diǎn)數(shù)據(jù)同樣明顯優(yōu)于安慰劑組。

正是如此，當(dāng)前主攻2型糖尿病和減肥適應(yīng)癥的GLP-1類藥物雖然存在NASH緩解的潛力，但在滿足NASH患者未滿足治療需求上，尚無法對(duì)針對(duì)THR-β靶點(diǎn)的NASH?？扑幬镌斐捎绊憽?/p>

大環(huán)境改善或加速港股市場(chǎng)逆轉(zhuǎn)

從二級(jí)市場(chǎng)角度來看，近期多個(gè)NASH標(biāo)的，如Madrigal、89bio、akero等公司股價(jià)反彈明顯，而其主要受多重因素催化。

首先是監(jiān)管層方面，89bio公司和監(jiān)管(FDA及EMA)在其NASH新藥3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上達(dá)成一致，同意在肝硬化(F4)適應(yīng)癥患者中使用組織學(xué)加速審批途徑，實(shí)現(xiàn)更精簡的開發(fā)和注冊(cè)。而從監(jiān)管層的態(tài)度也可以看出，其鼓勵(lì)肝硬化適應(yīng)癥的開發(fā)，而這也有望為NASH治療市場(chǎng)帶來顯著擴(kuò)容：目前美國肝硬化患者逾200萬，治療意愿更強(qiáng)支持更高定價(jià)，且目前GLP-1類藥物尚未涉及該領(lǐng)域，不會(huì)受其影響。

其次，近期美國非農(nóng)就業(yè)數(shù)據(jù)和PMI數(shù)據(jù)都弱于預(yù)期，鞏固了市場(chǎng)對(duì)美聯(lián)儲(chǔ)加息已達(dá)峰的預(yù)期，生物科技指數(shù)出現(xiàn)反攻。數(shù)據(jù)顯示，納指生物科技ETF(SH513290)12月出現(xiàn)連續(xù)4天資金凈流入，基金份額創(chuàng)下近一年新高。

正是出于對(duì)NASH市場(chǎng)前景以及自身管線的信心，歌禮制藥在2023年6月以來都在積極進(jìn)行股票回購。智通財(cái)經(jīng)APP數(shù)據(jù)顯示，截至1月8日，公司累計(jì)回購股票已接近5000萬股，回購力度遠(yuǎn)大于港股18A板塊的平均水平。

綜合來說，在擁有ASC41(THR-β)和ASC40(FASN)兩款藥物在NASH治療方面已取得II期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果作指引，以手頭超過24億的現(xiàn)金駐底，再對(duì)比目前僅14億港幣市值，歌禮制藥絕對(duì)處于被低估狀態(tài)。