造血能力再獲業(yè)績驗(yàn)證，ROR1助力韌勁十足的基石藥業(yè)（02616）打開百億ADC市場

在美聯(lián)儲(chǔ)加息加上醫(yī)藥行業(yè)政策干擾等利空因素影響下，AH兩地的醫(yī)藥行業(yè)表現(xiàn)并不理想。今年以來，中證醫(yī)藥指數(shù)(000933)累計(jì)跌幅11.32%，恒生醫(yī)療保健指數(shù)(HSHCI)累計(jì)跌幅達(dá)23.05%。這一串?dāng)?shù)字背后除了有外部宏觀因素影響外，還有內(nèi)部行業(yè)冷靜期裹挾而來的濃濃寒意。

雖然外部環(huán)境存在波動(dòng)，但基石藥業(yè)-B(02616)作為一家頭部創(chuàng)新藥企依舊穩(wěn)健，上半年總收入為2.62億元人民幣(單位，下同);其中商業(yè)化產(chǎn)品收入為2.47億元，同比增長53%，商業(yè)化毛利率從47%提高到59%。

百億ADC藥物市場，ROR1稀缺性凸顯

產(chǎn)品收入持續(xù)高增外，上半年基石藥業(yè)多個(gè)管線取得研發(fā)進(jìn)展。其中，作為基石藥業(yè)管線2.0戰(zhàn)略的重磅產(chǎn)品，潛在全球同類最佳藥物CS5001是目前臨床開發(fā)進(jìn)度全球第二的ROR1 ADC，其國際多中心首次人體試驗(yàn)已由美國、澳大利亞擴(kuò)展至中國，進(jìn)一步加快了該產(chǎn)品的開發(fā);此外，CS5001劑量探索I期臨床試驗(yàn)已完成多個(gè)劑量的安全性評(píng)估，已在多種惡性血液及實(shí)體腫瘤中展現(xiàn)出安全性、穩(wěn)定性以及初步抗腫瘤活性，預(yù)計(jì)2023年底更新臨床安全性及有效性的數(shù)據(jù)。

作為一種新興靶向藥物，ADC憑借著其在提高腫瘤靶向性和減輕毒副作用方面的優(yōu)勢(shì)，得到業(yè)內(nèi)的持續(xù)追捧和關(guān)注。

近兩三年包括Zymeworks、科倫博泰、映恩生物等在內(nèi)的多家ADC研發(fā)的初創(chuàng)公司陸續(xù)獲得了規(guī)模數(shù)億元的融資支持，與此同時(shí)，制藥巨頭如輝瑞與默沙東也選擇通過數(shù)十億美元的并購與授權(quán)合作，獲得ADC領(lǐng)域的核心技術(shù)平臺(tái)。

可以看到，來自資本市場的充裕融資支持，以及業(yè)內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)的戰(zhàn)略部署與布局，共同推動(dòng)了這個(gè)新興治療領(lǐng)域的持續(xù)快速發(fā)展。 根據(jù)科倫博泰招股書數(shù)據(jù)，全球ADC市場規(guī)模從2017年16億美元快速增長至2021年55億美元，預(yù)計(jì)2030年全球ADC市場規(guī)模有望達(dá)到647億美元，年復(fù)合增長率30%。中國ADC藥物市場源自于2020年國內(nèi)首款A(yù)DC藥物Kadcyla獲批上市，根據(jù)科倫博泰招股書數(shù)據(jù)，中國ADC藥物市場2022-2030年將以72.8%的年復(fù)合增長率擴(kuò)張，至2030年中國ADC藥物市場有望達(dá)到662億元。

不過目前全球ADC藥物靶點(diǎn)布局較為集中，根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，中國企業(yè)ADC藥物靶點(diǎn)熱度前三的分別是HER2、TROP2和CLDN18.2。

由于國內(nèi)同靶點(diǎn)扎堆嚴(yán)重，為解決研發(fā)扎堆的情況，CDE于2021年發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，指出需要與目前最佳臨床治療方案做對(duì)照，意味著后續(xù)me-too 管線的開發(fā)時(shí)長、成本及難度都會(huì)大幅提升，預(yù)計(jì)將有大量同質(zhì)化管線將被終止。

扎堆的靶點(diǎn)，加上ADC藥物的不斷更新迭代，研發(fā)熱情持續(xù)升級(jí)，國內(nèi)外藥企也開始尋求差異化靶點(diǎn)，開始涉足新靶點(diǎn)/無成藥性靶點(diǎn)的ADC藥物。縱觀目前臨床階段的ADC靶點(diǎn)，ROR1不僅競爭寬裕，且已有相對(duì)成熟的臨床依據(jù)。

市場競爭方面，目前，全球僅三款ROR1 ADC處于臨床階段，分別是zilovertamab vedotin、NBE-002、CS5001。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，ROR1是一種典型的腫瘤胚胎蛋白，在成體組織中低表達(dá)或者不表達(dá)，而在多種腫瘤中都有高表達(dá)，是一種極具潛力的ADC靶點(diǎn)。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，CS5001在多種表達(dá)ROR1腫瘤細(xì)胞系展現(xiàn)出了較強(qiáng)的選擇性細(xì)胞毒性，并在血液和實(shí)體腫瘤異種移植小鼠模型中均顯示出顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性。

基于早期研究的積極數(shù)據(jù)，ROR1有望成為具有廣譜抗癌潛力的新藥靶點(diǎn)，用于非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌、卵巢癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤等。據(jù)了解，這些病例在全球每年發(fā)病超過300萬例。ROR1一旦成藥，全球空間有望超百億美元。

資本市場也對(duì)ROR1 ADC給出了極高的交易對(duì)價(jià)。2020年11月5日，默沙東宣布以27.5億美元收購了VelosBio，將其主打產(chǎn)品VLS-101收入旗下。2020年12月，勃林格殷格翰宣布以14.3億美元收購瑞士創(chuàng)新藥研發(fā)公司NBE-Therapeutics，此次收購的核心在于靶向ROR1 ADC藥物NBE-002。

由此可見，一旦基石藥業(yè)的CS5001臨床數(shù)據(jù)進(jìn)展積極，也有望獲得不錯(cuò)的對(duì)外授權(quán)金額。

除了尋找新靶點(diǎn)外，ADC與PD-1聯(lián)用也是目前市場主流的嘗試方向。

《Trends in Cancer》J.F-Antrás研究統(tǒng)計(jì)了16項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，結(jié)果顯示了相較于單獨(dú)治療，“ADC聯(lián)合療法”的療效在無進(jìn)展生存率(PFS)、無復(fù)發(fā)生存率(RFS)、無事件生存率(EFS)和總生存率(OS)的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)總體上更小。

2023年4月3日，默沙東和Seagen宣布，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Keytruda(PD1單抗)聯(lián)合Padcev(Nectin-4 ADC)一線治療不適合接受以順鉑為基礎(chǔ)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(la/mUC)。這是首款獲批治療該適應(yīng)癥的PD-1與ADC聯(lián)合療法，打響了“PD-1+ADC”的第一槍，正式開始PD-1后時(shí)代ADC聯(lián)用的軍備競賽。

作為國內(nèi)一線創(chuàng)新藥物研發(fā)企業(yè)，基石藥業(yè)在雙抗聯(lián)用上顯然具有優(yōu)勢(shì)，其PD-1以及ADC均為同類潛在最佳，若其開展雙抗聯(lián)用，將進(jìn)一步打開上述兩款藥的市場空間。

同類最佳實(shí)現(xiàn)出海，商業(yè)化多點(diǎn)開花

近年來，創(chuàng)新藥產(chǎn)品出海一直是諸多藥企努力的方向，也是基石藥業(yè)十分重視的商業(yè)化策略，其核心產(chǎn)品舒格利單抗處于國內(nèi)PD-(L)1抗體出海第一梯隊(duì)。據(jù)財(cái)報(bào)顯示，基石藥業(yè)的舒格利單抗用于治療一線IV期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的上市許可申請(qǐng)(NDA)先后于今年2月和去年12月在歐盟和英國獲得受理。今年7月，基石藥業(yè)已收到歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)出的臨床試驗(yàn)核查通知，舒格利單抗海外上市之路取得顯著進(jìn)展，有望在2024年上半年實(shí)現(xiàn)在海外獲批上市。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，舒格利單抗注射液是首個(gè)獲批用于III/IV期非小細(xì)胞肺癌“全人群”的國產(chǎn)PD-(L)1藥物，已被納入《2022版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞肺癌診療指南》的1級(jí)推薦。

資料顯示，舒格利單抗是一款全人源全長抗天然G型免疫球蛋白4(IgG4)單抗藥物，鑒于此，舒格利單抗在患者體內(nèi)產(chǎn)生免疫原性及相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)更低，與同類藥物相比具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。舒格利單抗已獲得中美雙BTD(突破性認(rèn)定)。

作為國內(nèi)第12個(gè)進(jìn)入臨床階段的PD-(L)1，從研發(fā)伊始，基于差異化設(shè)計(jì)的舒格利單抗就聚焦高發(fā)腫瘤類型、大適應(yīng)癥一線治療的研發(fā)策略在每一項(xiàng)研究中都貫徹創(chuàng)新性設(shè)計(jì)以及高效運(yùn)營，使得舒格利單抗成為同類最優(yōu)的腫瘤免疫治療藥物。

基于舒格利單抗突出的特性，基石藥業(yè)也開發(fā)了舒格利單抗其他的適應(yīng)癥，目前國內(nèi)已獲批兩項(xiàng)適應(yīng)癥，ENKTL適應(yīng)癥已遞交上市申請(qǐng)并被納入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)計(jì)2023年底上市申請(qǐng)獲批;一線治療胃癌適應(yīng)癥、一線治療食管鱗癌適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2023年底或2024年上半年在國內(nèi)獲批。

作為國內(nèi)首個(gè)出海的PD-L1，舒格利單抗可謂是實(shí)現(xiàn)了彎道超車，足見其在同類藥物有出眾的競爭力。

除了舒格利單抗出海外，基石藥業(yè)的產(chǎn)品管線在全球范圍內(nèi)也進(jìn)一步延伸。洛拉替尼針對(duì)ROS1陽性晚期NSCLC的關(guān)鍵研究在中國大陸完成患者招募，PD-1抗體nofazinlimab聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌(HCC)全球III期臨床研究進(jìn)展順利，預(yù)計(jì)將在2024年第一季度公布研究結(jié)果。此外，公司還開展超過十個(gè)發(fā)現(xiàn)階段項(xiàng)目，包括多特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物及用于治療難治性細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的專有細(xì)胞穿透治療平臺(tái);已獲得三種治療方式的CPT體外概念驗(yàn)證。

基于出色的研發(fā)實(shí)力，基石藥業(yè)的各項(xiàng)研究也獲得了國際學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。2023年上半年多次受邀在ESMO世界胃腸道腫瘤大會(huì)等全球?qū)W術(shù)會(huì)議展示或于《臨床腫瘤學(xué)雜志》、《Nature Cancer》等頂尖醫(yī)學(xué)期刊發(fā)布了六項(xiàng)相關(guān)數(shù)據(jù)。

隨著商業(yè)運(yùn)營體系的持續(xù)完善與策略的不斷優(yōu)化，基石藥業(yè)藥品及其新適應(yīng)癥正在逐步覆蓋全國市場。財(cái)報(bào)顯示，基石藥業(yè)精準(zhǔn)治療藥物覆蓋范圍超過180個(gè)城市的約850家醫(yī)院，占精準(zhǔn)治療藥物相關(guān)市場的75%-80%。一直以來，基石藥業(yè)采用多種方法積極提升藥品可及性和可負(fù)擔(dān)性。目前，普吉華、泰吉華和拓舒沃已納入北京、上海、廣東、浙江及山東等主要地區(qū)的的138個(gè)主要商業(yè)及政府保險(xiǎn)計(jì)劃，完成約330家醫(yī)院及直達(dá)患者專業(yè)藥房(DTP)列名，覆蓋人口數(shù)逾1億。

此外，基石藥業(yè)通過與數(shù)家業(yè)內(nèi)領(lǐng)先基因測(cè)序公司的合作，進(jìn)一步提升對(duì)RET突變的NSCLC/TC、GIST中的PDGFRA外顯子18突變及IDH1突變的急性髓系白血病(AML)的檢測(cè)率，并通過加強(qiáng)與國家病理質(zhì)控中心的合作伙伴關(guān)系，以標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)流程并提高檢測(cè)準(zhǔn)確性，參與醫(yī)院的數(shù)量持續(xù)增加。目前，基石藥業(yè)已與業(yè)內(nèi)頂級(jí)醫(yī)藥公司共同建立了肺癌精準(zhǔn)診療聯(lián)盟，這是業(yè)界首個(gè)專注于NSCLC領(lǐng)域罕見靶點(diǎn)的聯(lián)盟，以期在更廣闊的市場最大化RET檢測(cè)率。

自主拓展商業(yè)化渠道外，基石藥業(yè)也與全球多家知名藥企達(dá)成合作。持續(xù)與輝瑞就擇捷美合作進(jìn)一步深化，以推進(jìn)其在中國的商業(yè)化;同時(shí)與恒瑞醫(yī)藥合作，加速開發(fā)及商業(yè)化抗CTLA-4單克隆抗體CS1002，CS1002聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤的Ib/II期試驗(yàn)的IND申請(qǐng)已獲批并分別啟動(dòng)HCC及NSCLC方面的兩項(xiàng)研究。

生產(chǎn)方面，基石藥業(yè)正在進(jìn)行多款進(jìn)口產(chǎn)品的技術(shù)轉(zhuǎn)移，如公司阿伐替尼的技術(shù)轉(zhuǎn)移申請(qǐng)正在CDE審核中;普拉替尼的技術(shù)轉(zhuǎn)移正在順利進(jìn)行且已啟動(dòng)生物等效性研究。技術(shù)轉(zhuǎn)移將進(jìn)一步降低公司的生產(chǎn)成本，提高企業(yè)產(chǎn)品的長期盈利能力。

不難看出，基石藥業(yè)已形成從研發(fā)到商業(yè)化的閉環(huán)路徑。蓄力已久，厚積薄發(fā)或并不遙遠(yuǎn)。

結(jié)語

總的來說，上半年基石藥業(yè)的產(chǎn)品商業(yè)化依舊保持高增長態(tài)勢(shì)，充分向市場證明了自身持續(xù)造血能力。在其強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力支撐下，目前公司已對(duì)現(xiàn)有的商業(yè)化產(chǎn)品進(jìn)行多個(gè)適應(yīng)癥拓展，且在全球范圍內(nèi)都取得積極進(jìn)展，基石藥業(yè)的業(yè)績高增長及持續(xù)性有望得到保證。不僅如此，其后續(xù)仍蘊(yùn)含多款重磅產(chǎn)品，ROR1將在下半年更新臨床安全性及有效性數(shù)據(jù)，伴隨著其數(shù)據(jù)的披露，公司股價(jià)亦將迎來多個(gè)催化。

現(xiàn)如今，在外部因素的干擾下，基石藥業(yè)的股價(jià)已經(jīng)進(jìn)入歷史底部，市值僅28億港幣，而公司在手現(xiàn)金高達(dá)10億人民幣，伴隨著業(yè)績的釋放以及重磅產(chǎn)品臨床的進(jìn)展，基石藥業(yè)的價(jià)值將得到重塑。