諾獎(jiǎng)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)面：BioNTech VS Moderna

10月2日mRNA技術(shù)的先驅(qū)者Drew Weissman和Katalin Karikó獲得諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)。

另外與這一消息形成鮮明聯(lián)動(dòng)的則是10月4日，來(lái)自Moderna的科研團(tuán)隊(duì)在Science子刊science translational medicine上發(fā)布了他們關(guān)于mRNA-LNP(脂質(zhì)納米顆粒)疫苗的最新研究方向——猴痘。

據(jù)悉，與目前已經(jīng)被采用的丹麥公司Bavarian Nordic的猴痘疫苗相比，mRNA-LNP的表現(xiàn)在小鼠模型中展現(xiàn)出了一定優(yōu)勢(shì)，在其設(shè)計(jì)方面編碼了四種高度保守的MPXV抗原。因此也產(chǎn)生了更好的抗猴痘和其他致死性痘苗病毒的中和活性，并更有效地抑制了細(xì)胞間的傳播。

有趣的是，這一臨床前研究的披露緊隨著競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手BioNTech之后。另外，中生復(fù)諾健的創(chuàng)始人賈為國(guó)教授和國(guó)藥中生的楊曉明團(tuán)隊(duì)的mRNA猴痘研究則在9月末先一步發(fā)表在了Nature子刊Nature Communications上。

事實(shí)上這種緊隨其后，賽道爭(zhēng)先的情況在這兩家企業(yè)中相當(dāng)普遍。

緊隨步伐

同樣作為諾獎(jiǎng)技術(shù)的繼承者M(jìn)oderna對(duì)標(biāo)的顯然是其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手BioNTech。

上個(gè)月，BioNTech和其合作伙伴流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟(CEPI)就宣布以9000萬(wàn)美元開展猴痘疫苗開發(fā)，并將迅速推進(jìn)猴痘疫苗項(xiàng)目BNT166的I/II期臨床。

從目前來(lái)看，mRNA-LNP技術(shù)的最廣泛受用的轉(zhuǎn)化成果還是新冠病毒。而在新冠疫苗之外，呼吸道合胞病毒，流感疫苗等呼吸道相關(guān)傳染病是最有可能于這兩年完成轉(zhuǎn)化，成功上市的研究成果。

而在腫瘤的適應(yīng)癥方面，雖說(shuō)一些研究方向并不一致，還有一些研究項(xiàng)目是緊隨步伐，總體來(lái)說(shuō)，Moderna和BioNTech都在積極探索。

例如，BioNTech有PD-1/L1抗體+個(gè)性化癌癥疫苗的組合在黑色素瘤中初見(jiàn)成果，Moderna后續(xù)很快證明了默沙東的K藥+他們的個(gè)性化癌癥疫苗在黑色素瘤中降低了44%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

BioNTech開發(fā)了CLDN6的mRNA+CAR-T組合，也發(fā)現(xiàn)CLDN18.2 mRNA+CAR-T的組合可行，而Moderna很快就有和科濟(jì)藥業(yè)的CLDN18.2的CAR-T組合。

萬(wàn)物皆可mRNA化

頗有趣的是，兩者的管線都頗有一種萬(wàn)物皆可mRNA化的感覺(jué)，區(qū)別大概在于BioNTech更樂(lè)于停留在腫瘤領(lǐng)域，而Moderna對(duì)于mRNA技術(shù)依賴性更強(qiáng)，適應(yīng)癥更廣泛。

很顯然，萬(wàn)物皆可mRNA化不代表就能成功，先驅(qū)者的嘗試失敗是常有的，例如，Moderna和阿斯利康的兩項(xiàng)合作都以失敗告終，BioNTech的近來(lái)也連砍兩款管線。

首先是用于治療心臟搭橋的VEGF-A的mRNA化AZD8601被阿斯利康在7月退貨。

另外一項(xiàng)是治療腫瘤的IL-12 mRNA MEDI1191，在去年11月遭到了阿斯利康“退貨”，后續(xù)也在Moderna管線上被砍去了。

而BioNTech則是砍去了編碼CLDN18.2雙抗的mRNA BNT141和編碼三種卵巢特異性腫瘤相關(guān)抗原的BNT115。

另外對(duì)于知名的難成藥靶點(diǎn)KRAS，Moderna也有開發(fā)特別針對(duì)KRAS突變的個(gè)性化癌癥疫苗。OX40L抗體的mRNA化則有編碼OX40L/IL-23/IL-36γ的mRNA-2752。

適應(yīng)癥方面，相比之下，BioNTech對(duì)于自免和罕見(jiàn)病的側(cè)重較少，幾乎沒(méi)有自免和罕見(jiàn)病的管線。而是專門針對(duì)腫瘤開發(fā)了多種平臺(tái)，如ADC平臺(tái)，細(xì)胞治療平臺(tái)等等，映恩生物之前的ADC交易可能就已經(jīng)納入其中。這里也可以看出，BioNTech并沒(méi)有完全將寶壓在mRNA技術(shù)上。

而Moderna對(duì)于罕見(jiàn)病領(lǐng)域的布局較多，至少已有7款罕見(jiàn)病管線布局。設(shè)計(jì)思路幾乎都是編碼正常人應(yīng)該有，而罕見(jiàn)病患者沒(méi)有的蛋白的mRNA。

而在自免領(lǐng)域，Moderna倒是展現(xiàn)出了較為清晰的失敗歷程。

例如在公司的2022年Q2業(yè)績(jī)匯報(bào)中，Moderna披露已停止對(duì)IL-2 mRNA-6231的開發(fā)，原因是基于該款藥物“早期臨床數(shù)據(jù)以及其競(jìng)爭(zhēng)力”兩個(gè)因素考慮。

目前似乎只剩下了一個(gè)通過(guò)編碼PD-L1來(lái)抑制免疫細(xì)胞的mRNA-6981(也就是PD-1/L1抗體的反向操作)，而且mRNA-6981的臨床前研究似乎停滯時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，從21年至今似乎沒(méi)有變化，當(dāng)中也沒(méi)有披露過(guò)具體信息，讓人不得不懷疑其可靠性。

特別是對(duì)于自免患者來(lái)說(shuō)，編碼PD-L1是否會(huì)有致癌風(fēng)險(xiǎn)可能存在問(wèn)題，尚無(wú)一款PD-1/PD-L1激動(dòng)劑能夠證明這一點(diǎn)。

小編總結(jié)

兩者相比，似乎BioNTech的做法更加保守，除了一些傳染病相關(guān)的mRNA疫苗，基本上是專注于腫瘤領(lǐng)域的，當(dāng)然這也可能是因?yàn)樽鳛楣芾韺拥膭?chuàng)始人兼CEO的Ugur Sahin本身是腫瘤免疫專家有關(guān)。而Moderna對(duì)于尋求穩(wěn)定現(xiàn)金流來(lái)源的渴求似乎更為熱烈。這兩種不同的管線布局模式或許能為未來(lái)mRNA疫苗企業(yè)發(fā)展提供更多見(jiàn)解。

本文編選自“生物制藥小編”，智通財(cái)經(jīng)編輯：葉志遠(yuǎn)。